致心律失常性右室心肌病的研究进展

致心律失常性右室心肌病的研究进展致心律失常性右室心肌病，是一种遗传性的以右心室室壁被脂肪或（和）纤维组织进行性浸润为特征的心肌疾病[1]，又称致心律失常性右室发育不良。临床上表现为快速的室性、室上性心律失常，进行性右心衰竭或全心衰竭以及猝死，部分患者可无明显症状而以猝死为首发表现，是青少年心源性猝死的主要原因之一，特别是运动性猝死[2]。1995年世界卫生组织/国际心肌病学协会（WHO/ISFC）将其正式命名为ARVC，与扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病等并列为原发性心肌病。2006年美国心脏病学会（AHA）在心肌病分类上进一步将其归属为遗传性原发性心肌病[3]。本文将结合近些年相关的文献对ARVC进行综述，以期提高基层医生对ARVC的认识。1流行病学特点根据临床研究和参加体育运动前的筛查资料，估计ARVC在一般人群中的患病率为1/1000～1/5000[4-6]。ARVC好发于年轻人尤其是运动员，是运动猝死的常见病因，占年轻猝死的20%，大多数病例死亡时的年龄小于40岁，有些发生于儿童。ARVC通常为常染色体显性遗传，超过50%的患者有家族史，由于疾病表现的多样性以及年龄相关的外显率，使家族性ARVC的诊断比例降低，导致许多家族性疾病误认为散发。也有少数病例为常染色体隐性遗传，如Naxos病[7]。由此来看，对于临床确诊病例，对其家族进行临床和分子遗传学筛查很重要。目前在我国尚缺乏大样本流行病学资料，仅有少许病例的临床分析。2病理学特点ARVC的病理学特点是进行性的心室心肌局灶性或大片被脂肪组织或/和纤维脂肪组织所取代，正常心肌被分隔成岛状或块状，散在分布于纤维脂肪组织间，主要累及右心室，导致右心室壁变薄、右心室扩张，也可有双心室病变[8]。病变好发于三尖瓣下方、心尖部、右心室流出道的”发育不良三角”[9]，心内膜下心肌和室间隔很少受累。另有研究表明，ARVC不仅局限于右室，尸检发现ARVC中的76%累及左心室[10]。根据组织病理学可分为两类：纤维脂肪型和单纯脂肪型，纤维脂肪型较脂肪型右心室室壁瘤发生率高，局部心肌炎多见，心衰较多见但猝死较少，左室累及是纤维脂肪型特有的[11]。也有学者认为单纯脂肪浸润不是ARVC独有的病理特征，因为老年人和肥胖者亦可以在心肌组织间出现脂肪组织[12]，除了脂肪替代外，必须有纤维替代和细胞坏死才可以明确诊断。3遗传学特点与发病机制ARVC被认为是一种常染色体遗传性疾病，其中大多数表现为家族性的常染色体显性遗传，而极少数为常染色体隐性遗传。近些年来的，基础与临床的研究表明ARVC是与编码桥粒蛋白的基因突变相关的遗传性疾病。目前已经证实有8种基因突变与该病有关，而其中5种编码桥粒蛋白，是ARVC的主要致病基因。心肌组织中五种主要的桥粒蛋白分别为桥粒珠蛋白（plakoglobin，PG），血小板亲和蛋白（plakophilin，PKP），桥粒斑蛋白（desmoplakin，DP），桥粒芯糖蛋白（desmoglein，DSG），桥粒芯胶蛋白（desmocollin，DSC）。在这5个桥粒蛋白基因中，文献报道桥粒蛋白基因突变最多的是血小板亲和蛋白（PKP2）突变，约占11%～43%，大部分突变是无意义突变和移码突变，且该研究还表明家族性ARVC患者有70%有PKP2变异，但是非家族性ARVC与PKP2无关，从而证明PKP2基因突变是家族性ARVC的主要致病基因[13]。动物实验表明PKP2缺陷的小鼠不能形成正常的桥粒，这些小鼠最终死于恶性心律失常[14]。文献报道与ARVC相关的桥粒蛋白基因突变其次多的是桥粒斑蛋白基因（DP）突变。DSG2和DSC2基因均只有散发者报道，还未有家系报道，心脏表型的特点是典型的ARVC特征，即主要右心室被累及，纤维取代被累及的心肌。4临床特点4.1临床症状ARVC发病较为隐匿，早期不易诊断，并且无特异性的临床症状。在青中年患者中可出现心悸、晕厥甚至猝死，心力衰竭相对少见。部分患者可无症状而以猝死为首发表现，或是只有在尸检中才被诊断。