胆碱系统药物案例版专家讲座

第十章拟胆碱药品和抗胆碱药品（cholinergicagentsandanticholinergicagents）

外周神经系统药物作用于传出神经药物：影响传出神经系统递质、受体、神经。作用于传入神经药品：如局部麻醉药

可逆阻断感觉神经冲动发生与传导胆碱系统药物案例版第1页外周神经系统用药分类作用受体药品类别乙酰胆碱拟胆碱药抗胆碱药肾上腺素拟肾上腺素药抗肾上腺素药组胺H1受体拮抗剂胆碱系统药物案例版第2页第一节：拟胆碱药拟胆碱药(ξ1)：是一类含有与ACh相同作用药品。－－用于治疗胆碱能神经兴奋性低下引发病理状态抗胆碱药(ξ2)：经过抑制ACh生物合成或释放，及

阻断ACh与受体作用而发挥作用。－－用于治疗胆碱能神经过分兴奋引发病理状态。胆碱系统药物案例版第3页乙酰胆碱合成、释放和消除

在突触前神经细胞内一、乙酰胆碱生物合成胆碱系统药物案例版第4页二、乙酰胆碱消除1、ACh被神经末梢重摄取2、ACh被乙酰胆碱酯酶(AChE)水解为胆碱和乙酸

而灭活乙酰胆碱酯酶胆碱系统药物案例版第5页一、乙酰胆碱受体分类：

1、M受体：对毒蕈碱为代表拟胆碱药较为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体，即M受体。2、N受体：对烟碱特别敏感，称其为烟碱型胆碱受体，简称N受体胆碱受体（acetylcholinereceptor,AChR）胆碱系统药物案例版第6页乙酰胆碱受体分型及性质亚型分布生理功效激动剂药品作用拮抗剂药品作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元兴奋冲动相关，调整大脑各种功效，还能调整汗腺、消化腺体分泌治疗早老性痴呆症治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引发心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心律失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴留治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁等NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆症药品开发治疗高血压N2神经骨骼肌接头松弛骨骼肌胆碱系统药物案例版第7页拟胆碱药品1、胆碱受体激动剂：直接作用于胆碱受体，结合后

可产生与Ach相同作用。2、乙酰胆碱酯酶抑制剂：抑制内源性Ach水解

而间接发挥作用。3、增强乙酰胆碱释放乙酰胆碱酯酶胆碱系统药物案例版第8页1、完全拟胆碱药

－－作用与ACh相同,既作用于M受体,也可作用于N受体2、毒蕈碱样作用拟胆碱药

－M受体激动剂3、烟碱样作用拟胆碱药

－较少药用拟胆碱药品

一、胆碱受体激动剂（cholinoceptoragonists）胆碱系统药物案例版第9页1.完全拟胆碱药品胆碱系统药物案例版第10页乙酰胆碱：1、极易被水解

－在胃部

酸

水解

－在血液

化学或胆碱酯酶

水解2、选择性不高:作用于M受体和N受体

－－产生M样作用和N样作用

所以，ACh无临床实用价值。水解胆碱系统药物案例版第11页对乙酰胆碱进行结构改造：目标：－增强化学性质稳定性

－提升选择性

卡巴胆碱氨甲酰基作用：不易被化学或酶促水解

－因为N孤电子正确参加，羰基碳亲电性较乙酰基低完全拟胆碱药品缩瞳，治疗青光眼。胆碱系统药物案例版第12页增加对受体选择性？胆碱系统药物案例版第13页胆碱受体激动剂－毒蕈碱样作用拟胆碱药(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵1氯贝胆碱乙酰胆碱ACh胆碱系统药物案例版第14页氯贝胆碱作用1、作用较ACh长

－不易被胆碱酯酶水解2、M胆碱受体激动剂

－对

胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高

－对

心血管系统

几乎无影响3、用于治疗胃肠道或膀胱功效异常

－手术后

腹气胀

－尿潴留

－其它原因胆碱系统药物案例版第15页硝酸匹鲁卡品（pilocarpinenitrate）胆碱系统药物案例版第16页胆碱系统药物案例版第17页匹鲁卡品在pH4.0～5.5时较稳定M受体激动作用，对眼和腺体作用显著，可缩瞳，治疗青光眼和增加外分泌腺分泌。胆碱系统药物案例版第18页常见胆碱受体激动剂胆碱系统药物案例版第19页胆碱系统药物案例版第20页二、胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesteraseinhibitors,AChEIs）1、乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制：

经过抑制突触间乙酰胆碱酯酶（AchE)活性，

延缓ACh水解速度，提升ACh水平，到达治疗目标2、间接拟胆碱药。

－治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD），病因不明，生化特点主要是神经递质，如乙酰胆碱丢失。

