化学药品标准的研究和制定

中国药典年版主要修订内容及背景张启明中国药品生物制品检定所年7月化学药品标准的研究和制定第1页

化学药品标准研究和制订张启明中国药品生物制品检定所年7月化学药品标准的研究和制定第2页药典定义

药典系国家对所编纂制订药品标准统一集成并对其中共性要求给予统一要求。药典已作为专有概念（Pharmacopoeia）为世界各国沿用至今。

化学药品标准的研究和制定第3页国外药典情况化学药品标准的研究和制定第4页ArgentinaAustriaBrazilChinaCroatiaCzechRepublicDenmarkEgyptFinlandFranceGermanyItalyJapanKoreaLithuaniaMexicoNorwayGreeceHungaryIndiaIndonesiaPakistanPolandPortugalRomaniaRussianFederationSlovakiaSloveniaSpainSwedenSwitzerlandThailandTurkeyUkraineUnitedKingdomUSAVietnamYugoslavia

38个国家I.NATIONAL化学药品标准的研究和制定第5页II.REGIONALANDSUBREGIONALAfricaEurope(30个国家执行）化学药品标准的研究和制定第6页III.INTERNATIONALInternationalPharmacopoeia（Vol.5)WHO,Geneva国际药典着眼于基本药品抗病毒、抗疟疾、抗结核药品建立快速检验（基础测试）

化学药品标准的研究和制定第7页国家药品标准分类

药典局（部）颁——新药转正历版遗留地标升国家标准地标（取消）

企业内控标准

国家药品标准统一化学药品标准的研究和制定第8页国内情况

1、地标升国家标准（3000种）

2、年版中国药典（3000种）

3、药典外国家标准——国家标准提升行动计划（项目完善、方法与程度提升）化学药品标准的研究和制定第9页年版药典主要改变药典：凡例+品种正文+附录附录：制剂通则+附录检测方法制剂通则：标准性要求+必检项目【】化学药品标准的研究和制定第10页附录：制剂通则化学药品标准的研究和制定第11页片剂新增亚类可溶片（外用、含漱等用）缓释片、控释片（介质+迟缓+次数）速溶片（口崩片）脉冲片（迟释制剂）√中药肠溶衣片由包衣前检重量差异改为包衣后检验

化学药品标准的研究和制定第12页片剂增修订检验项目与要求

1、含片：标准上要求进行释放度检验；

2、分散片：【分散均匀性】作为必检项目；

3、可溶片：按【崩解时限】检验，3’；

4、阴道泡腾片：检【发泡量】；标准性要求：脆碎度（除另有要求，泡腾片等）崩解时限：“如有少许不能经过筛网，但已软化或无硬芯者，可作符合要求论”化药泡腾片：“如有1片不能完全崩解，可复试1次”胶囊加挡板（中药）化学药品标准的研究和制定第13页注射剂1、修订分类、增加定义（1）注射液：改为“小体积（＜100ml）溶液、混悬、乳”。静脉输液：即原“静脉滴注用注射液”,≥100ml

（与欧美不一样）。（2）注射用无菌粉末：冻干、喷雾干燥、结晶法得到粉末、块状物。（3）注射用浓溶液化学药品标准的研究和制定第14页注射剂2、检验项目增【澄明度】：改为[可见异物]并拟增仪器法过渡。修【不溶性微粒】：供静脉“溶液型”注射液、粉针（原为100ml以下不检）。

修【热原】或【细菌内毒素】:

供静脉用注射液或输液。标准性要求乳液型注射液不得有相分离“现象”抗氧剂、抑菌剂问题（限制与限量、标签必须申明）化学药品标准的研究和制定第15页栓剂

1、修订分类直肠栓、阴道栓、尿道栓2、检验项目

【微生物程度】：增订美国法定、日本GMP、欧洲-法定化学药品标准的研究和制定第16页胶囊剂1、修订分类、增加定义缓释胶囊、控释胶囊肠溶胶囊：补充“肠溶颗粒与小丸”（微丸胶囊不作为一种分类——按释放特征，USP亦然）2、检验项目标准性要求内容物包衣颗粒残留溶剂（参ICH分类制订程度）化学药品标准的研究和制定第17页软膏剂乳膏剂糊剂1、修订分类、增加定义乳膏剂糊剂单列2、检验项目

