仿制药研发项目质量过程控制

仿制药研发项目质量过程控制

仿制南r研发项

履誉这稹控制

氾Ra制约在线

i1、仿制药研发流程简介

f2、产品信息调研

<3、前期准备

f4、工艺摸索及参数确定

f5、质量研究

f6、稳定性研究

f7、药理毒理及资料撰写

、十二GMP制药在线

产品信息调研

前期准备

.[r—摸索、参数确定

33J----------------------------------------------------------------------------------------------

三叵二质量研究

W___________稔定性研究_______________

[药理毒理研究

申报资料撰写整理

I申报现场核查

临床研究

申报生产

大二G帅fiWgfe

《药物开发PQA:确保药

品开发按照既定的流程

进行，全流程统筹协调

各功能领域的质量保证

活动。

药理毒理质量研究及

矍%]陶药在纥

原料、制剂相关专利

RLD基本信息及说明书

临床研究资料

文献资料杳询非临床研究资料

API及杂质研究综述

质量标准（各国药典）

生产注册情况、父:6“学利药在线

f专利是否侵权？

F国内外医药市场动态是否变化？

f立题是否合理？

i剂型是否合理？

f规格是否合理？

i参比制剂选择是否合理？来源是否合法？

。注册分类是否准确？

次二GMPi创药在线

Suglat。化合物专利在药品主流市场的保沪情况

JP4?22<5<MMVW1兄伙67

CN18023668

GM力利约在线

2001.2IX»2OMm22014M>1G2019202。20222OM2262O2BC

关键质量属留CQAs）是“物理.化学,生物学,或微生物学性质或特

点应在适宜的限度内，范围内,或分布内以保证预期的药品质量”.

QIPP7FM日EQJ申片i百

3”知要求拒一引空

代皇Q.1天五包行二之正，2+会］.•：：要闩Q标主要》

培的设殳的了兮二后T走二退二•二日

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空iSFSL、"，月比制R等于MfSun**6

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折;珍呻哈药/诊并合药与RU）相iue渣物彩血

12%.羯用西区6"1不无名食号J.

j在纥

哈帝序曲七方陵另RLD桁三T"［二弓心］〃巾！1三

前期准备

、二产GMPi别行在线

f申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，刨舌原料药的批

准证明文件、药品标准、检验报告、原M药生产企业的营业执照、

《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售

发票、供货协议等的复印件。

f直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》

或者《进口包装材料和容器注册证》复印件.

大：6M力利药在线

小试放大设备原料采购

原料的关键属性确定

杂域分析及归属

专利分析及合成路线设il

特定杂版合成及签别

起始物料检验

小试阶段M形研究

走通工艺

小试放大

工艺确定及参数优化

中忒可行性分析

中间体检验及建立舶吊标范

中试设备原料采购

-----^一纳力生孙舒总纥

i是否有效规避专^?

《优选小试工艺路线是否合理？

9起始物料进厂质量标准是否适合成品质量要求？

9如何确定关犍工艺点？

i如何确定工艺参数范围?

9如何建立中间体质量标准？

3杂质谙是否与原研药进行过对比分析？可否确定杂质来源？

0晶形研究是否充分？晶形及粒度是否适合制剂要求？';已GMX利药在线

3.2.S.Z.6生产工艺的开发

3J.S.2.6.1工艺潴线选择；

义献报道埃索关切卑讷的合成跳陵ICftU卜两条,

声”:W02007074099

诳率此J.也辜」；J「3.5.PLS：网一般叼“小不।

味咤,优•拉《4）为起为原料.枕筒氯过氧笨甲I#强化成奥美拉哇.然后用s.

三才.用乙府包法拆分.用明敏济国器埃索关我吁（足索美拽咋％*4后与乳一

化郎反应成钠起，总收率为13%.」「意：，

路线：CX95194956

该路线以优择拉降为起妁原料.以D•泗石酸二乙卯和钛酸网升内陆力诱导

剂.以界内人以过氧化国为轧化剂.一化得利S对映体过中的型肘'M.然后经

过i用水成就、£酸谕阳等得到堞像关拉*."后与小辄化地成款件到怙起,文

秋未报道具体收率

时比网条路线可uth,珏a涉及机分过久.’「少大小50%值料.，什生及.