－治疗重症肌无力和青光眼

胆碱系统药物案例版第21页乙酰胆碱酯酶结构及其水解乙酰胆碱机理

图10-2乙酰胆碱水解过程示意图胆碱系统药物案例版第22页图10-3乙酰胆碱酯酶水解及复能过程示意图胆碱系统药物案例版第23页可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯明溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵胆碱系统药物案例版第24页乙酰胆碱酯酶抑制剂－溴新斯明结构特征季铵碱阳离子芳香环氨基甲酸酯胆碱系统药物案例版第25页胆碱系统药物案例版第26页Neostigmine与乙酰胆碱酯酶相互作用过程

溴新斯明与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶

－因为N上孤电子对，复能需要几分钟，而乙酰化酶

水解只需要几十毫秒

－造成乙酰胆碱积累，延长并增强了ACh作用

－可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱系统药物案例版第27页毒扁豆碱胆碱系统药物案例版第28页溴新斯明发觉胆碱系统药物案例版第29页

溴新斯明NeostigmineBromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱系统药物案例版第30页溴新斯明同型药品溴新斯明

溴吡斯明

苄吡溴铵

地美溴铵

胆碱系统药物案例版第31页非经典抗胆碱酯酶药--抗AD药他克林多奈哌齐三、胆碱酯酶抑制剂与阿尔茨海默病（acetylcholinesteraseinhibitorsandAlzheimer’sdisease）加兰他敏

石杉碱甲

胆碱系统药物案例版第32页有机磷毒剂：

－使体内ACh浓度长时间增高，

引发支气管收缩，继之惊厥，最终造成死亡。美曲膦酯

Metrifonate敌敌畏

Dichlorvos，DDVP胆碱系统药物案例版第33页四、胆碱酯酶复能药物

（cholinesterasereactivators）

碘解磷定双复磷

胆碱系统药物案例版第34页二、抗胆碱药AnticholinergicDrugs抗胆碱药：主要经过阻断ACh与受体作用而发挥作用。－－用于治疗胆碱能神经过分兴奋引发病理状态胆碱系统药物案例版第35页胆碱受体拮抗剂分类－按作用部位和对胆碱受体亚型选择性

M胆碱受体拮抗剂

N1受体拮抗剂(神经节阻断剂)

N2受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)胆碱系统药物案例版第36页M胆碱受体拮抗剂－可逆性阻断M受体

1、抑制腺体分泌（唾液腺、汗

腺、胃液）

2、扩大瞳孔

3、加快心率

4、松弛支气管和胃肠道平滑肌临床上用于治疗

1、消化性溃疡

2、散瞳

4、内脏绞痛等

（平滑肌痉挛）天然茄科生物碱类及其半合成类似物

合成M受体拮抗剂胆碱系统药物案例版第37页N1受体拮抗剂－神经节阻断剂

✺

在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体

－稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中传递.

－降血压

✺治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）胆碱系统药物案例版第38页N2受体拮抗剂

－神经肌肉阻断剂

✺

与骨骼肌运动终板膜上N2受体结合

－阻断神经冲动在神经肌肉接头处传递

－骨骼肌松弛作用

（肌肉松弛药）

✺

临床用作麻醉辅助药胆碱系统药物案例版第39页茄科生物碱东莨菪碱

东莨菪碱

阿托品

东莨菪碱

山莨菪碱

樟柳碱

胆碱系统药物案例版第40页M胆碱受体拮抗剂分类（化学结构）1、生物碱类

✔

－硫酸阿托品

2、合成类

－溴丙胺太林

胆碱系统药物案例版第41页硫酸阿托品(±)-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐水合物胆碱系统药物案例版第42页结构特点由两部分组成：1、托品（莨菪醇）2、托品酸（莨菪酸）阿托品（莨菪碱外消旋体）胆碱系统药物案例版第43页1、莨菪烷与莨菪醇❁莨菪烷✔－3α位羟基为莨菪醇（托品Tropine）

－3β位羟基为伪莨菪醇❁手性碳：C1、C3和C5❁无旋光活性

－内消旋莨菪烷胆碱系统药物案例版第44页2、莨菪酸

❁

莨菪酸（托品酸）

－α－羟甲基苯乙酸

❁

天然（－）－莨菪酸为S－构型胆碱系统药物案例版第45页3、莨菪碱（－）－莨菪碱（天仙子胺）

－即（－）－莨菪酸与莨菪醇形成酯

胆碱系统药物案例版第46页4、阿托品

❂天然：S-(-)-托品酸组成❂阿托品是莨菪碱外消旋体

－莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化

❂天然存在（－）－莨菪碱抗M胆碱受体作用

比外消旋体强2倍，但左旋体中枢兴奋作用比右

旋体强8－10倍，所以临床用外消旋体阿托品。胆碱系统药物案例版第47页阿托品来源❂经提取法或全合成法制备

❂目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中

分离提取

－得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消

旋后制得胆碱系统药物案例版第48页阿托品全合成胆碱系统药物案例版第49页理化性质1、碱性2、水解性3、鉴别反应胆碱系统药物案例版第50页1)Vitali反应2）重铬酸氧化3）生物碱显色剂鉴别反应胆碱系统药物案例版第51页

