重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座

重症监护患者

急性肾损伤诊治ClinChestMed.Mar;30(1):29-43重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第1页背景定义生物学标志诊疗方式钆暴露透析治疗选择药理干预和今后方向:胰岛素强化治疗与血糖管理促红细胞生成素生物人工肾重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第2页背景急性肾损伤（AKI）在住院病人中发病率很高，重症监护（ICU）患者AKI发病率波动于1.5%-24%，其中需要透析患者死亡率高达78%，且存活下来病人中1/3仍需要长久透析治疗。Uchino等对来自23个国家54个中心、12岁以上22269名ICU收治病人中并发严重AKI1738名患者进行了研究，入选标准为血BUN大于84mg/dL，和/或少尿（12小时尿量小于200ml）。结果显示，死亡率与以下原因含有显著相关性：高龄、纳入标准滞后、SASP*II、机械通气、血管升压药和/或强心药应用、血液病、败血症、心源性休克、肝肾综合征、收治于专科ICU（与综合ICU患者比较),ICU规模小(床位小于10张ICU与大于30张ICU间比较)。*SASP：简化急性生理情况评分系统重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第3页背景AKI发生时间含有对应预后价值。法国一项多中心研究对ICU中1086名AKI患者进行研究，按发生AKI时间将患者分组：ICU住院日1-2天、3-6天、7天以上，死亡率分别为61%、71%、81%，需透析治疗患者百分比分别为51%、58%、64%。结果可能为第一组中肾前性氮质血症病人百分比较大所影响。合并症影响作用：美国一项对来自5个ICU618名AKI患者多中心研究得出了几个常见慢性合并症：慢性肾病30%、冠心病37%、糖尿病37%、慢性肝病21%，同时也得出AKI失代偿脏器数平均为2.9个。合并症可用于解释伴随时间推移,即使给予肾脏支持和重症监护治疗，AKI患者总体死亡率仍未能得到改进。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第4页AKI定义表1AKIRIFLE与AKIN分级诊疗标准GFR尿量危险（Risk）SCr增加1.5倍，或GFR下降>25%<0.5mL/kg/h×6h损伤（Injury）SCr增加2倍，或GFR下降>50%<0.5mL/kg/h×12h衰竭（Failure）SCr增加3倍，或GFR下降>75%，SCr>4mg/dl（急性增加≥0.5mg/dl）<0.3mL/kg/h×24h，或无尿12h丧失（Loss）连续AKI：肾功效完全丧失>4周终末期肾病ESKD：肾功效完全丧失>3月AKIN1SCr增至基线值1.5-2倍，或增加≥0.3mg/dl<0.5mL/kg/h×6hAKIN2SCr增至基线值2-3倍<0.5mL/kg/h×12hAKIN3SCr增至基线值3倍以上，或基线值>4mg/dl且急性增加≥0.3mg/dl<0.3mL/kg/h×24h，或无尿12h重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第5页AKI定义这两种定义分级含有预后价值：RIFLE：一项搜集了13个研究超出71000名患者资料荟萃分析结果表明：RIFLE分级与死亡风险性增加、肾脏恢复可能性降低相关。与RIFLER组患者相比，RIFLEI组死亡率风险增加2.2倍，RIFLEF组为4.4倍。RIFLEI组和RIFLER组患者肾脏极少能恢复正常。AKIN：最近Barrantes等人对一个内科ICU超出1年时间内收治471患者资料进行了分析。与非AKI患者相比，AKIN1级患者住院死亡率增加（45.8%vs16.4%，校正OR3.7,P<.01）、住院时间延长（14vs7days,校正OR3.0,P<.01）。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第6页AKI定义关于AKI定义时怎样设定其阈值仍需要深入探讨。当前有证据显示GFR细微下降即能引发不一样住院病人死亡率增加。一项荟萃分析显示，伴随AKI患者血肌酐逐层增加，死亡率也递增。血肌酐值较基线值增加短期死亡率（≤30天）相对危险度10%-24%1.8（1.3-2.5）25%-49%3.0（1.6-5.8）≥50%6.9（2.0-24.5）重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第7页AKI远期预后AKI远期影响，包含生存率、肾脏功效恢复和生活质量。最近关于AKI危重病人肾功效远期预后和生存率调查结果令人不安。除了院内死亡率高外，有报道显示AKI危重病人出院后死亡率也相当高。有报道指出与同年纪、同性别普通人相比，大多数（并非全部）需要肾脏替换治疗AKI幸存者，其出院后几月乃至几年内生活质量受影响，尤其是体力和日常生活方面。这些结果提醒我们可能严重低估了AKI相关疾病真正影响。最近研究开始关注AKI对肾功效长久影响，如HRQOL研究（严重AKI对健康相关生活治疗）、年美国国立研究所在AKI自然发展史研究中设置了U01项目基金。