内分泌药理学概论专家讲座

激素

内分泌药理学概论北京协和医学院基础医学院药理学系叶菜英内分泌药理学概论第1页激素－内分泌药理学发展简史可分为五个相关发展时期：朦胧期孕育期诞生期发展期新时代期内分泌药理学概论第2页一、朦胧期：古代商殷王朝（公元前16世纪）甲骨文中就记述了动物阉割事。3000年以前（印度）《吠陀》中有用睾丸组织治疗阳痿说法。汉代《本草经》记载：海藻酒主治“瘿瘤结气、散颈下硬核痛”指出含碘药品治疗甲状腺肿方剂。17世纪以前古代记述只能说是朦胧时期。内分泌药理学概论第3页二、孕育期：1849年Berthold(德国医生)成功地将睾丸移植于阉割雄鸡体内，发觉雄性行为和副性征恢复。1889年Brown-squard（法国生理学家）指出睾丸可能有内分泌作用，将动物（狗、豚鼠）睾丸提取物注入他本身皮下，使72岁他体力及工作能力增强，引发人们对内分泌注意。1895年Oliver和Schafar报导了用肾上腺提取物可显著提升动物血压、确定内分泌腺含有刺激作用，自此科学地探索激素药理学有了开端。内分泌药理学概论第4页三、诞生期（1）1902年Bayliss和Starling（英国）发觉肠粘膜接触酸性物时，产生一个物质经血刺激胰腺分泌，称胰泌素，命名“激素”Hormone。1901-1920年Takamine和Aldrich从肾上腺提取纯结晶物，发觉有显著升血压作用，命名为肾上腺素（Adrenalin）。1909年DeMayer首先将胰岛分泌物质命名为胰岛素（Insulin）。内分泌药理学概论第5页三、诞生期（2）：1920年Banting（加拿大）创造了胰岛素提取方法，与Best合作，把高效胰岛素提取液注入去除胰腺而患糖尿病狗体内。狗血糖下降、糖尿转阴。1921年1月在临床首次用于处于死亡边缘患糖尿病14岁少年。结果病人奇迹般康复。1923年Banting获诺贝尔奖并把奖金二分之一分给了Best传为佳话。内分泌药理学概论第6页诞生期（3）1928年Aschheim和Zondek发觉垂体前叶对卵巢功效调整作用，提出垂体前叶有两种促性腺激素（FSH、LH）。1932年 Hohlweg和Junkman证实了下丘脑存在高级“性中枢”，说明了下丘脑－腺垂体－靶腺关系。内分泌药理学概论第7页

诞生期（4）：1933年Adam确定了雌激素化学结构为C－17酮基化合物。1934年Slotta和Pusching从猪卵巢提得纯黄体激素，同年，Butenundt和Westphal确定结构命名为孕酮。1935年Butenundt和lozmer从睾丸中分离出纯睾酮。这个时期称为内分泌药理学诞生期。

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四、发展时期

（1）从30年代后期，各国对肾上腺皮质激素分离、提纯、人工合成，到50年有三名学者获诺贝尔奖：1936-1942年Reichstaim（瑞士）等最初从动物肾上腺取得考松，以后纯化、精制确定分子结构并可人工合成。1934年Kendell分离出皮质激素纯品并获4种类固醇（A.B.E.F）E为可松、人工合成并能大量生产。内分泌药理学概论第9页四、发展时期

（2）1948-1949年Hench（美国）将皮质素用于重症风湿病妇女，发觉各种病症奇迹般消失并认为皮质素对变态反应和感染等各种病有奇效。以上三学者50年同时获诺贝尔奖金。内分泌药理学概论第10页四、发展时期（3）1955年Canon和Selye创建类应激学说并主办《应激年刊》。1953年Sipson和Tait分离提纯了盐皮质激素醛固酮。

内分泌药理学概论第11页四、发展时期（4）50－60年代多肽和蛋白激素研究发展很快：1954年DuVigneaud分离出纯催产素和加压素，并取得人工合成品。1955年获诺贝尔奖。1954年Sanger说明了胰岛素全部化学结构。1958年获诺贝尔奖。内分泌药理学概论第12页四、发展时期（5）1965年上海生化所、德国Zhan和美国Katsoyannis等完成了胰岛素人工合成。1944-1971年李卓浩（美籍华人）分离出生长素、促肾上腺皮质激素、催乳素并确定其分子结构。1961-1964年Copp发觉降钙素确定分子结构并完成人工合成。内分泌药理学概论第13页四、发展时期（6）60-70年代学者们从肠胃胰系统提出20各种新激素：如胃泌素、胆囊收缩素、血管活性肠肽、蛙皮素等。发觉胃泌素、胆囊收缩素对大脑起调整作用。