阿托品作用1、本品为选择性M受体阻断剂，但对M1和M2受体缺乏选择性2、具有广泛药理作用，也有多种不良反应

－有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等作用。

－左旋体中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大3、临床用于

－散瞳

－平滑肌痉挛导致内脏绞痛

－有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等胆碱系统药物案例版第52页

阿托品早年结构改造：❄阿托品问题

－具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用

－对M1和M2受体缺乏选择性，药理作用广泛，常引发口干、视力含糊、心悸等不良反应。❄问题处理

－做成季铵盐

－难以经过血脑屏障

，不展现中枢作用胆碱系统药物案例版第53页硫酸阿托品(±)-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐水合物胆碱系统药物案例版第54页阿托品类似物氢溴酸东莨菪碱氢溴酸山莨菪碱氢溴酸樟柳碱胆碱系统药物案例版第55页✺极性与血脑屏障

－氧桥

亲脂性

中枢作用

－羟基

极性

中枢作用✺中枢作用

－东莨菪碱

>

阿托品

>

山莨菪碱

结构与中枢作用关系临床用作镇静药、有机磷中毒等胆碱系统药物案例版第56页阿托品类似物及结构改造氢溴酸东莨菪碱甲溴东莨菪碱胆碱系统药物案例版第57页表10-2常用合成类抗胆碱药合成类抗胆碱药1、氨基醇酯类2、氨基醇类3、氨基醚类抗震颤麻痹胆碱系统药物案例版第58页1、氨基醇酯类

溴丙胺太林

不易透过血脑屏障，中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡治疗。胆碱系统药物案例版第59页对阿托品进行结构分析1、经过含氮正离子部分与受体负离子位结合2、分子中其它部分与受体附加结合3、产生拮抗剂与激动剂区分胆碱系统药物案例版第60页发觉从阿托品结构改造中发展胆碱系统药物案例版第61页合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林

不易透过血脑屏障，中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡治疗。胆碱系统药物案例版第62页

阿托品：对M胆碱受体缺乏选择性

对阿托品结构改造目标：

－寻找选择性高，作用强，毒性低

作用于胃壁M1受体：可抑制胃腺细胞分泌胃酸和

胃蛋白酶原

作用于胃肠平滑肌M3受体：抑制胃肠平滑肌痉挛

－含有新适应症合成抗胆碱药阿托品缺点胆碱系统药物案例版第63页合成M受体拮抗剂发展方向

－－M受体亚型选择性拮抗剂

－哌仑西平和替仑西平

－选择性拮抗胃肠道M1受体

－对平滑肌、心肌、唾液腺等M受体亲和力低，口干

视力含糊等副作用小哌仑西平替仑西平M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎

胆碱系统药物案例版第64页M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞

胆碱系统药物案例版第65页索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁

M受体亚型选择性拮抗剂胆碱系统药物案例版第66页氨基醇类

盐酸苯海索

本品对中枢和外周神经系统M受体都有阻断作用，但对前者选择性很好，外周作用较弱，临床主要用于治疗帕金森氏病。胆碱系统药物案例版第67页二、N胆碱受体拮抗剂

（N-cholinoceptorantagonists）

胆碱系统药物案例版第68页肌

松

药－－N2受体拮抗剂1、中枢性肌松药

－氯唑沙宗2、外周性肌松药

✦去极化型

✦

非去极化型

－非去极化型肌松药在使用中轻易调控，

比较安全，可被AChE抑制剂所拮抗。

－临床用肌松药多为非去极化型胆碱系统药物案例版第69页神经肌肉阻断剂

neuromuscularblockingagents去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动传递，造成骨骼肌松弛。

非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，不过又阻断了乙酰胆碱与N2受体结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，所以又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。胆碱系统药物案例版第70页生物碱类N受体拮抗剂

氯筒箭毒碱

四氢异喹啉类N受体拮抗剂

苯磺阿曲库铵

甾类N受体拮抗剂

泮库溴铵

胆碱系统药物案例版第71页氯筒箭毒碱TubocurarineChloride

防己科生物碱化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。胆碱系