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第8页AKI生物学标志血清和尿液生物学标志诊疗早期肾损害，从而利于早期干预AKI。中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白（NAGL）是在多组织中表示一个蛋白质，缺血性损伤后即在近端肾小管上皮细胞表示。最早在先心病儿童心脏手术研究中发觉，尿NAGL水平在旁路术后2小时内升高，早于血Cr改变34小时，而在未发生AKI51名儿童中无改变。血or尿NAGL能早期诊疗以下几个情况下AKI，包含成人冠脉旁路术、重症监护患者AKI、造影剂肾病，和移植肾功效延迟恢复。IL-8是一个促炎症细胞因子，AKI发生后诱导表示于近端小管上皮细胞内。Pakin等研究结果证实在血肌酐升高前24h，尿IL-8水平升高，诊疗阳性率达73%。Cys-C是一个由有核细胞合成、释放半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能被肾小球完全滤过、及被肾小管完全重吸收。其比血肌酐更能反应GFR，某项研究显示其能早于血肌酐1-2天诊疗AKI。肾损伤因子-1（KIM-1）是一个跨膜蛋白，在损伤后去分化近曲上皮中呈高表示。尿KIM-1能有效识别成人及儿童心脏手术后肾小管损伤。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第9页AKI诊疗方式AKI基本诊疗方法包含：详细病史和体格检验、尿液分析、选择性进行尿生化检验、泌尿系影像学检验。病史应侧重于肾功效丧失速度、合并系统疾病和相关尿路症状（尤其是提醒梗阻症状）。有必要问询用药史以发觉有潜在毒性药品。下表2列出了AKI相关药品及肾损伤类型。体格检验能直接发觉系统疾病证据和详细评定血流动力学状态。而后者通常需要介入性监测，尤其在少尿患者中，因为体格检验准确度受限，其临床表现常与查体相互矛盾。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第10页表2急诊用药诱发急性肾损伤分类肾损伤类型药品容量不足利尿剂肾内血流动力学改变致肾脏对灌注不足敏感性增高NASID（包含选择性COX-2拮抗剂），ACEI，ARB、肾素拮抗剂，环孢菌素/FK-506，血管加压剂肾小球损伤肾小球肾炎NSAID、唑来膦酸、帕米膦酸二钠微血管病变噻氯匹定、氯吡格雷、环孢菌素、吉西他滨肾小管损伤碘造影剂、氨基糖甙类、两性霉素B、戊双脒、膦甲酸、顺氯氨铂、对乙酰氨基酚、西多福韦、阿德福韦、去羟肌苷加、美法仑、静脉用免疫球蛋白、羟乙基淀粉、甘露醇间质性肾炎NSAID、B内酰胺酶、喹诺酮类、磺胺类、苯妥因纳、别嘌呤醇、利尿剂（噻嗪类）、茚地那韦、质子泵抑制剂尿路梗阻结晶沉积（肾内梗阻）茚地那韦、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氨蝶呤、大剂量阿昔洛韦腹膜后纤维化（输尿管梗阻）麦角胺、索他洛尔、普萘洛尔、溴隐亭（均罕见）重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第11页AKI诊疗方式留取新鲜标准行尿沉渣镜检对评定AKI必不可少变形红细胞和红细胞惯性提醒肾小球肾炎或血管炎无菌性脓尿或白细胞管型提醒间质性肾炎可能性大MuddyBrown管型和/或肾小管上皮细胞通常见于ATN患者，能助于区分ATN和肾前性氮质血症，后者为正常沉积物，偶为透明管型。嗜酸性粒细胞惯用于筛选间质性肾炎，但其特异性及敏感性有限，在合并AKI急性肾小球肾炎、粥样硬化性肾病、及其它常见急性病患者（如肾盂肾炎、前列腺炎）中均可出现。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第12页AKI诊疗方式区分肾前性氮质血症和急性肾小管坏死（ATN）：滤过钠排泄分数（FENa=U/PNa:U/PCr×100），肾前性氮质血症<1%，ATN>3%（1-3%为诊疗灰色区域）。注意：同时应用利尿剂时可造成患者FENa值高但循环血容量低。尿素排泄分数（FEurea5=U/PBUN:U/PCr×100），Cutoff值设定FEurea低于35%为肾前性氮质血症，高于50%为ATN。能用于判别肾前性氮质血症和ATN，尤其是接收利尿剂治疗患者。NGAL、IL-18，Kim-1可区分于ATN与其它病因所致AKI。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第13页AKI与钆暴露肾源性系统性纤维化（NSF）是一个全身性纤维化疾病，主要表现在皮肤病变上。即使这种疾病最初描述是在ESRD透析患者中，但约有10％病例发生在未接收透析慢性肾病患者。有报道指出在严重AKI患者中也有相关这类疾病发生。提议AKI病人防止接触钆。当患者需要行磁共振强化检验时，1、防止使用有潜在毒性对比剂（钆双胺[欧乃影]和钆喷酸葡胺注射液[马根维显]）；2、签署知情同意书。对于接收透析病人，接触钆后应马上进行血液透析，不过应该指出，尚没有证据透析能降低发生肾源性系统纤维化风险。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第14页AKI透析治疗