内分泌药理学概论第14页四、发展时期（7）1968年Pearse提出弥散性内分泌系统新概念，迄今此系统包含40各种内分泌细胞和神经及35种肽类、胺类激素。它们以旁分泌、内分泌和自分泌形式参加维持机体内外环境稳定。

内分泌药理学概论第15页五、新时代时期

从70年代至今，随基础理论、激素测定技术突破，激素药理学进入了崭新时代，新激素药品、新概念不停出现：70年代，H.W.Sutherland（美国）说明了激素作用细胞内机制，创建了“第二信使学说”，取得了诺贝尔奖。以后人们又发觉了G蛋白和其它几个第二信使以及胞内蛋白激酶作用。内分泌药理学概论第16页五、新时代时期1998年Robert.louis.Ferid发觉NO作为心血管系统信息传递第二信使，获诺贝尔奖。1977年Yalow和Berson创建了激素放射免疫分析法，获诺贝尔奖。内分泌药理学概论第17页新时代时期1977年R.Guillamin，A.Schally用50万只羊和50万只猪下丘脑提取出促甲状腺激素释放因子和黄体生成素释放因子并进行人工合成。在发觉下丘脑肽类促垂体激素方面作出了贡献，获诺贝尔奖。内分泌药理学概论第18页新时代时期70年代末Chretian证实β促脂素含有各种肽类分子，包含β-内啡肽，ACTH、促脂素、α-MSH、β-MSH及脑啡肽等。以后发觉垂体细胞先合成一个大分子糖蛋白。有265个氨基酸，命名为阿片促黑素促皮质素原（POMO），再由这个前体物分解成为上述各种活性小肽。内分泌药理学概论第19页新时代时期1982年有三位研究前列腺素（PGs）科学家获诺贝尔奖：Bergstrom(瑞典)分离提纯PGE、PGF并提出其对平滑肌作用。Samuelson(瑞典)发觉白三烯（LTs）和血栓素（TXA和TXB）。内分泌药理学概论第20页新时代时期Vane(英国)发觉阿司匹林能抑制PGE合成，含有消炎作用。以后又发觉前列环素（PGI2）能预防血小板聚集。以上三位学者证实PGs是广泛存在机体组织细胞新生物体系，有些人称为局部激素，从而完善类激素理论。内分泌药理学概论第21页新时代时期80年代发觉血液循环系统含有内分泌功效：1980年Fuychgott发觉内皮细胞源性血管舒张因子。1984年加拿大、美国、日本学者发觉心钠素。1988年Yanagisawa等在血管内皮细胞发觉内皮素。以后人们在红细胞又发觉各种体液因子，如高血压因子、利钠因子、抑钠素等等。内分泌药理学概论第22页新时代时期激素与免疫功效关系：关于肿瘤与激素关系：很多汇报证实，普通癌瘤细胞能分泌各种激素，如ACTH、PTH、抗利尿激素、TSH、促性腺激素等。这种现象怎样解释？是瘤细胞出现异常基因？还是基因体出现抑制现象？为何产生肿瘤母组织正常时不分泌或分泌极少某种激素，而衍化为癌细胞时就能大量合成某种激素类似物质，迄今仍是个谜。内分泌药理学概论第23页新时代时期

激素类药品研究得到快速发展：激素制剂：动物腺体提纯、人工合成、基因重组。拟激素作用药品：口服抗糖尿病药（50年代制成磺酰脲类、双胍类。90年代acarbose德国拜尔药厂上市）女性避孕药用于人类计划生育等。抗激素类药：抗甲状腺激素硫脲类从50年代以来得到广泛应用。80年代末又发觉抗雌激素药他莫昔芬，用于乳癌治疗。内分泌药理学概论第24页新时代时期另外，激素受体与受体病研究也取得了重大进展。搞清了近百种受体结构和功效。其中大部分是激素受体。它们是蛋白质、糖蛋白或糖脂蛋白，存在于细胞膜或胞浆内或核内。其功效是与激素特异地结合，即“识别”，而后触发靶细胞生物效应。研究发觉很多疾病是受体发生异常引发－受体病。一类属先天受体缺点，如睾丸女性化症、生长激素不应性侏儒症等。另一类属受体本身免疫病，如突眼性甲亢、重症肌无力等。总之，激素药理学研究已进入一个崭新时代，不但理论上有重大进展，而且在药品防治疾病和控制人类生育等方面都成就非凡。内分泌药理学概论第25页激素概念、作用特点和作用方式

