制药用水完整版本

制药用水1

制药工艺用水的概述2药典/GMP与制药用水系统3目录Index制药用水系统的组成制药工艺用水概述

一、制药工艺用水概述我国药典制药用水的分类纯化水

注射用水

灭菌注射用水

饮用水工艺用水：是药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化、注射用水、灭菌注射用水。饮用水：为天然水经净化处理所得的水，供人类日常饮用和日程生活用水，包括自来水和天然水，是制备纯化水的原料水。其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。纯化水：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的不含任何附加剂的供药用水，可作为配制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，可用于注射剂的配制。灭菌注射用水：为注射用水按注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。二、药典/GMP与制药用水系统2010版GMP对制药用水的要求2010版GMP《第六节 制药用水》第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。中国GMP2010版《附录一无菌药品》第五十条必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。中国药典2010年版中制药用水的增修订情况纯化水修订：重金属限度0.00003%0.00001%

增订：

电导率氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳替代总有机碳测定易氧化物可任选一项修订为中国药典2010年版中制药用水的增修订情况注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH加入饱和氯化钾溶液增订：电导率氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳替代总有机碳测定易氧化物替代修订为中国药典2010年版中制药用水的增修订情况灭菌注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH加入饱和氯化钾溶液增订：电导率修订为中国药典2010年版中制药用水的增修订情况

纯化水注射用水灭菌注射用水性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度

性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度性状、pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、电导率、不挥发物、重金属、细菌内毒素、其他制药用水电导率测定法1、各国药典制药用水电导率测定收载情况

BP2009版/EP6.0USP32版纯化水通过温度-电导率限度表判定结果如：25℃时限度为5.1µS/cm分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，注射用水分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，灭菌注射用水标示装量≤10ml，不得过25μs/cm（25℃）；标示装量为10ml以上，不得过5μs/cm---------------制药用水电导率测定法2、我国制药用水电导率测定现状制药企业需定时监测纯化水的电导率之前我国各版药典均未收载制药用水电导率测定法按照GMP的要求，药典滞后2010年版正式将其列入三、制药用水系统的组成纯化水机

PWGeneration

水质与水的净化技术水质 水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。水是一切有机化合物和生命物质的源泉，是人类赖以生存的宝贵资源。水也是药品生产不可缺少的重要原辅材料。制药工业中所用的水，特别是用来制造药物产品的水（纯化水和注射用水）的质量，直接影响药物产品的质量。因此它必须同药品生产的其它原辅材料一样，达到药典规定的质量指标。

水质与水的净化技术水中的杂质包括：1）电解质（详见后页）2）溶解气体 水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。3）有机物如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。4）悬浮颗粒物如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的含量。5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原——电解质各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状态存在；

因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反映此类电解质在水中的相对含量；

不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电阻率为18.2M

.cm(北欧.厘米）,即0.055

s/cm；水的电导率随温度而变化，温度愈高，电导愈高。水的净化技术（一）纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水 制备系统+贮存分配系统前处理、脱盐、后处理贮罐，分配，灭菌+水的净化技术（二）

注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；

注射用水纯化水蒸馏+注射用水的贮存、分配灭菌系统水的净化技术——前处理技术目的：去除原水中的悬浮物、胶体、微生物去除原水中过高的浊度和硬度物理方法： 澄清、砂滤、活性炭吸附、微滤等化学方法： 加药杀菌，混凝，络合，离子交换（软化）等电化学方法：电凝聚水的净化技术——脱盐技术视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。预处理PRE-TREATMENTDIAGRAMSuspendedSolidsRemoval

悬浮固体去除SuspendedSolidsRemoval

除氯SuspendedSolidsRemoval

阻垢处理SuspendedSolidsRemoval

微生物控制Dual/MultiMediaFilter介质过滤CartridgeFilter过滤器ActivatedCarbon

活性炭ChemicalInjection

加入化学剂WaterSoftener

软化水ChemicalInjection

加入化学剂Ultraviolet

紫外灯Chlorine

氯化物Ozone

臭氧Heat

加热水的净化技术——后处理技术EDI,紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过虑灭菌方法通常有下列灭菌方法1）

热力消毒------巴氏消毒，800C保温循环2）

热力灭菌------1210C以上，30分钟以上，多用于贮存分配系统3）

化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段4）

臭氧消毒5）

紫外线消毒热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持一定时间，若疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。产品所需的工艺用水要求的选择源水水质水处理系统的各项技术选择预处理要求终处理要求贮存与分配要求清洁/灭菌要求设计参数/设备技术规格要求和设计建造验收/试车/验证运行和维护设计验证操作管理制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程

工艺用水（纯化水、注射用水）的验证

1. 验证概述验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。药品生产过程的验证内容必须包括：空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：灭菌设备药液滤过及灌封（分装）系统纯化水、注射用水系统的验证目的

制药生产中其它原、辅、包材料是按批检验的，而作为原料纯化水或注射用水是连续流出的，随时使用的，实践中又无法连续检测，故对其验证的目的是保证在各种水质及操作条件下水系统具有高度的可靠性和一致性。

纯化水、注射用水系统的验证范围

应针对整个系统的所有设备，管边，仪表控制。按各个分系统逐个验证。分系统1多介质过滤器2.

活性炭过滤器3.

电渗析/离子交换器/反渗透/EDI4.

输送泵及循环泵5.

紫外灯6.

终端过滤器7.

贮罐8. 管线及各类仪表

纯化水、注射用水系统的工艺验证阶段第