ARVC临床表现与右心室病变范围有关[10]，如果病变范围广泛可出现心脏扩张和充血性心力衰竭；若病变局限，可无心力衰竭和临床症状，心律失常是部分ARVC患者的主要临床症状，可表现持续性和非持续性的室性心动过速、频发室性早搏、室上性心律失常，偶见原发性心室颤动，此类患者多有心悸、胸闷、头晕、晕厥等症状，会有猝死的发生。4.2心电图特点心电图主要表现为除极和复极异常以及室性心律失常。具体如下。4.2.1Epsilon波出现在QRS波末尾或ST段起始处，持续几十毫秒，呈低振幅，多数为向上的小棘样波，在V1、V2导联最清楚，在常规心电图中检出率为30%左右。其产生机制为被脂肪组织包绕的岛状心肌，除极延迟于左室和大部分右室。Epsilon为ARVC患者较为特异的心电图表现，是ARVC患者的主要诊断条件。4.2.2局限性QRS波增宽ARVC时右室心肌组织部分被脂肪浸润，脂肪组织包绕的岛状心肌细胞延迟除极，导致QRS波增宽，右侧胸导联的平均QRS间期长于左侧胸导联的平均QRS间期。QRS波终末激动时间≥55ms（测量V1或V2或V3导联QRS最低点至QRS末端包括R’波）且无完全性右束支传导阻滞，作为ARVC的次要诊断条件。4.2.3T波倒置右胸导联（V1、V2、V3）T波倒置或14岁以上（不伴右束支阻滞，QRS≥120ms）目前被认为是ARVC的一项主要诊断条件。V1和V2导联T波倒置（14岁以上不伴右束支阻滞）或V4、V5或V6导联T波倒置，以及V1、V2、V3和V4导联T波倒置（14岁以上伴完全性右束支阻滞），被认为是ARVC的次要诊断标准。4.2.4心室晚电位是出现在QRS波群终末部、ST段内，以高频、低振幅为特征，有一定方向性的碎裂电活动，需要通过信号平均心电图检测。目前新的ARVC诊断标准把：标准心电图无QRS波增宽，QRS波时限﹤110ms的情况下，信号平均心电图至少1/3参数显示出晚电位；QRS滤过时程≥114ms；﹤40uV的QRS波终末时程（低振幅信号时程）≥38ms；终末40ms平方根电压≤20uV，这几项作为ARVC诊断的次要条件。4.2.5室性心律失常是ARVC患者的主要临床表现，多数患者在24h动态心电图检查中会发现频发室早、持续性和（或）非持续性室速，多来源于右心室。室性心律失常的发生机制为折返，有研究表明室速的病灶主要集中在游离壁近基底部、下后壁近基底部和心尖部等，也可见于右心室流出道及前壁等部位，大多数为小折返环，而且折返环有多个出口。4.3二维超声心动图特点超声心动图检查可发现ARVC患者有不同程度的右心室扩大、右室流出道增宽、室壁运动障碍以及局限性室壁瘤等，这有助于ARVC的诊断，但对疾病早期的诊断敏感性和特异性均不高。最新的ARVC诊断标准把二维超声下，右室局部无运动、运动障碍或室壁瘤，伴有右室流出道胸骨旁长轴≥32mm（校正体表面积后≥19mm/m2）或右室流出道胸骨旁短轴≥36mm（校正体表面积后≥21mm/m2）或面积变化分数≤33%，作为一项主要的诊断条件；把右室局部无运动或运动障碍，伴有右室流出道胸骨旁长轴≥29mm至33%至≤40%，作为诊断的次要条件。4.4核磁共振的影像学特点心脏核磁共振（CMR）具有较高的组织分辨率，能够提供详细的心脏解剖、功能和组织特性，对右心室评估和组织特性分析比其他有创性和无创性成像方法具有更大的优势。而且CMR是发现心肌脂肪浸润的无创性方法，其水脂分离序列能进一步将心肌内脂肪和纤维化分开，因此对于ARVC患者来说是目前理想的影像学检查手段，可以作为疑似ARVC患者的常规检查。ARVC的CMR影像学特点包括形态改变、组织学异常和心室功能异常。4.5心肌内膜活检常取材于室间隔及右室游离壁，可见心肌被脂肪组织或纤维脂肪组织所替代。虽可确诊，但存在检查结果的假阴性比例较高，而且右室游离壁破裂的危险性较大等缺点，所以不作为常规的检查方法。有学者通过免疫组化染色可检测心肌润盘蛋白，这可能会成为早期诊断的指标之一。