临床研究对象的基线资料专家讲座

临床研究对象基线资料上海中医药大学邢秋娟1临床研究对象的基线资料第1页前言临床研究对照组目标：增加两组之间可比性，研究结果含有真实性，方便推广应用两组之间比较：研究结果分析对比研究开始时，两组间基本数据是否有可比性临床病例分组方法，以及分组后两组资料数据是否平衡------临床研究开始前，要对两组基线资料分析影响结果分析可靠性和科学性2临床研究对象的基线资料第2页主要内容

临床研究证据分析与评价

基线资料起源

基线资料分析

对基线要求3临床研究对象的基线资料第3页

病因性临床研究证据

诊疗性临床研究证据

治疗性临床研究证据

预后性临床研究证据按研究问题不一样将证据分类4临床研究对象的基线资料第4页1.确定拟搞清问题研究对象干预办法对照办法结局指标2.全方面查找证据

检索策略

电子检索

手工检索3.严格评价证据

真实性

主要性

适应性4.做出临床决议诊疗阈值以下：否定该病诊疗治疗阈值以上：必定该病诊疗诊疗与治疗阈值之间：提议深入检验

5.后效评价、与时俱进Evidenceisneverenough不停更新终生教育循证医学实践五步曲5研究类型临床研究对象的基线资料第5页研究结果真实性

研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案

研究对象随访时间是否足够长？全部纳入研究对象是否进行了随访是否依据随机分组情况对全部患者进行结果分析（是否采取意向分析法分析结果）

是否对患者和医师采取盲法

除试验方案不一样外，各组患者接收其它治疗方法是否相同

组间基线是否可比严格评价证据6临床研究对象的基线资料第6页研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案是否设置对照组“对照组”，指设置条件相同、诊疗一致一组对象，除不接收被研究某项疗法外，其它方面都应与试验组相同是否采取随机化分配治疗方案确保试验组与对照组可比性是否实现随机分配隐藏随机化隐藏即研究者只按随机化设计次序号纳入患者，执行者不知道患者将接收何种治疗患者是否真正随机分配是决定临床研究科学性最关键问题7临床研究对象的基线资料第7页研究对象随访是否完整，对于决定结果评定可靠性十分主要随访时间应该依据不一样疾病有足够长度

失访定义指在试验某一时间点上，需要测定患者结果时，却不能找到该患者失访常见原因治疗有不良反应，患者不愿继续接收治疗或患者在随访这段时间中已经死亡因为症状已缓解，患者不愿继续治疗或随访患者因为搬迁离开原地址病人拒绝接收一些检验，尤其是创伤性检验失访病例在10％—20％之间，可试行将观察组丢失病例数计入无效，而对照组丢失病例数作为有效，重新作统计学处理并计算其差异，如仍含有临床和统计学意义，则结果仍有真实性及应用价值失访对结果评定影响(失访率超出20％，研究结果不可信)研究对象随访时间是否足够长？全部纳入研究对象是否均进行了随访8临床研究对象的基线资料第8页意向治疗分析(Intention-to-treat，ITT分析)

是在最终资料分析中包含全部纳入随机分配患者，不论是否最终接收分配给他治疗完成治疗分析(Perprotocal，PP分析)

可预防预后较差患者在最终分析中被排除出去保留随机化分配优点造成假阴性结果可能性增加确定进入最终资料分析病例只限定于那些完全遵照医嘱对象

分析时剔除了失访者资料可能会过高地预计治疗结果失访者越少，PP与ITT结果越靠近，结果越可信是否依据随机分组情况对全部患者进行结果分析9临床研究对象的基线资料第9页

盲法：指患者、医师或研究者不知道患者接收是治疗办法还是对照办法

对于结果变量是客观性指标时，不采取盲法可能会影响对照组依从性对于结果变量是主观评价指标时尤为主要需考虑伦理问题是否采取盲法10临床研究对象的基线资料第10页除干预办法外，两组治疗一致性对研究结果真实性有很大影响干扰(Co-intervention)当治疗组额外接收了有利治疗，结果人为地夸大了该治疗办法有效性例1：在考评促肝细胞生长素对重症肝炎治疗中，与对照组相比，治疗组得到较多血制品从而影响了疗效真实性