-透析模式10年前，美国肾脏基金会调查结果：大多数医生偏向于选择IHD进行肾脏支持治疗（超出75％），CRRT和腹透<10％。最近，美国一项包括重症护理人员和肾科执业医师多中心ATN研究，表明IHD依然是最惯用肾脏支持模式，预计用于57％患者治疗。一项包括世界上各个学科肾病医师调查结果，与美国这项调查大相径庭，显示CRRT已成为美国以外AKI常见支持治疗。ICU中ARF患者“BESTKidney”（开始与结束肾脏支持治疗国际前瞻性流行病学）研究结果示，超出80%患者选择CRRT作为RRT起始治疗，选择IHD仅有17%。*IHD：间歇性血液透析；CRRT：连续性肾脏替换治疗重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第15页AKI透析治疗

-透析模式治疗AKI危重病人选取CRRT原因，是推测连续性模式能改进生存率。CRRT能促进一些体液炎症细胞因子去除，故使用CRRT，尤其是高容量时，可利于恢复免疫平衡和提升生存率。也有些人认为，生存率提升与其血流动力学较稳定相关（与IHD相比）。然而荟萃分析显示，早期试验中随机分配到CRRT或IHDAKI危重病人，校正疾病严重程度后，CRRT组存活率并不优于IHD组。最近一些研究预期结果也对CRRT优越性提出质疑，尤其是血流动力学稳定方面。另外，一些观察性和前瞻性RCTs结果亦未能证实CRRT含有预期生存优势。*RCT：随机对照试验重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第16页AKI透析治疗

