输血相关移植物抗宿主疾病课件

输血相关移植物抗宿主疾病

——TA-GVHD

TA-GVHD是一种致命性输血并发症；

本病是输入含免疫活性淋巴细胞的血液后发生的；

该病发病率0.01%～0.1%，病死率高达84%～90%；

临床表现缺乏特异性，极易漏诊或误诊；

采用γ射线辐照血液是预防本病的唯一可靠方法。

早在1955年，日本学者报告一例“术后红皮病”类似今天的TA-GVHD；

直到1970年才正式命名为TA-GVHD；

此后国外报告的病例逐渐增多；

我国首例TA-GVHD是1991年报道的；

至今仅有少数个案报告。一、发病率与历史回顾

发病率报道不一，估计0.01%～0.1%，但在高危人群为0.1%～1%；

有人统计恶性淋巴瘤发生TA-GVHD为0.1%～2.0%；

亦有报告强烈放、化疗患者更易发生TA-GVHD；

近年发现TA-GVHD的发病人群有日益扩大趋势；

手术或常规输血的患者也可发生TA-GVHD；

这种情况多见于一、二级亲属间输血；

一级亲属间输血发生TA-GVHD的危险性比非亲属间输血高18～21倍。

我国人口众多，不少医生还喜欢输新鲜血；

献血法提倡家庭互助献血；

对所输血液普遍未经γ射线辐照处理；

为何我国报道TA-GVHD如此之少？有专家推测有以下几个原因：

*临床医生对TA-GVHD认识不足；

*TA-GVHD的症状易于药物及放、化疗副反应相混淆；

*TA-GVHD的症状易被原发病所掩盖；

*TA-GVHD病情严重，进展快，未及时诊断就死亡;

死因往往归咎于原发病或其它并发症。

TA-GVHD的确切发病机制尚未明了。

人体有完善的免疫系统（细胞免疫和体液免疫）；

免疫能防止侵入机体的病原体的危害；

免疫还能识别和排斥进入机体的异体组织细胞。

在正常情况下，受血者会把输入的淋巴细胞视为异物加以排斥；

供者的淋巴细胞在受者体内不能增殖与分化；

通常输血或血液成分不发生TA-GVHD。二、发病机制TA-GVHD的发生必须同时具备以下三个条件：

*供、受者HLA不相合；

*输入的血液中有免疫活性淋巴细胞；

*受者不能清除供者的免疫活性淋巴细胞。

输血时供、受者HLA绝不相合，具有TA-GVHD的发病条件；

TA-GVHD是供者T淋巴细胞介导的免疫反应。

供者T淋巴细胞→受者体内植活与增殖→攻击和破坏受者体内的细胞和组织→引起一系列病理症候群（TA-GVHD）。

TA-GVHD的发病与下列三个因素有关：

*受血者的免疫状态;

*供血者的HLA抗原;