例2：在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导、咨询、帮助，造成增加了直接影响最终止局结果除试验方案不一样外,各组患者接收其它治疗方法是否相同11临床研究对象的基线资料第11页沾染(contamination)当对照组额外接收了治疗组办法或其它有利治疗，结果人为地夸大了对照组疗效例1：在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中研究中，可能因对照组组员，屡次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染例2：在比较硬化剂疗法与β-受体阻滞剂预防食管静脉再出血时，后一组患者出现出血时，也被送去做硬化剂注射止血，此种情况亦称为沾染

除试验方案不一样外,各组患者接收其它治疗方法是否相同12临床研究对象的基线资料第12页基线情况：包含各种临床特征和预后原因如性别、年纪、体重指数、基础疾病等普通资料和疾病病因诊疗、功效诊疗等基线情况不一致，说明治疗前两组可比性差，可能对结论有影响普通经过严格随机化分组可确保两组可比性年纪项目治疗组（n=48）对照组（n=48）P性别（男/女）33/1538/10>0.0545±1144±10>0.05吸烟史40%50%>0.05既往溃疡史66%60%>0.05合并急性出血24%20%>0.05溃疡大小（<1cm/>1cm）29/1932/16>0.05多发溃疡百分比18%20%>0.05

组间基线是否可比13？临床研究对象的基线资料第13页

研究结果主要性

干预办法治疗效应怎样样本量是否足够大效应值准确性怎样14临床研究对象的基线资料第14页评定疗效大小时，应考虑其在临床上显著意义和统计学意义干预办法治疗效应怎样相对危险度(Relativerisk，RR)

评价参数治疗组发生不良事件危险度除以对照组危险度

相对危险度降低(Relativeriskreduction，RRR)

治疗组比对照组减低危险度除以对照组危险度RRR＝(对照组发生率—治疗组发生率)／对照组发生率绝对危险度降低(Absoluteriskreduction，ARR)ARR是治疗组和对照组不良结果事件绝对差异ARR＝对照组发生率—治疗组发生率15临床研究对象的基线资料第15页

[例]在一项评价普萘洛尔预防食管静脉首次出血RCT研究中，ITT分析结果显示两年中对照组(无干预)出血率为61％，干预组(普萘洛尔治疗)出血率为26％RR＝26%/61%＝43％

（说明普萘洛尔干预组出血率为对照组出血率43％

）ARR＝61%—26%＝35%

（说明普萘洛尔干预组比对照组降低出血幅度为35%

）RRR＝(61％—26％)／61％＝57％(说明患者服普萘洛尔两年中发生首次出血危险性较对照组降低57％)16临床研究对象的基线资料第16页

样本量是否足够大

阴性结果试验

研究结果没有统计学上意义,也就是说治疗组与对照组相比并不能降低不良事件发生率或者疗效相当

假阴性结果

实际上治疗办法是有效，但因为样本量不够，使其与对照组之间差异在统计学上显示不出来17临床研究对象的基线资料第17页主要内容临床研究证据分析与评价

基线资料起源

基线资料分析

对基线要求18临床研究对象的基线资料第18页

基线(Baseline)：处理办法实施之前，被研究对象基本情况，指各组人口学和临床基线特征基线资料起源：病史问询、体格检验和检验数据，按照研究性质与病种不一样要求，所测定资料数据不但限于自然数值，也可是按不一样原因分类后等级。如病情轻、中、重或按经济收入分成经济等级或是否暴露于非研究危险原因等19基线资料起源临床研究对象的基线资料第19页在开始实施处理之前，不论那种类型相关资料，必须对试验组与对照组之间各项主要基线资料给予评定，是否含有可比性提供基线资料，这就有可能将其结果与其它研究结果进行比较报道全部研究对象基线资料，可让临床医师正确评价新办法或新疗法效果20

基线资料评价临床研究对象的基线资料第20页举例『例』在十二指肠溃疡治疗研究中（中华内科杂志，1991，30:26），用随机方法分组，治疗组94例，对照组106例。分组后普通资料及溃疡病灶情况，都作了基线比较两组基线资料比较，统计学处理各项指标都是p＞0.05，说明在实施治疗之前两组情况没有显著差异，组间含有可比性一样研究方法用同一个处理办法，不一样单位研究得到不一样结果，最大可能性是不一样单位被研究对象基线资料差异21临床研究对象的基线资料第21页22举例临床研究对象的基线资料第22页23举例临床研究对象的基线资料第23页主要内容临床研究证据分析与评价