-透析模式早期RCTs存在争议地方。首先，预设透析剂量低。第二，模式高交叉率。第三，随机化失败。为处理以往RCTS中比较间歇性与连续性RRT模式不足，Hemo-diasafe研究使用了规范化透析方案及当前指南要求RRT标准剂量。经过以下办法优化IHD血流动力学稳定性：延长透析时间、降低透析液温度、碳酸氢钠透析液和等渗盐水预充透析管路。结果再次显示：两组60天生存率（CRRT组33%，IHD组32%）和肾脏恢复没有显著性差异。使用导向模式策略开关保持了2种模式低交叉率(6％)，证实2组不良事件（包含低血压）发生率没有差异。最近，PICARD研究者深入反驳了CRRT优势推论。经过比较起始治疗时不一样RRT模式组AKI患者生存率，用倾向积分方法校正潜在混杂原因和模式选择，结果示CRRT组60天死亡率高于IHD组。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第17页AKI透析治疗

-透析模式在CRRT优势被广泛接收情况下，我们该怎样对待这些负面结果呢？首先，以往研究比较两种模式，CRRT组纳入多是现在治疗病例，IHD组纳入是以前治疗病例。这种比较可能会错误地将非物理疗法方面改进，比如滤过膜生物相容性和重症护理设备，所致生存优势归功于模式选择。第二，IHD技术发展提升了其有效性和耐受性，而这方面作用可能被低估了。第三，CRRT能够消除细胞因子理论被质疑。细胞因子更新率高，尤其是在败血症时，CRRT能够消除细胞因子是基于其能显著增加透析液废液量及膜通透性，以到达在生理上影响炎症瀑布效应，并能有效地恢复免疫内环境平衡，而这在实际操作中是无法到达。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第18页AKI透析治疗

-透析模式常规CRRT与IHD相比缺乏明确优势，反而是增加了费用（差不多是IHD两倍），因而综合了间歇性和连续性治疗最正确特点混合透析模式越来越受到关注。CRRT混合模式：连续高通量透析（CHFD）和/或高容量血液滤过（HVHF）治疗有可能更加好地去除中等分子量溶质，故在脓毒症相关AKI治疗中尤为主要。IVIORE（重症监护高容量治疗）研究（NCT00241228）是一个正在进行关于HVHF治疗患者28日死亡率试验，患者分别进行标准容量（35ml/kg/h）与高容量（70ml/kg/h）连续性血液滤过治疗，试验将在很快后完成。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第19页AKI透析治疗

-透析模式IHD混合模式：一项比较10名脓毒症患者超高通量、高分子量阻断（HCO）IHD和标准高通量（HF）IHD治疗效果先驱性试验，结果发觉：与HF-IHD相比，HCO-IHD能很好弥散性去除细胞因子，并能使血浆细胞因子水平下降。加速静脉-静脉血液滤过（AVVH）是另一个改进IHD，间断进行血液滤过，即每日在压缩时间范围内进行血滤。对某中心使用AVVH经验进行回顾性分析显示，大容量（36L）血滤能在压缩/间歇时间段（9小时）内完成，并能有效处理连续性模式需要抗凝缺点。约20年以前，连续低效率透析（SLED）或延长每日透析（EDD）被认为是IHD改良模式，可能是重症护理人员和肾病学者最熟悉混合疗法。最常由含有双重功效IHD机器完成，它通常要求每次治疗6至12小时，血液和透析液流量分别设定为70-250和70-300ml/min。已经有文件报道其小分子量溶质高去除率堪比CRRT，而血流动力学稳定性方面还有争议。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第20页AKI透析治疗

-透析模式能够想象，AKI体外肾脏支持疗法未来可能是一个混合混合技术！利用HCO膜进行日常SLED或在压缩时间内完成HVHF可有效地去除中小分子量溶质，而无需抗凝及牺牲血流动力学稳定性。当前，临床上联合应用这些混合治疗经验有限，所以这些不一样透析模式对AKI治疗确实切作用还有待深入研究。总之，关于选择那种RRT模式治疗AKI还未达成共识。即使在美国和世界范围内CRRT治疗日益普及，实际模式仍含有较大地域差异。当前没有证据支持某种CRRT优于其它治疗，亦没有证据显示CRRT优于IHD。所以，RRT模式选择仍主要由含有处方权内科医生偏好和经验、及执行RRT技术条件、经济情况和护理资源所决定。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第21页AKI透析治疗