2010年新的ARVC诊断标准中，主要标准为至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞<60%（或估计<50%），伴有纤维组织取代右室游离壁心肌组织，伴或不伴有脂肪组织取代心肌组织；次要标准为至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞60%～75%（或估计50%～60%），伴有纤维组织取代右室游离壁心肌组织，伴或不伴有脂肪组织取代心肌组织。5治疗2015年ARVC国际专家组分别在EuropeanHeartJournal和Circulation杂志发表了ARVC治疗的国际专家共识。共识指出ARVC患者临床管理的最重要的目的包括：①降低死亡率，无论是心律失常性心原性猝死还是死于心衰；②预防疾病进展导致右心室、左心室或双心室功能降低和心力衰竭；③通过减轻或消除心悸、室速复发或ICD放电（适宜的或不适宜的）来改善症状和生活质量；④限制心衰症状和增加功能储备。治疗方式由以下几方面组成：生活方式改变、药物治疗、导管消融、ICD和心脏移植。5.1生活方式改变共识建议确诊为ARVC的患者不要参加竞技和/或耐力运动。因为竞技性运动行为可使患有ARVC的青少年和早期成年人的SCD风险增加5倍。此外，体育锻炼已被认为是促使ARVC表形发展和进展的一个因素。5.2药物治疗药物治疗包括抗心律失常药物、β受体阻滞剂、心衰及抗栓药物治疗等。共识推荐抗心律失常药物用于需频繁适当放电ARVC患者ICD的辅助治疗；应考虑应用抗心律失常药物以改善伴有频发室早和/或非持续性室速患者的症状；推荐的抗心律失常药品为胺碘酮（负荷量为400～600mg/d维持3w，继之200～400mg/d维持）。β受体阻滞剂被推荐用于复发性室速、适宜ICD治疗，或因窦速、室上性心动过速或房颤、房扑伴快速心室率而不适宜ICD干预的ARVC患者；共识建议使用非血管扩张性β阻滞剂，根据年龄和体重滴定增加到最大耐受剂量。对于发展到右室和/或左侧心衰标准时推荐使用ACEI、ARB、β阻滞剂和利尿剂。长期口服抗凝药物通常被用于有腔内血栓或静脉血栓栓塞史的患者的二级预防。5.3导管消融治疗已有的数据显示，ARVC患者室速的导管消融应被认为是一项潜在、有效的去除频发室速和ICD放电的策略，而不是一项治愈性方法。共识推荐导管消融用于无休止室速或尽管使用最大剂量药物治疗（包括胺碘酮），仍频繁发生适宜ICD干预的ARVC患者；推荐心外膜途径室速消融用于一次或多次经心内膜室速消融失败者。5.4ICD治疗共识推荐ICD用于有过≥1次伴有血流动力学不稳定的持续性VT或VF发作的ARVC患者；无论其心律失常情况，ICD被推荐用于伴有严重收缩功能不全（右室、左室或双心室）的ARVC患者。对于有过≥1次伴有血流动力学稳定的持续性室速发作的ARVC患者应考虑植入ICD。对于有主要风险，如不能解释的晕厥、中等程度的心室功能障碍，或非持续性室速的患者应考虑植入ICD。5.5心脏移植伴有无法治疗的心衰或无法控制的室性快速心律失常的ARVC患者则需要心脏移植。心脏移植作为ARVC患者的最终治疗选择，被推荐用于有严重的、难治性的充血性心力衰竭或反复发作的室速/室颤，且对在有经验的中心导管（和外科）消融和ICD治疗无反应的患者。参考文献：[1]BassoC，CorradoD，MarcusFI，etal.Arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy[J].Lancet，2009，373（9671）：1289-1300.[2]AndersonEL.ArrhythmogenicRightVentricularDysplasia[J].AmFamPhysician，2006，73（8）：1391-1398.[3]NavaA，BauceB，BassoC，etal.Clinicalprofileandlong-termfollow-upof37familieswitharrhythmogenicrightventricularc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