*输入血中的淋巴细胞数量。

㈠受血者免疫状态

受血者免疫系统有严重缺陷或严重抑制；

缺乏识别、清除输入体内T淋巴细胞的能力。

供者T淋巴细胞在受者体内植活并增殖；

然后视受者为“异己”，攻击和破坏受者的细胞和组织而发生TA-GVHD。有两个现象令人费解：

*免疫功能“相对”正常的患者也可发生TA-GVHD；

如：正常新生儿、心脏手术的患者等。

*艾滋病是严重免疫缺陷病，但无TA-GVHD。

前者可能引发TA-GVHD所需免疫抑制的程度和性质尚未确定；

后者可能是TA-GVHD的临床表现与艾滋病相似而漏诊。

㈡供者的HLA抗原

有许多非免疫损害患者发生了TA-GVHD；

此类患者多见于一级亲属间输血（父母与子女）；

即受血者是杂合子，而供血者是HLA纯合子，并与患者一个单倍型相同；

受者不能识别供者的T淋巴细胞为“异物”而加以排斥（让其植活并增殖）；

但供者的T淋巴细胞植活后可识别受者的T淋巴细胞为异物而予以排斥；

进而对受血者的所有细胞均看成是外来物而发起攻击→TA-GVHD。㈢输入的淋巴细胞数量

输入供者的淋巴细胞数量越多，其病情越重；死亡率也就越高；

由于新鲜全血中含淋巴细胞数量最多，故特别不主张使用新鲜全血；

引起TA-GVHD的淋巴细胞数量应>107/kg（受者体重）；

如若<105/kg，则不会引起TA-GVHD；

但也有报道输注104/kg而产生TA-GVHD的病例。

FFP冷沉淀无完整的淋巴细胞存在，不会引起TA-GVHD；

其余血液成分中的淋巴细胞含量都比较多，足以引起TA-GVHD。

有人观察4℃保存2～3周的血液仍能分离出具有转化、增殖及有活性的淋巴细胞；

洗涤或过滤后，只要血中仍残留106～108个淋巴细胞就足以使高危受者发生TA-GVHD。

表1各种血液成分中淋巴细胞含量血液成分淋巴细胞/单位全血1～2×109洗涤红细胞1～2×108冰冻RBC5×107手工采PLT4×107机采PLT3×108手工采粒细胞1×1010单采血浆1.5～105FFP0冷沉淀0TA-GVHD的发生取决于以下三个因素：

*受血者免疫反应的能力；

*供、受者HLA相合的程度；

*输入的血液含淋巴细胞的数量。三、易发因素表2TA-GVHD的高危人群

高危患者：BMT受者接受亲属血液者先天免疫缺陷者HLA相合PLT输血者宫内输血者、未成熟儿新生儿换血者何杰金氏病患者中度危险患者：何杰金氏病患者以外的恶性血液病：白血病、非何杰金淋巴瘤、实体器官移植受者、化疗或放疗的实体瘤患者、神经母细胞瘤患者等与普通患者类似，无特别风险的患者：足月新生儿、AIDS患者、免疫抑制剂治疗患者

