让医生更加相信你-治疗研究的金标准

让医生更加相信你RCT：治疗研究的金标准主要内容RCT试验概述对照的原则及方法随机的原因及分类盲法的意义及分类观察指标和样本数的要求P值和置信区间临床数据的分类和不同处理方法其他与RCT相关的概念RCT是治疗研究的金标准随机对照试验已经成为治疗研究的金标准随机+对照是必须的，任何试验可以做到。盲法并非每个试验都能做到实际上，真正高质量的RCT在新英格兰杂志中仅有40%，在中国仅有6.8%(仅从书面检验)很多竞争对手引证的RCT试验，我们是可以挑战的。为什么要设立对照？在美国，有一段时间抗组胺药物用于感冒治疗风靡一时，因为试验证明抗组胺药物能使得大部分感冒在一周之内痊愈……有比较才有鉴别，比较的基础就是对照。对照正确与否直接关系到研究结论的科学性和价值：可排除或控制自然转归和非实验因素对观察结果的影响。可消除或减少实验误差。设立对照的原则专设任何一个对照组都是为了试验专设的，不得来自其他研究或者历史文献记载。同步两组在研究进程中始终处于同一时空对等非研究因素在治疗和对照两组中分布对等试验对照的种类(I)平行对照RCT交叉对照RCT历史对照非随机自身对照适合慢性病研究试验对照的种类(II)空白对照对照组不做任何处理：常用于动物试验安慰剂对照临床试验常常给予基础支持治疗（伦理+优效性检验）剂量对照考察药物的“量—效”关系阳性对照对照组为公认有效（治疗金标准）+非劣效检验随机抽样的种类1．单纯随机抽样(simplerandomsampling)是最简单、最基本的抽样方法。