标准性要求混悬性软膏、糊剂强调粒度控制；乳膏不得有相分离、酸败胀气等现象无菌与微生物问题（7天改为14天）化学药品标准的研究和制定第18页眼用制剂

1、分类与定义

眼用液体制剂：滴眼剂（原）洗眼剂、眼内注射溶液

眼用半固体制剂：眼膏剂（原）眼用凝胶剂、眼用乳膏剂

眼用固体制剂：眼丸剂、眼膜剂、眼内插入剂眼药水片：化学药品标准的研究和制定第19页眼用制剂2、检验项目混悬型滴眼剂【沉降体积比】：单、多剂量均检【金属性异物】：眼膏、眼用乳膏、眼用凝胶【含量均匀度】：单剂量眼用半固体或固体（≤2mg或

2%）或多剂量半固体（≤2mg或2%）【可见异物】：眼用液体制剂【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装）

化学药品标准的研究和制定第20页眼用制剂标准性要求眼用制剂应符合对应制剂要求眼用制剂应于阴凉处（＜20℃）？多剂量眼用制剂开启后不应超出4周（标签应注）

化学药品标准的研究和制定第21页丸剂

1、分类与定义滴丸、糖丸、原小丸：增订；粒径0.5～2.5mm2、检验项目

【重量差异】：增单剂量小丸检验

标准性要求：包衣丸剂应检验残留溶剂化学药品标准的研究和制定第22页气雾剂粉雾剂喷雾剂1、分类与定义吸入：增吸入喷雾剂非吸入：增非吸入喷雾剂外用：增外用粉雾剂化学药品标准的研究和制定第23页气雾剂2、检验项目

【雾滴（粒）分布】：原[有效部位药品沉积量]吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂

【喷射速率】：非定量气雾剂（非吸入）

【喷出总量】：非定量气雾剂（非吸入）增，原只为外用喷雾剂

【无菌】：用于烧伤、严重损伤或溃疡气雾剂、粉雾剂、喷雾剂(原只为外用气雾剂、外用喷雾剂)

【含量均匀度】：胶囊型及泡囊型粉雾剂（≤2mg或≤2%）化学药品标准的研究和制定第24页植入剂严封无菌固体—条、块—注射或手术化学药品标准的研究和制定第25页糖浆剂含糖量问题≥45%—欧洲药典尤应注意抑菌能力问题

45%～65%口服溶液转为糖浆，微生物程度作为必检项目。化学药品标准的研究和制定第26页颗粒剂

1、分类与定义普通可溶颗粒（颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒2、检验项目

【粒度】与原一致；删细粒剂

【干燥失重】含糖颗粒80℃减压干燥；

通常在105℃干燥

【溶化性】混悬颗粒除外化学药品标准的研究和制定第27页颗粒剂

标准性要求

混悬颗粒：应进行溶出度检验

肠溶、缓释、控释颗粒：应进行释放度检验

≤2mg或2%颗粒：应进行含量均匀度检验

薄膜包衣颗粒：应进行有机残留溶剂检验化学药品标准的研究和制定第28页口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂

1、分类与定义口服溶液剂、混悬剂、乳剂口服滴剂作为上述剂型特指与补充2、检验项目

【沉降体积比】：单剂量口服混悬剂亦检化学药品标准的研究和制定第29页

口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）【含量均匀度】：≤2mg或≤2%，程度为20%标准性要求：口服乳剂：以半径10cm，

4000rpm，15’，不得分层。口服混悬剂标签上应注明“用前摇匀”、滴剂标明滴与毫升数换算。

化学药品标准的研究和制定第30页散剂

1、分类与定义2、检验项目【干燥失重】：普通散剂105℃干燥；含糖散剂80℃

减压干燥。【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）【装量差异】：与平均装量（标示装量）比较标准性要求：局部用散剂应做粒度检验局部用散剂—最细粉化学药品标准的研究和制定第31页耳用制剂

1、分类与定义耳用液体：滴耳剂、洗耳剂、耳用喷雾剂耳用半固体：耳用软膏、乳膏、凝胶耳用固体：耳用散剂、耳丸

化学药品标准的研究和制定第32页耳用制剂2、检验项目【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）【含量均匀度】：单剂量半固体或固体（≤2mg