激素新概念：激素是细胞自己产生和分泌一些特殊化学信使物质。它们能够经血液循环、局部弥散或细胞间传递，作用于受体，来调整本身、周围或远隔细胞和组织功效，以保持内环境恒定。内分泌药理学概论第26页激素概念、作用特点和作用方式化学信息传递是一切生命细胞基本特征，全部细胞都可能有内分泌功效，一个细胞可产生各种激素，一个激素也可起源于不一样细胞。人类已发觉几十种激素，可能只是将被发觉激素1％或1‰，无疑，这种观点将含有深远理论和实际意义。内分泌药理学概论第27页激素概念、作用特点和作用方式

激素作用特点（一）：激素是生理调整物质，它只影响靶细胞功效，或物质代谢反应强度或速度。激素在血液中生理浓度很低（ng、pg水平），但对机体功效与代谢影响却很大。内分泌药理学概论第28页激素概念、作用特点和作用方式激素作用特点（二）：激素分泌是有节律。激素在体内发生代谢性失活或被排出体外。激素作用有一定特异性，即多数激素都有其固定靶组织或靶器官，作为信使，经过受体起作用。内分泌药理学概论第29页激素概念、作用特点和作用方式激素作用方式（一）：调整能量代谢，“代谢激素”如胰岛素等。影响生物膜通透性如生长激素、甲状腺素等。影响一些酶活性，如AC、PLC等。影响一些特异蛋白质（酶）合成如雌激素等。干预内分泌系统调整，影响腺体或其它内分泌腺功效。以下丘脑－腺垂体－靶腺轴反馈调整。内分泌药理学概论第30页激素概念、作用特点和作用方式激素作用方式（二）：其它还未说明细节方式：如激素“允许作用”。临床上有时碰到一些低血压患者，用去甲肾上腺素升压效果欠佳，但同时给予少许皮质醇，升压效果显增。皮质醇所引发作用就是“允许作用”。近年发觉，因皮质醇可抑制儿茶酚胺－O－位甲基转移酶，降低去甲肾上腺素降解所致。其它还有PGs等未说明问题。内分泌药理学概论第31页第三节激素分类人体激素按其化学本质可分为五大类：肽及蛋白质激素类固醇激素胺类及氨基酸衍生物激素固醇类激素脂肪酸衍生物内分泌药理学概论第32页肽及蛋白质激素这是人体内最大一类激素，它们都是氨基酸组成多肽链。不一样种该类激素氨基酸排列各不相同。

类固醇激素又称甾体激素胺类及氨基酸衍生物激素包含肾上腺髓质激素、甲状腺素、降黑素等

内分泌药理学概论第33页固醇类激素它们都是维生素D3衍生物，由皮肤、肝、肾等组织产生，分子结构近似类固醇，如25－羟胆钙化醇，其深入羟化为1，25－双羟胆骨化醇，故称固醇类激素。内分泌药理学概论第34页脂肪酸衍生物前列腺素类，结构为不饱和脂肪酸，几乎全部组织细胞均可产生。内分泌药理学概论第35页 激素作用机理

一、膜受体激素作用原理第二信使学说（见示意图）膜受体－cAMP－蛋白激酶体系膜受体－磷脂酰肌醇代谢体系及其它膜受体—cGMP－蛋白激酶体系Ca2＋作为信使物质作用几个第二信使物质生成及作用机制二、基因表示学说－核受体基因调控模式内分泌药理学概论第36页抗激素药概念抗激素(antihormones)：指能够拮抗或减弱激素作用物质。抗激素药可能作用机理以下：抑制激素生成细胞生长发育或破坏内分泌腺体。直接干扰或影响正常反馈调整来间接干扰激素生物合成、储存和释放。改变激素与血浆蛋白质非特异结合、降低血中游离激素浓度。内分泌药理学概论第37页抗激素药作用机理促进激素降解和消除。为激素抗体与激素结合而妨碍其发挥作用。影响受体调整、降低受体数目和亲和力。作为激素结构类似物与激素竞争其受体。作为特异性受体抗体，占领激素受体，妨碍激素作用。引发其它生理系统功效改变来拮抗激素作用。内分泌药理学概论第38页

激素类药品临床应用治疗内分泌功效低下性疾病治疗内分泌功效亢进性疾病干扰内分泌调整以到达预期目标治疗非内分泌性疾病内分泌药理学概论第39页治疗内分泌功效低下性疾病治疗标准：补充所指激素不足以维持正常功效。替换疗法：补充外源性激素和类似物。给予相关促激素。用药促进激素合成、释放或抑制其降解。经过其它机理加强内源性激素作用。内分泌药理学概论第40页