即先将调查总体的全部观察单位编号，再用随机数字表或抽签等方法随机抽取部分观察单位组成样本。在实际工作中，简单随机抽样往往由于总体数量大，编号、抽样麻烦以及抽到个体分散而导致资料收集困难等原因而用的不多；但它是其他各种抽样方法的基础。2．系统抽样(systematicsampling)又称等距抽样或机械抽样。即先将总体的观察单位按某一顺序号分成n个部分，再从第一部分随机抽取第K号观察单位，依次用相等间隔，机械地从每一部分各抽一个观察单位组成样本。例1欲了解某单位职工HBSAg阳性率，该单位有职工1000人，试按系统抽样法，抽取一例数为100的样本。今总体例数N=1000，样本例数=100，抽样间隔=1000/100=10，先在1-10之间随机确定一个数字，比如为4，于是以职工工作证号4，14，24，34，…，994者组成样本。3．分层抽样(stratifiedsampling)又称分类抽样。即先按影响观察值变异较大的某种特征，将总体分为若干类型或组别(统计学上叫“层”)，再从每一层内随机抽取一定数量（可按比例或最优分配确定）的观察单位，合起来组成样本。例如，一个单位的职工有500人，其中不到35岁有125人，35岁至49岁的有280人，50岁以上的有95人.为了了解这个单位职工与身体状况有关的某项指标，要从中抽取一个容量为100的样本，由于职工年龄与这项指标有关，决定采用分层抽样方法进行抽取.因为样本容量与总体的个数的比为1：5，所以在各年龄段抽取的个数依次为125/5，280/5，95/5，即25，56，19。4．整群抽样(clustersampling）又称聚类抽样。是将总体中各单位归并成若干个互不交叉、互不重复的集合，称之为群；然后以群为抽样单位抽取样本的一种抽样方式。应用整群抽样时，要求各群有较好的代表性，即群内各单位的差异要大，群间差异要小。为什么分组需要随机化？让那些[已知的或未知的]非研究因素（混杂）在各组之间公平分配：举例：研究重组产品和尿制品在治疗不孕症上的临床疗效差异研究因素：重组产品VS尿制品非研究因素：年龄、体重、夫精质量、患者顺应性、未知混杂等……只有以上非研究因素得以公平分配，才能凸显纯粹由药物差异导致的疗效差异。思考：除了随机分组，还有什么其他办法处理这些已知非研究因素？随机分组的种类简单随机分组区组随机分组分层随机分组分层区组随机分组动态随机简单随机的原理治疗组对照组区组随机的原理区组…………研究对象样本1、2、3、4……治疗组对照组分层随机的原理高龄层低龄层治疗组对照组其他两种随机方法简单随机分组区组随机分组分层随机分组分层区组随机分组多中心RCT多以中心进行分层，然后在各中心进行区组随机化动态随机指在临床实验的过程中每例患者分到各组的概率不是固定不变的，而是根据一定的条件进行调整的方法，它能有效的保证各实验组的例数和重要的非处理因素接近一致。随机分组的隐藏顺序编码密封信：治疗方案被预先随机分配到按顺序密封的信封中,研究对象同意试验,信封开封。中心随机系统：远程随机，研究者确认合格研究对象后，通过远程输入患者基本信息到中心随机系统，系统随机分配方案。分组完成后，隐藏即结束；不同于盲法，需要持续到试验和随访结束。隐藏每个试验都能做到，盲法则不然盲法的意义排除来自研究者与受试者主观偏倚的影响。盲法的种类单盲入组患者不知自己实际接受的是何种干预方案以指标的客观性来消除研究者的主观性偏倚双盲。入组患者和方案实施人员均不知接受和采取的是何种干预方案。三盲入组患者、方案实施人员、资料分析人员均不知晓所接受、所采取、所分析的是何种干预方案。双盲双模拟掩盖治疗方案的差异什么样观察指标是合适的？为什么不能拿出血率来衡量黄体支持的疗效？2010年mayers荟萃分析中，为什么说获卵数而不是卵子质量或者妊娠率是评价药物质量的最佳指标？观察指标的基本要求客观性：试验研究中应以客观指标而非主观指标作为首选指标。有效性：既能灵敏反应阳性结果，又能高特异性的排除阴性结果，终点指标优于中间指标。精确性：能准确测量，能重复再现，准确度和精密度均高。多少样本数才是足够的？σ：标准差uα、uβ：1-α、1-β的标准正态分布百分位数（等效试验中β用β/2替代）k、1-k：治疗和对照两组在总样本中所占比例Δ：两组结局的真实差值（等效性试验中为零）δ：临床上可以接受的有意义界值多少样本数才是足够的？预计两组疗效的差别差别越大，所需样本越少预设允许的错误概率水平α、β允许错误概率越高，所需样本越少对照组结局风险水平越靠近50%，所需样本越少预估的脱落率脱落率越高，所需样本越多你能和医生交流什么？主任，这个试验没有设立对照，可信度有限，我这里有一个RCT试验，结果完全不同……主任，这是两个产品分别做的RCT，虽然这两个试验结论不一，看似我们的试验结局要差一些，但是我们选取的对照组经典的治疗方案，而对方选择的仅仅是安慰剂，在疗效上肯定有不同表现。这里有一份两个产品直接对照的RCT……主任，这个试验结论我回去仔细研究了一下，发现原文提及的对照组和治疗组在基线水平上有很大差异，治疗组平均年龄比对照组年轻两岁，您知道年龄是治疗结局很大的一个影响因素，可见他们产品的疗效并没有试验看来的那么有效。我手头这篇文献在病例分配方面做到了真正的随机，两组基线水平没有差异。主任，显然拿这个指标作为主要终点指标，主观性太强了，很多时候不同医生对同一个卵子会做出不同级别的评价。主任，的确如您所见，我们这个试验的样本数不如他们的试验，理论上来说，样本数当然是越多越精确，但是试验越庞大，质量和成本的控制都会很难，而我们这个试验的样本数也是经过精确计算的，足以说明治疗和对照疗效差异的统计学显著性。在此基础上，更多的样本数并不能带来试验可信度的明显提高。P值的意义：统计显著性检验P值代表治疗组和对照组资料来自于同一个总体可能性。α代表我们可以接受的发生“假阳性”事件的概率（通常为）当P<α时，不能说概率越小，组间差别就越小，只能说此等组间差别存在的可能性大于1-a当P>α时，不能说概率越大，组间差别就越大试验结局：治疗组和对照组的结局差异P值变小P值的意义：其他范围的P值P值仅仅是证据强弱的水平P值>0.1表示在治疗之间差异缺乏证据P值为有时称作“临界值”，但是通常提示缺乏证据P值是“有统计学意义”结果的传统定义P值表示具有强烈的证据，通常会使人信服P值足可以使每一个人信服，并提示可以提早停止试验为什么要进行统计显著性检验？样本均数出现范围样本均数出现范围当治疗组和对照组选取样本足够大时，则样本能代表总体人群的情况：即样本各组平均数接近总体平均数，出现在总体正态分布中间区域，而样本组间差异可以看作是不同总体之间的差异。两组差异来自同一总体的概率P<α治疗前总体人群分布治疗后总体人群分布当两组样本不够时，这种组间差异则有可能来自同一个总体的抽样误差，也就是这种总体之间差异存在的可能性缩小了，而不是差异本身缩小了。两组差异来自同一总体的概率P〉α临床意义VS统计学意义临床意义不同于统计学意义统计学意义仅仅是对结论可靠性的判断临床意义则仅仅回答试验是否给临床带来值得的“收益”。我们评价一个研究是否值得在临床推广时，应该同时考虑两方面的因素。可信区间confidenceinterval95%CI(可信区间)按一定概率去估计总体参数（均数或率）所在的范围。表示治疗效果的准确度，也就是可信程度。可信区间越小，可信度就越靠近真实值，反之则可信度差。一般大约等于平均值加减标准差，标准差越小，表示样本数值的离散度越小，试验结果越集中，CI越狭窄，预测的可能性越大。总体平均值样本值样本概率95%CIᾹσᾹσ试验的目的就是用样本平均值去估计总体平均值，假设总体概率为1，95%CI代表了样本平均值有95%可能性出现在的数值区域置信水平固定，置信区间越小越好可信区间就像是中靶范围——越小越好，越准确，越可预测临床数据的分类数值变量表现为数值的大小不同如：血压、年龄、获卵数、用药量分类变量没有数值的大小，互不相容类别或者属性无序分类变量如：妊娠与否，存活与否，血型、性别有序分类变量如：无效、有效、显效、治愈；轻、中、重数值变量常用指标指标名称作用适用的资料均数（X）描述一组数据的平均水平，集中位置正态分布、近正态分布中位数（M）偏态分布，未知分布，两端无界几何均数（G）对数正态分布，等比资料众数（）标准差（S）表述一组数据的变异大小，离散程度正态分布、近正态分布四分位差偏态分布，未知分布，两端无界极差（R）观察例数先进的数值变量变异系数（CV）比较几组资料间的变异大小分类变量常用指标指标名称计算公式意义举例率描述事件发生的强度和频率妊娠率（发生妊娠人数/用药后可能发生妊娠人数），活产率构成比事物内部各组分所占比重显效占比，相对比A指标为B指标的倍数或百分之几优势比，风险比临床数据分析常犯的错误将数值变量资料误判为分类变量加以处理如：数值变量比较可用t检验、u检验，分类变量“率”的检验用x2检验将数值变量强行转化为分类变量临床试验中尽可能选择量化指标反应试验效果，无法定量是才采用分类数据，一般不能强行转化将分类变量中，“比”和“率”混淆：构成比当成疾病发生率解释某病例数/就诊人数=发病率将分类变量中，把各种“率”混淆：发病率VS患病率、死亡率VS病死率使用均数、标准差来描述偏态分布、未知分布、两端无界的资料。药物经济学成本直接成本直接医疗成本：挂号费，化验检查费，手术费、住院费、药费、病床费、护理费、康复费、麻醉费……直接非医疗成本伙食、交通、住宿、看护、物料、家属缺勤间接成本因疾病而丧失的社会资源与病残率有关成本：缺勤病假、残疾劳动力下降。与死亡率有关成本：死亡给家庭社会的全部损失隐性成本疼痛、悲伤、抑郁等敏感度sensitivity&特异度specificity将采用金标准诊断“有病”的病例，采用某诊断方法检测时，阳性例数的比例。比例越高，敏感度越高，漏诊率越低