或≤2%）

标准性要求：耳用制剂应符合对应剂型要求；

多剂型开启后就不超出4周（标签应注明）

化学药品标准的研究和制定第33页鼻用制剂

1、分类与定义

鼻用液体：滴鼻剂、洗鼻剂、鼻用喷雾剂鼻用半固体：鼻用软膏、乳膏、凝胶鼻用固体：鼻用散剂、粉雾剂、棒剂2、检验项目

【装量】：单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）

化学药品标准的研究和制定第34页鼻用制剂【含量均匀度】：单剂量半固体或固体（≤2mg或2%）【无菌】：用于手术或严重损伤鼻用制剂

标准性要求：鼻用制剂应符合对应剂型要求多剂量开启后应不超出4周（标签应注明）

化学药品标准的研究和制定第35页洗剂冲洗剂灌肠剂

1、分类与定义冲洗剂、灌肠剂、增订2、检验项目【装量】

单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）【无菌】冲洗剂应无菌【微生物程度】

洗剂灌肠剂【热原】或【内毒素】

冲洗剂化学药品标准的研究和制定第36页洗剂冲洗剂灌肠剂

标准性要求：冲洗剂（应澄明）与血液等，一次性使用。冲洗剂应严封，灌肠剂应密封，洗剂应密闭。

洗剂、灌肠剂开启后应不超出4周（标签应注明，欧洲强调抑菌剂或无菌）。

化学药品标准的研究和制定第37页搽剂涂剂涂膜剂

1、分类与定义涂剂、涂膜剂、增订2、检验项目

【装量】:单剂量（≥标示量）；多剂量（按最低装量）。标准性要求：

开启后应不超出4周（标签应注明）。

化学药品标准的研究和制定第38页凝胶剂1、分类与定义乳胶剂、胶浆剂增补2、检验项目【无菌】用于严重损伤凝胶剂【粒度】混悬型凝胶剂不得检出＞180μm化学药品标准的研究和制定第39页贴剂1、分类与定义药品贮库-（缓控释层）-粘合剂层-皮肤-大循环2、检验项目

【重量差异】、【面积差异】－－删

【含量均匀度】：均应检验（原为≤2mg或≤2%）

【粘附力】：增（初粘力、持粘力、剥离强度）

【微生物程度】：增

标准性要求：压敏胶中如采取有害溶剂，应检残留溶剂

标签中应注明：每帖剂量、作用时间、有效面积及单位时间释放量（透皮贴）。化学药品标准的研究和制定第40页附录检测方法化学药品标准的研究和制定第41页ⅣA紫外-可见分光光度法1、术语紫外-可见分光光度法－－紫外分光 光度法 吸光度－－吸收度2、仪器校正吸光度准确度λ(nm)

235

257313

350

E124.5±1%↓123.0-126.0（±1.2%）

144.0±1%↓142.5-146.0（±1.30%）48.62±1%↓47.0-50.3（±3.5%）106.6±1%↓105.5-108.5（±1.5%）

化学药品标准的研究和制定第42页ⅣA紫外-可见分光光度法3、对溶剂要求截止使用波长4、狭缝宽度小于波带半高宽1/10，以不减小吸光度为准。5、溶液pH值对吸收影响6、计算分光光度法普通不宜用作含量测度－－应慎重7、比色法作为测定法之一合并于本法中化学药品标准的研究和制定第43页ⅣC红外分光光度法

1、波数精度由-400cm-1±4cm-1和4000-cm-1±8cm-1

改为～1000cm-1±1cm-1和～3000cm-1±5cm-1。2、分辨率

1583-1589cm-1＞12%T2851-2870cm-1＞18%T3、同一化合物收入不一样卷次，以后卷图谱为准，前卷图谱仅作参考。化学药品标准的研究和制定第44页ⅣC红外分光光度法

4、多晶问题（1）要求样品前处理方法（2）当未要求药用晶型时，可采取对照品，并用适当溶剂并行重结晶。5、制剂红外判别（1）品种正文中要求预处理方法（2）辅料无干扰，与原料药标准图比对。（3）如辅料干扰不能完全消除，在指纹区可要求3～5个待测成份特征吸收峰(cm-1)，其误差应小于0.5%。化学药品标准的研究和制定第45页ⅣD原子吸收分光光度法

删除杂质检验法（相当于标准加入法，无实用性）。

化学药品标准的研究和制定第46页ⅣE荧光分析法

原测定方法为单点比较法，并要求Rx/Rr=0.5～2.0，如比值不在此范围，应调整浓度后再测。荧光线性范围窄，当偏离线性时，改用工作曲线法。化学药品标准的研究和制定第47页ⅤB薄层色谱