基线资料起源

基线资料分析

对基线要求24临床研究对象的基线资料第24页25基线资料分析１可比性分析２分层后随机分组３变异原因分析临床研究对象的基线资料第25页基线资料完整：年纪、性别、种族、社会经济特征、病程、病情（轻、中、重型）、危险原因或预后原因、并发症等随机临床试验与非随机对照试验：必须做基线分析随机化分配可使试验组与对照组之间各种项目分布基本平衡，但即使在样本较大情况下，也不能确保两组基线完全一致基线情况反应：随机化好坏随机分配只能防止选择性偏倚26

一、

可比性分析临床研究对象的基线资料第26页随机分组后，不作基线可比性分析？『例』:心急梗死后应用阿司匹林治疗研究中，有4500例大样本，经随机分配后作基线资料分析时，发觉试验组依然含有较多危险原因(JAMA,1980,243；661-669)在两组之间基线资料差异很大，两组基线资料缺乏可比性，研究结果不宜相比？『例』:文件报道比较医师年纪、体重与手术时间关系，作者在随机分组后，对两组医生年纪、体重、手术时间做了比较，经统计学检验均无显著性差异27举例临床研究对象的基线资料第27页28B组医师年纪偏大、体重偏高，显著性检验均无差异？样本数量太少（每组仅14例）基线不一致，不易排除非试验原因影响，难以确保结果可靠性，很轻易失去随机分配意义举例临床研究对象的基线资料第28页在临床研究中不论是随机分组或非随机临床对照试验，对主要影响治疗结果危险原因或预后预后原因，有时不可能分布平衡，使基线资料出现差异主要危险原因或预后原因作为分层原因，将患者进行分层后，再行分组『例』：流行性脑膜炎病情（昏迷是否），溃疡病部位（胃或十二指肠），肺炎患者年纪等，确与治疗效果无关，研究开始时，就应该先作分层处理，经重患者或昏迷患者先做分层，然后随机分配到两组之中，这就能够保持两组基线平衡29二、分层后随机分组临床研究对象的基线资料第29页随机对照试验存在影响原因分布不匀情况，非随机临床对照试验就更严重一些治疗性试验总体看来有效，但在亚组中可能无效，原因是影响后果原因未作分层分析在开始研究治疗之前，依据专业知识，对影响后果主要原因，一定要先分层再分组假如应该分层不作分层，其结论就会失去临床应用价值30分层意义临床研究对象的基线资料第30页『例』：顺铂治疗晚期小细胞肺癌一文中，作者“将患者随机分成两组”，而未考虑这72例患者肿瘤部位（中心型49例，周围型23例）、癌症分化程度（低分化鳞癌25例，低分化腺癌18例）以及有没有淋巴结转移（21例）等原因进行分层作者未列出分组后基线资料情况，有时可能某一组肿瘤分化程度较低而另一组分化程度较高，其对化疗敏感程度也不一致简单随机分组不如分层随机科学性强，结论可信性也不如分层随机结果，有可能夸大或缩小了治疗效果31举例临床研究对象的基线资料第31页32举例

探讨葡萄糖－胰岛素－氯化钾溶液治疗急性心急梗死ST段抬高患者疗效随机分组后各项指标都没有差异，只有年纪差异含有统计学意义，假如研究者认为年纪是影响疗效主要原因，则可在设计时，进行分层随机，这么两组基线就会完全一致临床研究对象的基线资料第32页

怎样分析？研究中，如发生药品副作用或不良发应，也必须以基线依据进行分析，『例』药品对转氨酶、血象或肾功效影响在样本量大、研究周期长观察期中，可能发觉一些事先未预计到副作用，要以两组基线数据为准，找出试验组或对照组中，可能造成严重副作用原因，列为变异原因或对结局有影响准预后原因，然后在研究中进行分层和建立亚组对变异原因进行分析33

三、变异原因分析临床研究对象的基线资料第33页『例』氯贝丁酯（安妥明）治疗高脂血症，有增加病死率报道；锑剂治疗血吸虫病患者时造成溶血反应实际上后者是患者本身有G6PD缺乏政症或血红蛋白病，治疗前并未作常规检验是一些变异原因，假如没有试验组与对照组基线数据，很多变异原因可能会在很长时间内未被发觉在两组基线平衡基础上，抚慰剂组建立，对观察自然病程与不一样转归是有意义34举例临床研究对象的基线资料第34页主要内容临床研究证据分析与评价