-透析剂量现相关于危重病人RRT影响试验研究侧重于治疗剂量调整。在RRT早期，比较分析已经开始RRT治疗AKI组、维持在高水平氮质血症组（血BUN>200mg/dl）和维持在较正常氮质血症组（血BUN维持100-150mg/dl），结果显示越早干预和BUN深入下降均能显著下调死亡率，故我们需经过调整干预时机和RRT剂量，使患者BUN逐步降至更低。透析剂量量化标准：最近，取代要求RRT到达一个绝正确BUN水平，采取了源自长久血液透析领域尿素去除率这一概念。1、对于IHD而言，它是一个无单位参数：KT/Vurea。IHD考虑治疗剂量同时，治疗频次也必须考虑。2、CRRT中血液和透析液使用流速很低，生成超滤液就BUN方面而言与血液是等渗。所以，废液量可看作是尿素去除率。CRRT可经过测量废液量与KT/Vurea直接比较尿素去除率，而IHD则不能。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第22页AKI透析治疗

-透析剂量在过去十年中，关于RRTAKI危重病人5个单中心临床试验已验证了剂量对死亡率影响，其剂量使用KT/Vurea或废液量作为量化标准。第一个也是唯一一个IHD研究，经过比较每日与隔日IHD治疗患者死亡率，得出结论每日治疗能改进死亡率。这项研究强调了在危重症者中要到达溶质去除尤其困难（两组平均KT/Vurea均小于1.0，尽管设定值为1.2）。其它四个研究验证了CRRT透析剂量对预后影响。一份研究汇报显示，就治疗停顿15天后患者生存率而言，CRRT废液量达35mL/kg/h组优于20mL/kg/h组，但废液量深入增加（即>35mL/kg/h）并不能产生递增益处。另一项调查中将CVVH剂量在25mL/kg/h基础上再增加18mL/kg/h，结果显示额外小分子溶质去除率在改进28天生存率方面起主要作用。不过其它试验得出了相反结论。一项双中心RCT将少尿危重病人分为“高容量''（45mL/kg/h）CVVH治疗组与''低容量''（20mL/kg/h）CVVH治疗组，结果发觉两组28天死亡率没有差异。最近一个比较35mL/kg/h和20mL/kg/hCVVHDF治疗患者30天存活率调查得出了与该试验一致结果。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第23页AKI透析治疗

-透析剂量最近，唯一一个意在研究肾脏支持治疗剂量或‘强度’对发生AKI危重病患者死亡率影响多中心试验发表了其研究结果，即急性肾功效衰竭临床试验研究网（ATN）。它特点在于:1、综合使用RRT，而不限定于一个模式。2、设定IHDKT/Vurea为1.2。血流动力学稳定患者（心血管SOFA评分≤2）接收IHD治疗，而血液动力学不稳定患者（心血管SOFA评分>2,）依据当地操作条件接收CVVHDF或SLED治疗。受试者被随机分配到两个干预组：强化治疗组接收每七天6次IHD或SLED，或35ml/kg/hCVVHDF，次强化治疗组则接收每七天3次IHD/SLED、或20ml/kg/hCVVHDF。两组院内存活率或60天存活率、及任一其它次要终点事件（包含肾功效恢复及非肾脏器官衰竭率）无显著差异。ATN研究结果不应该被曲解为RRT“剂量”无关紧要，他们意见是：接收每七天3次IHD/SLED治疗患者KT/Vurea超出1.2，和接收CVVHDF治疗患者废液流速大于20ml/kg/h，不能降低总体死亡率也不能改进幸存者肾功效转归。*SOFA：序贯器官功效不全评分系统重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第24页AKI透析治疗