将采用金标准诊断“无病”的病例，采用某诊断方法检测时，阴性例数的比例。比例越高，特异度越高，误诊率越低对于RCT研究来说，观察指标的基本要求包括保证其有效性，即指标的敏感度和特异度均需要能足够令人满意。例如：出血对于流产的判断来说，就是一个敏感性足够但特异性不够的中间指标。故使用出血率来衡量黄体支持的疗效，会出现偏差。假阳性错误和假阴性错误爱的反面是：恨or不爱？治疗、对照组确定有差异(P<0.05)的反面是：治疗、对照组确定没有差异or治疗、对照组不确定有差异？假阳性错误和假阴性错误假阳性错误其概率预设为α一般为治疗组和对照组的差异不是来自于疗效引起的两组总体差异，而是来自同一总体里抽样的误差消费者风险在一个新药临床试验中，第I类错误会将疗效不佳或无效的新药不恰当地奉为有效的创新药，批准上市以至消费者利益受损。假阴性错误其概率预设为β一般为治疗组和对照物的无差异是来自于抽样误差，而不是因为两组疗效相同。研发者风险在一个新药临床试验中，第II类错误会埋没效果较好的新药，致使得不到批准和生产。优效性VS非劣效性评价试验优效性评价试验研究假设：试验药的疗效比安慰剂相比更佳有临床意义的界值：例如：两组妊娠率相差大于10%非劣效性评价试验研究假设试验药的疗效与阳性对照药（金标准）相比相当有临床意义的界值:例如：两组妊娠率相差小于5%)发病率&患病率发病率（Incidence