基线资料起源

基线资料分析

对基线要求35临床研究对象的基线资料第35页36制订统一检测标准2预防向均数回归现象影响3确保基线可比性5受试对象选择条件1降低基线资料变异4对基线要求临床研究对象的基线资料第36页受试对象选择条件1受试对象，选择不妥，两组之间基线有很大差异制订研究对象选择标准试确保基线一致第一步研究对象选择标准，在有明确诊疗（金标准）前提下，要依据研究课题性质制订对应纳入标准与排除标准，可使纳入对象含有一致条件研究对象选定后，详细搜集每个研究对象基本情况，在职业史中要注意可致病原因暴露资料。这些基线资料，可作为致病原因暴露是否依据，也为分析结局影响原因提供基本资料对基线要求临床研究对象的基线资料第37页制订统一检测标准2-１为使基线能真实反应研究对象实际情况，必须制订统一检测标准『例』：体重指数计算，必须按标准进行身高与体重测量。如某受试者开始是餐后测定体重，判断结果时又在空腹测量体重，这么使体重指数本身就有变异，从而夸大了治疗效『例』：测定一次血压是否能反应真正血压数值？假如屡次测定，到底哪一次应作为基线数据？是以最低为准还是以平均血压为准？测定血压在什么时间为妥？注意:在研究开始前，都应制订统一检测标准，这么对治疗疗效评价才是正确对基线要求临床研究对象的基线资料第38页制订统一检测标准2-2有时纳入研究对象，需经过一定时间，重复测定一些数据。这么可能已改变了病例原始情况『例』：测定空腹血糖第一次测定时较高，因为患者注意了饮食习惯，再经过一段时间复查，很可能已经有所下降。在研究进行过程中，要完全防止患者改变生活习惯时不可能在设计时，应考虑到这些原因，将需要重复测定基线数值间隔，尽可能缩短，以期反应研究对象真实情况对基线要求临床研究对象的基线资料第39页预防向均数回归现象影响3-1

测定个体一些数据，往往不恒定，有时可高有时可低，但经过屡次测定极少出现极限值，而是趋向于该数据均数，在统计学上称为“均数回归”所测定数据离总体均数愈远，则数据变异倾向就愈大按初选标准选择研究对象时，愈近极限值研究对象，在以后测定时，向均数回归程度就愈大对基线要求临床研究对象的基线资料第40页预防向均数回归现象影响3-2『例』：拟评价降压药效果，仅测一次血压，就将舒张压高于95mmHg(12.67kPa)病例纳入试验组，给予药品治疗，结果大多数患者都有所下降。在分析时应考虑到有均数回归现象干扰，在试验组不应单纯以治疗前、后血压进行比较，须与对照组血压下降幅度作比较，才能说明药品真正疗效为降低“均数回归”现象影响，有两种方法：①初选纳入病例中，不选取近极限值病例②屡次测定血压(不是连续测定)，只纳入第2次或第3次舒张压超出95mmHg对基线要求临床研究对象的基线资料第41页降低基线资料变异4-1测定基线数据后与处理办法执行之间，相隔时间不宜过久①在此期间有些数据可能发生改变②分析结果时，研究者难以确定这些改变是研究对象在办法执行前发生，还是执行办法结果普通认为一项有效治疗在3个月内可降低疾病发生并发症10%－15%对基线要求临床研究对象的基线资料第42页降低基线资料变异4-2『例』：在慢性病研究中，取得基线资料后，相隔1个月才开始处理办法，可能已经有5%患者情况好转，经治疗3个月后将会有15%－20%患者降低了并发症发生，就夸大了对疗效评价

安排治疗与执行时间相隔过久，会降低疗效差异显著性『例』：在欧洲冠心病外科治疗研究中要求，搭桥手术应安排在3个月内进行，平均时间均延长到3.9个月，使有21人相继死亡，其中6人死于术前

在基线资料取得以后，如事件发生在分组安排之前，将该病例排出，不作为研究对象；如事件发生在分组安排之后，治疗办法还未开始，该病例仍应留在组内作无效处理(如前例6名患者)对基线要求临床研究对象的基线资料第43页降低基线资料变异4-3基线资料是否符合实际情况，有没有基线变异

『例』：冠心病研究都以胆固醇作为一项主要预后指标。在心肌梗死急性期，血清胆固醇可暂时降低，这时对心肌梗死新发病例，所测定胆固醇与其平时血清水平会有显著差异，除非已经有患者平时血清胆固醇结果，不然，只有急性心肌梗死时新测定胆固醇结果，时不宜用作基线数据，也不能用于评价病因或预后，以及处理办法对胆固醇改变影响