㈠受血者

近年发现引起TA-GVHD的受血者范围日益扩大；

凡接受输血的患者均有发生TA-GVHD的危险性。

有人把易患TA-GVHD的受血者分为4类：

高危者：骨髓移植、先天性细胞或联合免疫缺

陷；

中危者：换血治疗之新生儿和未成熟儿、宫内

输血；

低危者：白血病、淋巴瘤化疗后骨髓抑制期、

实体瘤化疗后；

偶发者：再障、心脏外科、胃肠道外科及大量

输血。㈡供血者

单倍型纯合子所供血液容易诱发TA-GVHD；有人统计15例TA-GVHD中有13例为单倍型纯合子。

供者若是受者的亲属，单倍型相同者明显增加。

⒈亲属供者

已报告的TA-GVHD，由亲属供血引发者居多。

日本的高发病率，与日本喜欢用亲属血有关。

TA-GVHD常发生在杂合子受者接受纯合子供者的血液。

第一代血亲供者引发TA-GVHD的潜在危险最大；

第二代血亲供者比第一代血亲供者危险性更大。

AABB建议对所有血亲所供血液都要进行辐照。⒉无关供者（随机供者）

无关供者引起TA-GVHD有逐年增多趋势。

有人报告15例TA-GVHD中有7例是亲属供者，8例为无关供者。

无关供者引发TA-GVHD的危险，取决于单倍型杂合子与单倍型纯合子的频率。

尽管HLA呈广泛的多态性，但有些单倍型在某一人群中较其它人群多见。

有人计算显示，输血人群中单倍型相同达1%以上。

亦有学者报告，输注无关供者HLA-Ⅰ类抗原相配的血小板，发生TA-GVHD的危险性大。⒊血液（或成分）

血液引发TA-GVHD的危险，与其含存活淋巴细胞数量相关。

新鲜血（4天内）所含存活的淋巴细胞数量最多，发生TA-GVHD的危险性也最大。

有人报告51例TA-GVHD：

46例是输注96h之内的血液；

38例是输注24h之内的血液。

日本报告的31例中有29例（94%）使用了新鲜血。

有人认为日本惯用新鲜血，可能是日本TA-GVHD高发病率的促发因素之一。

由此可见，输注新鲜血最不安全。

现在日本一律先将采的血液常规存放4天，再用γ射线照射，然后才用于患者；

据介绍，此项措施可有效防止TA-GVHD。

四、临床表现

TA-GVHD是一种免疫反应异常的全身性疾病；

临床表现较为复杂，症状极不典型；

症状和体征易与药物和化、放疗副作用相混淆。

TA-GVHD主要受损的靶器官是皮肤、骨髓、肠和肝；

其主要表现是上述靶器官受损引起的一系列症候群；

临床症状以发热和皮疹最为多见。

TA-GVHD一般发生在输血后2～30天（平均21天），多数在输血后1～2周发病；

通常的表现是皮肤出现红斑和细小斑丘疹，逐渐向周身蔓延；

在皮疹出现后，出现恶心、呕吐和腹泻等消化道症状；

严重病例可出现肝区疼痛、黄疸、转氨酶增高；

多数病人有全血细胞减少，常死于严重感染；

全血细胞减少是TA-GVHD终末期表现，也是区别GVHD的重要特点；

多数TA-GVHD迅速致死，由症状发作到死亡约1周左右，极少超过3周。TA-GVHD不易诊断。

文献报告的病例多为死亡后诊断。

TA-GVHD缺乏特异性症状和体征，极易误诊或漏诊；

多数患者迅速致死，医生很难想到患者死亡与输血有关。五、诊断

*输血后出现皮疹、发热、全血细胞减少等症状不能用原发病解释者应考虑本病；

*皮疹部位的病理活检对TA-GVHD的诊断很有价值；

*染色体检查；

*在受血者体内测出供者T淋巴细胞植活的证据为可靠诊断，此时需作HLA定型。

诊断思路如下

表3用于诊断或证实TA-GVHD的方法

传统HLA分型

患者亲属HLA分型推测

PCR-HLA基因分型

细胞遗传学方法(染色体)

限制性片段长度多态性，微卫星DNA检测

皮肤活检标本的供者T淋巴细胞检测(用上述各方法)

六、治疗

TA-GVHD治疗效果极差。

肾上腺皮质激素，免疫抑制剂等。

据报道，治疗并不能降低死亡率。

七、预防

㈠严格掌握输血指征

无适应证的患者坚决不予输血；

应尽量避免亲属之间的输血；

更不能滥用新鲜血。

㈡血制品的辐照

用γ射线对血制品进行照射处理；

把血液中有免疫活性的淋巴细胞灭活，使之不能复制和分化；

防止淋巴细胞在受血者体内植活或增殖；

这是预防TA-GVHD的唯一有效并可靠的方法。

国外早已对亲属之间的输血及高危患者输血进行血液辐照。

近几年辐照血的应用对象有日益扩大的趋向。

由于输血患者都有发生TA-GVHD的危险性，将来有可能对所有需要输注的血液进行照射。⒈辐照血的适应证（暂定）

⑴严重免疫损害受血者；

⑵造血干细胞移植受血者；

⑶先天性免疫缺陷受血者；

⑷早产儿受血者；

⑸强烈化疗、放疗受血者；

⑹宫内输血受血者；

⑺输用亲属血受血者等。2．辐照新鲜血还是保存血

血液越新鲜TA-GVHD的危险性越大;

随着保存期的延长，淋巴细胞增值的能力下降;已报道输注保存14天的血液也能发生TA-GVHD；应考虑将采血后2周的血液输注前进行辐照；免疫低下的病人所输血液，不管保存多久，只要有可能，均应给予辐照。3.辐照血的保存与不利影响

*应尽量靠近用血日期才进行