收中低.不r合」.业化'1产,路线:采用不对称诱导的方法合成埃索戈拉蜂他

钝化"小招或包，操H朴对小。，但也「1-丝鲤J巴以产权操护,

我们争t.为口&路线,UHT黑句的洪导朝URJR卜1.1.4.4・网JRT画》-八

.」，'「rr7?T「」」；；•'」.一'「^7r^^、i；：i

,二二弓MZ刻为在线

3.2S263关慢步骤确定的合理性c

我公，.L2010卬阡蛇的左条工一胜钠的台或!,<£>1LM，.,通过文献依建

以及小试研究.选择以用内”心伸供应、质中可柠的优琴冷哗为起始原信.”R

化、成珅然.纯化、游为、成讷/A步反应用到终产品

依据前航小试中送〉的研究结见，—该索关拉嚏钠中的最主要有大

一―…---」…।1-

・】HT「也：中「的二时.3恁fJjrh","2,'叼付工第，如".

'…1」『［'三》--■：,^11•1

」,一「一1，，I•r'•।'..■I

掉,叩位在反w中残留较多仍可两也纯化的方法拧引件"尤以、.

小试研究r反应温度.反应时间对气化反应的w用卜：

反应谷也反应时间优甘抬口1可“帆”言早

51866*.137%

2.5k1011%173%

xyr

3h915%2.02*i

3.5E8.25，2.40%、:2：..6"呻J药在纥

X.

4h7.93%

43h6.72%qg

2h13.6%2.6%

3O-35X?

2.5hIO.、4.1%

内It.x-yt!<'v2h优Hl"既'的二心心上皆刊I8.7»o.25h时*至

n.o%4F.缉券技r至3h,优菲拉冲的降低了3.4%,而叛质眼的普卡从

IM不―因此在反应中控谓优*拄0的含/E1LS4m曲

也叫■的yM-iio%时可以<制礴丫1，；小女丁羽»I，HJ、口化反2，|，

限年工为2.4%H；.乂4纯化三次就可的介埃索第4唉曾〉的柠制加器「"第化

反质，I，做］;W为3加时,至少纯化㈣3才陡便其将便上索力拉唠加油油"，打机

淮.收率降低,成本增加中七投勺体制反心I晒依帚，；2「a..

反收第哎对杂炭眠的影叫较人.T反电却改为x-v-CH'tU.IH'd*:上为10.1%

时,杂同*乂丹I.Kfc而八T-bC反内.优丁个堂右二为10.7,耐.杂胤阿已达

K41%.远也」疗/标准2,1%四比我们齐制反时湍段为x-yt

关像毋与：乞控制参敛:

小货整出点L艺警致饶永»'K候*

"抠HttIM±在S收上行可必软头的

.•、二

脑龙小对称机化透导第更介物

灌小(HP温度x-y20C仅就反卜可以址少杂肮山的上陵

1

2C1二对.度则过汶化俯&航TilEU

ttirn工即1二科♦宛低：1LC%时反咫期阀・

HPl.Li：中…

螳含a-iiOH明产物常乜怀人

小上肝3jlJ.W，LM：!i"第J,?，《的“京之；坤川制备小小：%匕折年讷.A一.

".(■■■,GMPijj囱:期

七贞W的含力受埃索关拈畔W，l；杂吸的*啊%乂如F：

1

埃索美拉哇钾中“硼”含量埃索美拉噬钠中“囤”含量1

0.87%0.34%

038%0.19%

0.16%0.07%

0.10%0.01%

根据以上数据，虽然埃索美拉上钾中“附”含班为0.3"。时制制的产品合格

但杂质“网”较人，空国响谷量为016。册产品中的网可以控制新匹

以下，因此我们把埃索美拉啤钾中杂质“制”的含量限定为WO.15%。

洸:.G”陶药在线

I艺验证方案

、工二GMP制药在纥

9实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？

i拟定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是1十么？

2据成品三步内的睽物料是否经详细质量研究？指控标准可否保障成品质量?