一、仪器与材料1、固定相或载体粒径10～40μm→5～40μm2、喷雾器、显色剂与荧光检测（增）二、操作方法1、点样点样直径2～4mm，点间距1.0～2.0cm2、展开单向、双向、屡次3、薄层扫描（删去）化学药品标准的研究和制定第48页ⅤB薄层色谱

三、系统适用性试验（新增）1、检测灵敏度程度对照溶液应显示清楚斑点2、比移值判别，杂质定位3、分离度待测物中难分离物质对应能清楚分离

判别待测对照品与结构相同参考物应分离

杂质检验杂质对照品与待测物主成份应分离

化学药品标准的研究和制定第49页ⅤB薄层色谱

四、测定法（新增）判别同浓度对照品溶液颜色与位置应一致斑点大小与颜色深浅也应大致相同杂质检验杂质对照品、本身对照、杂质斑点数、单个杂质量、杂质总量五、检视（新增）本色、显色、荧光、荧光猝灭等

化学药品标准的研究和制定第50页ⅤD高效液相色谱法

1、色谱柱：柱性能（载体形状、粒径、孔径、表面积等、化学修饰），手性柱2、检测器：UV、F、DR、EC、ELS、MS等采取ELSD时，由试验决定是否需要进行对数转换。

3、系统适用性试验：二个主要指标（1）难分离物质正确分离度（2）重复性

化学药品标准的研究和制定第51页ⅤD高效液相色谱法4、拖尾因子

0.95＜T＜1.05峰高法定量5、明确了杂质测定中准确积分涵义

C＜0.5%，RSD＜10%0.5%≤C≤2%,RSD＜5%C＞2%，RSD＜2%6、在加校正因子本身对照法中，明确了以主成分为参考相对保留时间，用于要求杂质定位，并与校正因子一起载入品种正文中。

化学药品标准的研究和制定第52页ⅤE气相色谱法

1、色谱柱：填充柱，毛细管柱、柱径、固定液2、检测器：FID、TCD、NPD、PSD、

ECD、MSD

化学药品标准的研究和制定第53页ⅤE气相色谱法3、测定法：内标法，外标法和面积归一化法，另增加标准加入法，主要用于顶空进样

AisCx＋ΔCx=AxCx

ΔCx∴Cx=Ais

－1AxAis

为加入对照品后，组分x峰面积

化学药品标准的研究和制定第54页ⅤG毛细管电泳

MECC项下增加1、惯用离子型胶束剂十二烷基硫酸钠（一）十六烷基三甲基溴化铵（＋）2、手性添加剂环糊精、冠醚、胆酸盐、特种纤维素和球蛋白等化学药品标准的研究和制定第55页ⅤG毛细管电泳3、增加了基本操作一节其中对毛细管处理方法，操作缓冲液和添加剂种类、浓度、pH值等选定，操作参数设置以及影响定量测定原因等都作了必要说明。化学药品标准的研究和制定第56页ⅤH分子排阻色谱法