-透析剂量当前正在进行临床试验有利于深入了解RRT剂量对患者预后影响：RENAL研究：比较ICU中常规剂量（40mL/kg/h）与强化剂量（25mL/kg/h）开始治疗后90天内死亡率IVOIRE研究：比较在感染性休克和发生AKI患者中高容量（70mL/kg/h）和‘’标准‘’容量（35mL/kg/h）CVVH治疗结果。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第25页AKI透析治疗

-透析剂量尽管试验主题是研究RRT剂量，但迄今为止已发表观察或观察性研究均明确表明，临床医师很大程度上忽略了或者说最少未完全采取ICU中RRT“剂量”概念。其原因是，他们认为AKI毒性仅部分与小分子溶质去除相关，所以只集中修改这一部分处理并不能对结果产生实质性改进。尿素去除率，不论其数值有多大或是经过哪种肾脏支持治疗到达，均与和中等分子量或细胞因子去除率或尿毒症其它方面无关，而后者是影响结果主要原因。RRT深入提升尿素去除率对非尿素小分子量溶质，以及中大分子量溶质影响无差异，甚至可能是负面影响。另外，AKI是一个极端炎症状态，任何模式RRT都可能使其恶化，而不是改进炎症状态。所以，当RRT得尿素去除率超出最低阈值后，任何基于其递增产生益处很有可能被RRT治疗增加造成炎症状态加重抵消了。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第26页AKI透析治疗

-小结显而易见，假如想要深入改进AKI危重患者预后，需要在选择RRT模式之外改进护理方案、增加RRT剂量超出最低阈值。但最近研究复杂疾病单方面治疗试验说明了这种方法不足。AKI病理生理复杂，如想治疗成功，可能需要多方面探讨。我们寄希望于更全方面RRT策略尽早出现。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第27页选择药理干预和今后方向以往AKI药品治疗学试验结果已经令人失望。最近常把AKI看作是损伤后普遍经典分子反应触发多系统功效障碍，这就使得AKI和其治疗策略需再次调整。当前正在主动探究干预办法，作为当前新出现含有药理作用治疗AKI药品，其中胰岛素强化治疗（IIT）和促红细胞生成素（EPO）当前已投入使用治疗危重症。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第28页（1）胰岛素强化治疗与血糖管理高血糖已成为评定危重疾病，包含肾功效衰竭、结局一个主要预测因子。治疗高血糖对疾病结局有什么影响，包含对AKI进展有什么影响，成为最近研究焦点。Leuven研究证实：IIT降低血糖能显著减低ICU患者死亡率，及降低需行RRT急性肾功效衰竭发病率。也有荟萃分析得出以下结论：IIT对于AKI有利作用可能为AKI一级预防而不是逆转已经存在肾功效损害。可能机制：1、血糖代谢障碍可经过增加副作用如败血症相关AKI，间接对肾功效造成负面影响。2、高血糖可经过加速危重病人急性炎症反应和加剧氧化应激加剧直接造成肾损伤。3.IIT经过其调脂作用来充当内毒素去除剂，阻止肾脏损伤。4、IIT也可经过调整内皮细胞（细胞间粘附分子和E-选择素）异常活化和紊乱内皮型一氧化氮合成来降低肾损伤。重症监护患者急性肾损伤的诊治进展专家讲座第29页（1）胰岛素强化治疗与血糖管理当前IIT在危重病人治疗中干预作用存在争议。ICU患者血糖控制指南早期深受Leuven试验影响，然而，近日这个含有里程碑意义研究，在其设计和泛化至全部危重症方面受到了挑战。另外，研究发生或未发生感染性休克危重病人强化血糖治疗两个欧洲RCTs（VISEP、GLUCONTROL），因其存在安全方面原因而提前结束了。当前，一个大型多中心随机试验（NICE-SUGAR）正对不一样危重症患者进行研究，以验证Leuven研究结果，并以需行RRT肾脏结局作为预设次要终点。直到结果得出之前，提议在应用IIT及放宽血糖控制方面均应慎重。重症监护患