-关键起始物料是否经过供应商审计？

①工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？

中间体质量标准能否保障拟批量产品质量?

S放大后是否产生新的超姗限杂质？

、;&GMP制药在线

♦无菌原料药无菌验证是否详细？

物料分子策投料量摩尔效投料比

戌*美拉晚354S47pF小心4Xnd1

辄轼化熟400xgxauxlX

在20L坡坨W守机中加入2.51.乙触.打肩揽扑，乳气保护.晓光依次加入

xgMR化仙，1.86kg**,友护M*（水分:"％）,—加•中y±2C.加入

“以H前生产的最大批最为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物

的名称、投料量（面量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中

、间体的重量与收率，终产物的转制方法和粒度控制等。大：GM团副盘线

搅注3gmin,过滤,y±2.3成"-浓绵至卜［补』IzL乙川.y±2'C

1一•.一r，：'「'「.L>、5.0L乙h",/<,

:箱工析出口体.兀入6.7L乙酸乙西力.热至y±2C.叫湿撞井lh,冷却不x-yt

搅拌lh•过这,1.7L乙酸乙酯洗次.小庄0孤干燥22h.得738g白色固

体，收率86.5%.,

收率计苴:

埃索美拉哇钠制备「序收率:

Wi.345.4

收率---------x100%国外型»

Wix367.4

W”茂索夫拉吗钠也储345.4：先索美拉箕分户

Wi：关索美拉帽把I；367.4；父索七拉抬钝分、不了6Mpi利狗在线

32s,2.2.4生产坡各t

T序士睽设备名称规格02技术松散

步霜1.234欣瑞反应求?0L4H!201,电独比牛5KW.建

-60nrprti

不锈钢离心机SJUiOO旌.45L,.:户H送1600rmw

步例5旋转衰裳仪RE-11?0，亦90W,电??0V.40HZ

aT低温■空I缴DRF'601?山探江数：h32f（世盘）

箱

枪肝、过瑜、血介、包桥将机HY01B21000rmin

装混合机HGD-65O55KW,3-20rnan

，（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相、

关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于

的反应步聚等，并说明与现有最大批量的匹配性.如不匹配，应提供

、充分的依据•上GMPi制赢纭

3.2.S.2.2.5大生产的拟定批量范用

500g800g

人生产的拟定mst莅用（[-5kg)

/\

（4）大生产的拟定批量（XXkg/批）：说明大生产的批量及其

制定依据.如拟定的批鼠超出了目前生产的班大批圻所用生产设

备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。

'------------------------------------------------1不加磨翕在线

对于外购的.离终产品仅三丁、

化学反应以内的起始物料，为避

免对原料药的质量引入不可控因

素，应提供生产商出具的制售工

艺、内控质曼标准、质检报告，

并根据其对后续工艺的影响制订

原料药厂的内控标准,说明内控

标准（尤其是杂质限度与含量）

的制定依据.

简述关键的起始物料的供应商

审计要求.

1、关慢步舞和关键工艺/列出所有关键工'

1:'':」I.111

-'.L...艺步喋及其工艺参数

的地化•步骤为埃案后拄畦械陀制备

的控制范围，明确关

一键工艺步照及关键参

及建控制点।之器数以成收置依据数的确定依据.

加热温慢x±2C

制备不M称H化所分别复C物提供各中间体的

浦）CHP号也A2C住此湍底卜可以M少卜瓶阀的4成

・小”歉柝化

反应温段a-b€JI离部隙则过粗化的杂0蝶加

反应控制标准，若涉及异

,含24Q小

,；:■.-，in>-

HPLC监栓性点优不柏晔含日£

椎，副产物增幅加大构体的反应、应明确

110%

HPLC笈粒斛含科社中弧含IL的多少且依彩响产品的

三.科猛的纯化东独网与0.15、异构体控制的标准，

a<M^rB

h.琉水美卅w装索类种”的在水中极品瘠.除永不

减人联除出分乙的中水三次并说明确定的依据.

