药物化学 镇静催眠药

关于药物化学镇静催眠药中枢神经系统最复杂的系统，也就是最容易出问题的系统。出了问题换难以解决的系统。第2页,共74页，星期六，2024年，5月第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics第3页,共74页，星期六，2024年，5月催眠药和镇静药催眠药Sedative:

引起类似正常睡眠状态的药物镇静药hypnotics:

使服用者处于安静或思睡状态的药物两类药物无明显差异，剂量不同，效应有别。抑制cns过度兴奋。全球上亿人睡眠障碍Insomnia

第4页,共74页，星期六，2024年，5月第5页,共74页，星期六，2024年，5月第6页,共74页，星期六，2024年，5月第7页,共74页，星期六，2024年，5月镇静催眠药分类（按结构分类）巴比妥类（丙二酰脲类）苯二氮卓类酰胺及其它类第8页,共74页，星期六，2024年，5月本节主要授课内容1.异戊巴比妥2.地西泮第9页,共74页，星期六，2024年，5月一、巴比妥类第10页,共74页，星期六，2024年，5月分类药物显效时间（小时）作用维持时间（小时）主要用途长效苯巴比妥0.5~16~8抗惊厥巴比妥0.5~16~8镇静催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗惊厥异戊巴比妥0.25~0.53~6镇静催眠短效司可巴比妥0.252~3抗惊厥、镇静催眠超短效硫喷妥Iv立即0.25静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较表第11页,共74页，星期六，2024年，5月异戊巴比妥

Amobarbital巴比妥类药物第12页,共74页，星期六，2024年，5月化学名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮（5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione）对芳香环衍生物,要定位官能团和取代基位置，命名标注了加氢的位置第13页,共74页，星期六，2024年，5月发现巴比妥酸由德国科学家阿道夫.冯.拜尔在1864年12月6日首次合成，巴比妥：1903年两名德国化学家埃米尔.菲舍尔和约瑟夫.冯在对狗进行实验时发现巴比妥是非常有效的镇静剂。1912年，拜耳推出苯巴比妥，用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究,是二氮卓发现前的主要药物第14页,共74页，星期六，2024年，5月理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应第15页,共74页，星期六，2024年，5月理化性质－弱酸性白色结晶性粉末，无臭、味苦。脂水分配系数lgP（正丁醇-水）1.760能产生互变异构，呈弱酸性，pKa为7.8，可以形成Na盐。引湿性：吸收空气中的水蒸气而引湿,--Na盐第16页,共74页，星期六，2024年，5月理化性质－水解性钠盐水溶液很不稳定，易水解，分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性第17页,共74页，星期六，2024年，5月水解速度与温度水解速度与温度有关10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化第18页,共74页，星期六，2024年，5月理化性质－鉴别试验（铜盐）具丙二酰脲类药物特征反应（与铜.汞.银反应）与铜盐作用产生紫色络合物（类似双缩脲的反应），含硫巴比妥药物则成绿色

第19页,共74页，星期六，2024年，5月理化性质－鉴别试验（银盐）在碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色二银盐沉淀。这是巴比妥类药物的一种鉴别方法第20页,共74页，星期六，2024年，5月体内代谢在肝代谢，主要是5位取代基上氧化和环的水解，产物形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外。中等时效的药物第21页,共74页，星期六，2024年，5月临床应用网状兴奋系统的突触传递过程抑制上行激活系统功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降镇静、催眠和抗惊厥第22页,共74页，星期六，2024年，5月巴比妥类药物一般构效关系第23页,共74页，星期六，2024年，5月t巴比妥药物的构效关系巴比妥酸

第24页,共74页，星期六，2024年，5月巴比妥药物的构效关系非特异性结构药物5位不同基团取代成不同巴比妥类药物作用强弱和快慢作用时间长短

第25页,共74页，星期六，2024年，5月解离度与药效的关系影响进入脑内药物的量(-血脑屏障)影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢

在生理pH7.4的条件下体内解离度第26页,共74页，星期六，2024年，5月pKa与解离度第27页,共74页，星期六，2024年，5月巴比妥酸易解离的解释，可形成3个烯醇式结构第28页,共74页，星期六，2024年，5月脂水分配系数与转运药物具有一定的脂水分配系数,和集团的亲水亲脂性有关第29页,共74页，星期六，2024年，5月脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw第30页,共74页，星期六，2024年，5月5位双取代基的总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用第31页,共74页，星期六，2024年，5月起效快的结构特点碳数超过8，作用过强，具有惊厥作用在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。第32页,共74页，星期六，2024年，5月ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快第33页,共74页，星期六，2024年，5月代谢与药物持续作用时间第34页,共74页，星期六，2024年，5月不易氧化可长效5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用持续间长第35页,共74页，星期六，2024年，5月短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速主要以代谢产物形式排出体外第36页,共74页，星期六，2024年，5月结论,