一些患者在治疗前，自行用药或已在他院治疗，均可使研究者不能得到真实基线资料，『例』：心律失常患者尤其如此，在研究时被忽略。应慎重对待这些可能有变异基线资料对基线要求临床研究对象的基线资料第44页确保基线可比性5-1

做好试验组与对照组安排与分配，尽可能确保两组基线资料可比性『例』：在工厂中调查吸烟与贫血关系，按吸烟多少分为轻重两组，结果不吸烟组平均血红蛋白最低。分析时发觉该组女工最多，因而影响血红蛋白水平，说明吸烟与不吸两组间基线资料（如性别）无可比性，难以得到确切结论『例』：在一些吸烟与肺癌队列研究中，随访20年后吸烟组肺癌例数较多，在分析吸烟组原始资料，可看出该组男性较多，年纪较大，与对照组缺乏可比性，研究结果发生一定偏差，夸大了二者因果关系对基线要求临床研究对象的基线资料第45页确保基线可比性5-2基线资料可比性在非随机临床对照研究中更主要，因为其中增加了很多人为偏倚。

评定两组间可比性，最简单方法是比较研究两组间(或多组间)相关变量是否分布均匀，并惯用均数、中位数、卡方检验或其它系数进行比较。依照专业知识，确定某项变量是否与结果或预后相关，如比较原因安排过多，分组极难作到平衡一致，且过多要求不现实

将主要影响预后原因作适当配对对照研究，是确保基线可比性有效方法对基线要求临床研究对象的基线资料第46页基线资料均衡性标准：除了处理原因不一样外,其它对观察结果有影响原因应尽可能一致组间基线资料均衡性目标：确保反应变量观察结果组间可比性,方便在相同基线条件下考查处理原因对观察结果真实影响基线资料均衡性惯用检验方法：假设检验，随机化是假设检验

47基线资料均衡性标准临床研究对象的基线资料第47页基线资料比较，依据数据类型和试验设计(配对、配伍、独立)采取各种统计方法：性别---卡方检验，年纪---u检验、t检验、方差分析，吸烟---假如分是否，卡方检验，血压、血脂、血糖---数据资料如服从正态分布，U检验、t检验、方差分析(方差齐或者转换后方差齐)，数据资料不服从正态分布---秩和检验详细：试验设计、数据类型、数据分布、样本大小等假如基线资料不均衡：

①能够比较差异②分层分析③可采取别统计方法48基线资料比较方法临床研究对象的基线资料第48页

▲扩展非药品临床试验基线资料：介绍每组医疗保健提供者(诊治病例数、资格和专业知识等)以及试验中心(包含中心数目)

纳入标准提供参加随机对照试验治疗者和治疗中心信息，详细特征等

▲表格：能有效展示基线资料①均值和标准差可用来概括每组定量资料②定量资料呈不对称分布，最好提供中位值和百分数范围③汇报分类数字和百分比以及定性资料－－－这些数据对评价治疗者专业技术以及结论外在有效性方面偏倚是必不可少49基线资料对比喻法临床研究对象的基线资料第49页基线资料均衡性检验存在问题与探讨【作者单位】：第四军医大学预防医学系卫生统计学教研室；第四军医大学口腔医学院信息中心【摘要】目标：选择恰当均衡性检验方法,探讨均衡性检验必要性。方法：采取MonteCarlo模拟比较假设检验和标准化差异检验基线资料均衡性能力。结果：随机化研究中,大样本情况下出现不均衡可能性很小；而在样本量相对较小情况下,极难确保基线资料均衡性。结论：标准化差异是一个有效均衡性检验方法。非随机化研究中,均衡性检验必不可少；随机化研究中,样本相对较小情况下也需要作均衡性检验50举例临床研究对象的基线资料第50页

慢性阻塞性肺疾病流行病学调查基线资料分析硕士论文天津医科大学

【摘要】目标：为了解COPD发病人群年纪性别及相关原因等分布,确证其危险原因，了解疾病检验相关情况，为COPD防治工作提供政策依据

方法：依据整群抽样标准,随机抽取天津市宝坻区新开口乡5个自然村村民为调查对象，以普查方式对40岁以上1508名村民进行了问卷调查、肺功效测定、体格检验，COPD者深入行胸片及心电图检验。依据资料性质和研究目标不一样采取不一样数据处理方法进行分析，全部数据采取SPSS11.5