旧的双番彻它一改也早

（、不：GM片利药在初

3.2S.26【艺验证和评价

--1--_I

明讷的台或2川”「中试饮大•二产的六批壮号为100501.100502s100601.

5511001,5511002.5511W3,十匚为50%800*卅I一时11匕比江|的;5H

-，，'*'..'M等参数遇打「匕察'I।之显小出

较好的我现性和」I拧性.生产a备和操作人员满足上，“祺要

我公司上诺将时菜用化生产的某初3批必行I-限M特/方案及批牛产纪

汆样松：，号及版儿马如卜:

12抬讦方磬编号JYZGY3O55[s]।久本号,YZGY3O55[s]-Ol

批心小编号为QBPR02055-01

注1怆讦方案及批记录样稿分别见附件-和用件三

，无菌原料药：简述工艺验证报告的主要内容：验证的时间、地点.批次.批相、

验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证

的结论.

其他原料药：简述工艺验证方案的主要内容：拟验证的时间、地点、批次.批

量、拟验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备

,险证的可接受标准.以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应

G今后正常生产本品的SOP保持一致）「冷GMP制药在

小试放大原辅料及模具采照

制剂的关键属性小试放大处方及「艺参数摸索

除料药属性风险评估小试放大关键工艺及参数确定

原辅料相容性研究小试阶段中试原辅料、包材及模具采购

处方工艺变过的凤总评估

处方筛选及工艺摸索小瓜及小氏放大总结

小试关键工艺及参数确定中试可行性分析

一、：，-不力呻剧在,

/目标药品的质量概况（QTPP）是否涵盖全部制剂关键属

性？

s原料药关键理化性质是否清晰？是否存在影响制剂质量

的风险？

«原辅料相容性数据如何？辅料性质是否影响制剂质量？

。处方及工艺与原研药是否不同？变更的理由是什么？如

何控制质量风险？

自关键工艺参数确定是否合理？

《放大效应是否经过充分研究?中试风险是否可控?

《工艺开发过程是否详细合理？洸:.G”抽药在线

项目__________________________________

临床参考列表药品（RLD）为商品名20mgAcetriptan片。RLD为无刻痕非

包衣的速释（旧）片。需"依现状"吞下片剂而无任何干预。因此，拟

定仿制药也是为无刻痕^包衣旧片.标签中的最大日剂量为40mg（

即一日两次，每次一片）.

药动学Acetriptan口服后吸收良好•患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan

的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，

acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%〜12%.Acetriptan的末端消除

半衰期约4小时.

药^释生物药学分类系统（BCS）II类化合物，由于其低溶解度，药物喜放通

K常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD片剂的溶出。使用FDA

推荐的方法，RLD片剂显示出快速溶出,对介质pH£不蹴幅场在线

硬化伸底DIc1g工田枇主rH

l>nvi4MiMi件秋WViheroundtabkldebmwdwithACE

品MTMg牝“色谡_______________________

RulE、dHt号AMR

l：xpjr)<latr失鼓期Sovwnber20112(1111!J]

Strength20

aveEtrneishNtaa。均卑;2013

Senn*篇册Xo无/\

CiMdsg包衣Unuw^d霍国A

他

DkuoH^t(IHMJtTMM”502-9.052.3.P.2.I产品开发目标

1lilrku，[mm〉厚度(tnan)14集

结合原研药或者被仿

Hadiis,伏P)髭度“P)74-101制药的概况，简要说

Dnmyd.ntimeimiD)1416

・好时融“)明产品开发目标，包

Diwnefiadcuob$enjtk>nRapidly依imegrgjt»ofinepowder

决座崩解与铺小财木括剂型、规格的选择

A4yly(3v/woflabpldnnn)1002

依据.