(进入细胞的难易程度,代谢速度)解离程度脂水分配系数N原子上带甲基2-C上的O被S取代5-位取代基被氧化的难度第37页,共74页，星期六，2024年，5月合成丙二酰二乙酯在乙醇钠的催化下与溴化异戊烷、溴乙烷缩合，再与尿素成环(P17)第38页,共74页，星期六，2024年，5月二、苯二氮卓类1960年用于临床的氯氮卓，对分子结构中活性较高的部分进行拼环等改造，开发出了副作用更小，在体内更稳定的苯二氮卓类新药，代表药物：地西泮Diazepam，安定，苯甲二氮卓第39页,共74页，星期六，2024年，5月第40页,共74页，星期六，2024年，5月Diazepam化学名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-酮第41页,共74页，星期六，2024年，5月发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物第42页,共74页，星期六，2024年，5月发现-Chlordiazepoxide，结构简化分子中氧和脒结构均非活性必要结构简化后发现本品第43页,共74页，星期六，2024年，5月理化性质-水解性具酰胺及烯胺结构第44页,共74页，星期六，2024年，5月体外可逆性水解在体温和酸性条件下，4、5位间开环在中性时，重新环合

第45页,共74页，星期六，2024年，5月体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5位间开环进入碱性的肠道，又闭环成原药4，5位间开环，不影响药物的生物利用度第46页,共74页，星期六，2024年，5月针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关第47页,共74页，星期六，2024年，5月理化性质－鉴别反应在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4)放置，颜色渐深第48页,共74页，星期六，2024年，5月体内代谢第49页,共74页，星期六，2024年，5月作用靶点放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮卓受体。分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致。苯二氮卓类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯离子通道的门控受体，由两个α和两个β亚单位（α2β2）构成Cl-通道。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-

内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。在α亚单位上则有苯二氮卓受体，苯二氮卓与之结合时，并不能使Cl-

通道开放，但它通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加（不是使Cl-

通道开放时间延长或使Cl-流增大），更多的Cl-内流。现在苯二氮卓受体/GABAA受体的基因已被克隆，并在爪蟾卵上得到表达。第50页,共74页，星期六，2024年，5月作用靶点增强GABA神经传递功能和突触抑制效应还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用

第51页,共74页，星期六，2024年，5月临床应用有安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用临床上主要用于治疗神经官能症第52页,共74页，星期六，2024年，5月同类药物－奥沙西泮，替马西泮。体内代谢产物，作用弱，时间短Oxazepam去甲羟安定第53页,共74页，星期六，2024年，5月代谢物研究发现的镇静催眠药奥沙西泮替马西泮劳拉西泮第54页,共74页，星期六，2024年，5月同类药物－硝西泮Nitrazepam安定结构改造产物催眠作用介于司可巴比妥与导眠能之间第55页,共74页，星期六，2024年，5月构效关系p19第56页,共74页，星期六，2024年，5月同类药物－含氮杂环：在1，2位并入咪唑环，称为唑仑药物，减少七元环的水解，增加了药物与受体的亲和力，三唑仑催眠作用是氟西泮的30-40倍，硝西泮的10倍Alprazolam，Triazolam阿普唑仑三唑仑第57页,共74页，星期六，2024年，5月【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上选择货到付款第58页,共74页，星期六，2024年，5月同类药物－含氮杂环Cloxazolam,氯恶唑仑4，5位并入四氢恶唑环，也叫唑仑药第59页,共74页，星期六，2024年，5月合成路线:

三氯苯嗯呢在甲苯中，a,用硫酸二甲酯进行甲基化，b,铁还原，得到2-甲基-5-氯二苯甲酮，c,氯酰化，d,与乌洛托品作用，得到地西泮第60页,共74页，星期六，2024年，5月三、酰胺及其它结构类型酒石酸唑吡坦，ZolpidemTartrate新结构类型：吡啶并咪唑，副作用小，和二氮唑的受体ω2,3结合力差，和ω１结合强第61页,共74页，星期六，2024年，5月如果将唑吡坦的甲基换成丙基，既为阿吡坦．变成受体ω１的部分激动剂，有抗焦虑作用，镇静催眠作用弱．在Ｎ原子上连接６元杂环，则为佐匹克隆，是受体ω１的选择性激动剂，副作用小（Ｐ２２,下）第62页,共74页，星期六，2024年，5月2-氨基5-甲基吡啶+4-甲基-2-溴-苯乙酮为原料，关环，取代。第63页,共74页，星期六，2024年，5月

杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”？标氢的命名，1）用来区别不同的异构体；

2）给出主要功能基的位置。第64页,共74页，星期六，2024年，5月abc第65页,共74页，星期六，2024年，5月（三）化学命名地西泮化学名(p18)：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢3H1H2H第66页,共74页，星期六，2024年，5月3H-or1H-1,4-Benzodiazepine第67页,共74页，星期六，2024年，5月标氢和加氢的区别环系中由于官能团的引入所

产生的氢-------加氢环系中的不饱和位置----标氢格式不同第68页,共74页，星期六，2024年，5月添加氢:在环系上为提供结构特征而添加的2个氢之一,结构位置的邻位定位氢:确定环上饱和元素的位置指示主要功能基由H(),接在结构特征定位原子号后,巴比妥由定位号和H标记,在环系前,地西泮第69页,共74页，星期六，2024年，5月异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。按照命名规则，应把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。为了表示酮基(＝O)的结构，在环上碳2，4，6均应有连接两个键的位置，故采用添加氢(AddedHydrogen)的表示方法。所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减少一个双键），表示方法是在结构特征位置的邻位用带括号的H表示。本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮。2,4,6