Rate）测量疾病发生的频率和强度。动态指标

用于分析性流行病学研究如某市99年吸烟人群肺癌发病率。=该人群同期某病新发病例数/某人群某时期的暴露人口数*100%用于急慢性疾病患病率（Prevalence

Rate）描述新老病例在人群的比例。静态指标用于横断面研究如某市99年全员骨关节炎患病率。=该人群同期某病的新老病例数/某人群某时间的平均人口数*100%一般用于慢性病优势比OR

&风险比RROddsratio又称比值比Casecontrol：病例组中暴露人数与非暴露人数，相比对照组中该项比值的倍数为什么病例对照要使用OR而不是RR来衡量结果？OR越远离1，越有临床价值，最好大于4。可信区间也是影响OR值的一个因素——精确度，统计学意义RelativeriskRCT&Cohort：暴露组发病率与为暴露组发病率的比值（治疗组成功率与对照组的比值，治疗组副作用发生率与对照组的比值）RR越远离1，越有临床价值，通常认为RCT或者Cohort研究RR值超过3才有临床意义。受可信区间影响。敏感性分析改变某些影响结果的重要因素（可能的偏倚）如纳入标准、研究质量的差异、失访情况、统计方法（固定效应或随机效应模型）和效应量的选择（ORorRR）等，以观察同质性和合成结果是否发生变化，从而判断结果的稳定性。混杂：调整混杂因素之后OR、RR值反而变大说明结果可信，反之则前后结果都不可信。暴露组&治疗组暴露在流行病学里，是指待研究的致病因素例如，在吸烟导致肺癌的发生风险研究里，吸烟就是暴露因素，遗传因素、射线因素在此研究中则不是暴露因素，而是混杂干扰因素。治疗在临床试验里，是指待研究的干预因素有时候也被称之为暴露，而对照组成为非暴露组。例如，在二甲双胍对糖尿病病人死亡率的影响的研究里，服用二甲双胍就是治疗因素，也可称为暴露因素。NNT

&NNHNumberNeedtoTreat防治一例不良事件发生需要治疗的病例数NNT等于绝对危险降低率的倒数，1/RD(riskdiference)NumberNeedtoHarm导致额外一例疾病的发生需要暴露在可疑危险因素中易感个体的数目导致一例副作用发生，需要接受治疗措施的病人数。对于临床医师、患者而言更直观更易理解的指标有助于医药代表理解和传递试验的现实意义主任：换用我们的药品，您每治疗**位这样的患者，就能使他们中间多一个成功妊娠，以中心现在的月门诊量