RXayd(oupgad1ND<___________________7

有关物质】OKI)[%)

RehwdCoapNnd2(RC.iideatilkdAS”1444

AC112515(H)

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RMawdCompMiadJ(RCJ心)ND

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R*iat»d<co甲Ed4(RC4)<*U)ND

府美,成&K(JMQ)

HizbrMiBdi^idva)vaknowo(”)0”O8工二6股制药在线

・品单个未知图，以

Tabi。3CnmpccirionofBr»iidAcHrlpunT^bl^K.20mg

表3商品名20mgAcnlprm片的姐分

Compon»nr组分tnncrion作用lnir缺仪Lnh5位

(ypcCIMM)(%SE)

(mg/H)

AcMnpranUSPAcnw后收出才20010

LactscMouohvdi&lc.Ntrilla地充，刑J8632-43

一水乳〉.NF

MicxooyriallEJcCcllul8c(MCC).NFFilla堵死刑72-923646

电晶纤主器cwcc).、r

CgcarmellMSodium(CCS),NFDiUniegranr2401-5

峻单Hitm.SSGJ.NFif席划

Massie^umStearate,NF*Lubfleant26I3

硬临鸵线.NF*iM冷招

Talc.NFdidantLubricant1100.55

*6*NF助流剂/豺浸剂

lolaltabktweight总Jf・200100

*MAfnKrtiniKeieainuivdbyFDTAnraTirtnofirwfn^iiun机曲微I：波匕.L4：口切力府炫T国纪

触片耦药学等效要求：相同制空1

剂型设计无刻痕或包衣的速程片速理设计罂要符合标签要求

给药途邑n5药学等效要求:相同的药途径

剂型规格20mg药学鲁头要求：相同规格

湃程的【巫或低于」回内达到；生

的动学max20生物等放住要来E要确保迅速开始产自效

物等效于RID

室温K至少M个月名架期等于或优于RID货架品

物理属庄

辱别

含・

含量均匀度

西却敢要求：必须符合相同的典或以也青用的

药品质量属杵

（度*j标准（即特性.含星.虻度和质・）♦

础

降婚物

蟠抑

水分

容器受封辎具番适用于该制剂的合格条需要达到目货奖期，井俣征运输期切片剂的完箜

容器密封系蜕M

件性

时南访明总招防饮食使AUC和「max唱加了8〜

标签中的给药/合并给药与以讲国以的食物影响

12%*用药品可以不考虑食物.

给药的雪代方法无RMA二班冲瞄甚军

fAcetriptan在整个生理pH值范围内显示出水溶性差（低于0.015mg/mL）,为

BCSII类化合物.

4、目标为速释产品，因此预期在胃内的溶出和在小肠上部内的吸收，建议使用

具有低pH值的溶出介质.该产品的开发以FDA推荐的质量控制溶出方法开

始：900mL0.1NHCI和2.0%w/vSLS的溶出介质，用USP装胃2,75rpm

转速.初始开发的处方（批次1〜11）显示出快速溶出（30分钟（min）内溶出度

不低于NLT90%）,与RLD类似。

e产品开发选择的溶出方法使用了900mL0.1NHCI和1.0%w/vSLS的装备桨（

转速75rpm）的溶出装置，温度维持在37℃,然后是波长为282nm的UV分

光光度仪.在1.0%w/vSLS中的溶出对介质pH值不敏感此冬」密翩皆在鲂

检测出诵i虫故意改弯药物UDS）防序分布（PSD）而引IS的药品茁忘小夸化「~

>12一・告林初■WE体

Di”・A”，船IG版3芮属性

DecJKIS”PuikleSirrHsvwwtfi«itv\fii«MatvC«tiiMilMid・UPlWVUFig

CQAsSWMCQAsTermD-n<m«p^MSSohpwwIwtntiMStAityPro^«n»f

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4E，■业dHGMeinttI*

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含句或

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*“

表11例时只*摔小系统总婚

BccadtyiccepQtkcukNofurtwinve;u&moaisneeded原料药的哪些性质

,运米*晌凤a.汪洋雄一步研究.

或物理化学特性会

MedwiriI'Ri*kKacccpubk.FuitbnWvcMi^ahonHMJbeDerdnim«da海irdiKrtbcmk.