新增加一个附录。取代了原来多糖分子量与分子量分布测定法。

一、设备与技术指标基本同HPLC

在检验高分子杂质时，当单体与二聚体不能基线分离要求 二聚体峰高

R=＞2

单体与二聚体之间谷高

化学药品标准的研究和制定第57页ⅤH分子排阻色谱法

二、测定法选择与分子量相适应色谱柱与对照品，由标准曲线或回归方程计算分子量。

1、蛋白质多肽分子量测定

2、生物大分子聚合物（多糖、多聚核苷酸和胶原蛋白等）分子量或分子量分布测定

3、高分子杂质测定（抗生素）化学药品标准的研究和制定第58页ⅥE旋光度测定法

怎样表示物质比旋度[α]tD=×××（溶剂，浓度）

化学药品标准的研究和制定第59页ⅥG黏度测定法

1、测定温度及控温精度

除另有要求外

20℃±0.1℃

2、动力黏度计算公式

原公式

动力黏度=K·α

现公式

动力黏度=K·（T/ω）

3、介绍了四种惯用旋转粘度计及其测定原理

化学药品标准的研究和制定第60页ⅥHpH值测定法

增加了一个饱和氢氧化钙标准缓冲液（12.63，20℃）。标准缓冲液

取基准试剂，用药典方法配制国家计量科学研究院发放标准缓冲物质。

化学药品标准的研究和制定第61页ⅧL干燥失重测定法

恒温减压干燥条件：除另有要求外温度60℃，压力＜2.67kPa (20mmHg)化学药品标准的研究和制定第62页ⅧN炽灼残渣检验法

明文要求，当供试品分子中含有碱金属或氟元素时，应使用铂坩埚。

化学药品标准的研究和制定第63页ⅧP残留溶剂测定法

1、需检验残留溶剂及其程度，同ICH

要求2、方法GC，详细方法由品种正文要求3、色谱柱

毛细管柱

SE-54，DB624，PEG20M

填充柱高分子多孔小球或涂渍适宜固定液填充柱化学药品标准的研究和制定第64页ⅧP残留溶剂测定法

4、系统适用性试验柱效

5000（毛细管），1000（填充柱）分离度大于1.5重复性进样3～5次

RSD＜5%（内标法）

RSD＜10%（外标法）化学药品标准的研究和制定第65页ⅧP残留溶剂测定法

5、溶液制备溶剂应兼顾供试品与待测溶剂溶解度，水，DMF、DMSO取样量供试品0.1～1g对照液浓度称重取样程度检验要求程度配制含量测定实际残留配制，浓度相最好检以不超出2倍为宜。化学药品标准的研究和制定第66页ⅧP残留溶剂测定法

6、测定法顶空

75～85℃，30～60min，1ml，重复进样2次直接进样2μl重复进样3次计算程度检验（一类、部分二类）内标、外标法含量测定（含量超出0.1%二类或需要含量控制三类）内标法、标准加入法化学药品标准的研究和制定第67页ⅧQ热分析法

序言相律在热分析中应用1、热重分析结晶溶剂与吸附溶剂，水分测定2、差热分析与差示扫描量热分析二者统计都是热效应，曲线相同。化学药品标准的研究和制定第68页ⅧQ热分析法3、DTA与DSC应用（1）转换温度开始温度与峰值温度（2）转换热焓

M·ΔH=K·A（3）纯度测定化学药品标准的研究和制定第69页ⅧR药用水中总有机碳测定法（新增）

1、测定原理氧化成CO2，气体分析2、判定

Cs·ru0.42×≤0.50mg/Lrs-rw化学药品标准的研究和制定第70页ⅨA溶液颜色检验法

1、增加了序言溶液颜色反应纯度无色或几乎无色：颜色浅于所用溶剂

或浅于用水稀释1倍对应色调1号化学药品标准的研究和制定第71页ⅨA溶液颜色检验法

2、三法：比色管法吸光度色差计法化学药品标准的研究和制定第72页ⅨA溶液颜色检验法

3、色差计法适用范围供试液与对照液颜色靠近，或二者色调不一致，目视比色难以区分深浅时。如标准中要求有二种色调，而供试液色调介于二者之间，目视法难以判定更倾向于何种色调时，则以供试液与水色差值ΔE﹡应小于二种要求色调标准比色液与水色差值平均值。即

ΔE﹡≤（ΔE1﹡+ΔE2﹡）/2

化学药品标准的研究和制定第73页ⅨC注射液中不溶性微粒检验法

1、名称:

＞50μm

澄明度可见异物

2～50μm

不溶性微粒不可见微粒2、光阻法和显微镜法检验结论不一样时，以后者为准。

3、取样体积5ml（2ml）

化学药品标准的研究和制定第74页ⅨC注射液中不溶性微粒检验法

4、环境及溶剂

10ml,≥10μm,＜10粒；≥25μm,＜2粒,光阻法，显微镜法5、增加小针剂检验

≥

25ml

同大输液＜25ml

（粉针）也可合并使总体积大于20ml6、供试品数量

3个容器以上化学药品标准的研究和制定第75页ⅨC注射液中不溶性微粒检验法

7、判定光阻法：≥100ml，＞10μm≤25粒/ml，＞25μm≤3粒/ml

＜100ml，＞10μm≤6000粒/支，＞25μm≤600粒/支（含无菌粉针）显微镜法：＞100ml，＞10μm≤12粒/ml，＞25μm≤2粒/ml≤100ml，＞10μm≤3000粒/支，＞25μm≤300粒/支（含无菌粉针）

化学药品标准的研究和制定第76页ⅨD结晶性检验

偏光显微镜法增加第二法X射线粉末衍射法（XRD

）化学药品标准的研究和制定第77页ⅨE粒度与粒度分布测定法

第一法（显微镜法）用于测定制剂粒度大小或程度

第二法（筛分法）第三法（光散射法）新增用于测定原料药及制剂粒度分布，20μ