中轴型脊柱关节炎的治疗进展专家讲座

鲍春德上海交通大学医学院从属仁济医院风湿科中轴型脊柱关节炎治疗进展

中轴型脊柱关节炎的治疗进展第1页更新ASAS指南将脊柱关节炎（SpA）分为2大类以中轴型SpA为主强直性脊柱炎放射学阴性中轴SpA（nr-axSpA）以外周型SpA为主反应性关节炎银屑病关节炎炎症性肠病关节炎未分化SpARudwaleitMetal.AnnRheumDis.;68(6):777-83.中轴型脊柱关节炎的治疗进展第2页中轴型SpA治疗强直性脊柱关节炎(AS）规范治疗怎样治疗年nr-axSpA中轴型脊柱关节炎的治疗进展第3页ASAS推荐AS治疗路径

-NSAIDs无效或疗效不佳中轴病变直接使用TNF-α拮抗剂ToussirotÉ.ExpertOpinPharmacother.;12(16):2469-77.患者教育功效锻炼物理治疗患者康复协会患者自助组织中轴病变外周病变柳氮磺吡啶局部注射糖皮质激素TNF-α拮抗剂止痛药手术阿达木单抗当前在中国获批适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎中轴型脊柱关节炎的治疗进展第4页循证医学证实对AS有效药品NSAIDs，生物制剂传统DMARDs?中轴型脊柱关节炎的治疗进展第5页NSAIDs治疗AS利与弊

AS药品治疗热点-1

NSAIDs治疗AS有效性NSAIDs治疗心血管、胃肠道风险ASAS-NSAID评分及其应用中轴型脊柱关节炎的治疗进展第6页版指南：NSAIDs是治疗AS一线用药非甾体抗炎药（NSAID），包含昔布类，

是治疗有疼痛和晨僵AS患者一线用药病情活动、有临床症状患者需要NSAID

连续治疗在处方NSAID时应考虑心血管、

胃肠道和肾脏风险BraunJetal.AnnRheumDis.;70(6):896-904.中轴型脊柱关节炎的治疗进展第7页利：荟萃分析证实NSAID显著改进AS患者疼痛EscalasCetal.Rheumatology(Oxford).;49(7):1317-25.森林图：分析NSAIDs对疼痛（以VAS评定）改进中轴型脊柱关节炎的治疗进展第8页利：荟萃分析证实NSAID显著改进AS患者运动功效EscalasCetal.Rheumatology(Oxford).;49(7):1317-25.森林图：分析NSAIDs对运动功效（以BASFI评定，若无则替以DFI）改进中轴型脊柱关节炎的治疗进展第9页利：NSAID连续治疗更有效预防放射学进展NSAID治疗2年WandersAetal.ArthritisRheum.;52(6):1756-65.按需连续发生放射学进展45%22%放射学进展≥323%11%最大进展评分94mSASSS(平均±SD)1.5±2.50.4±1.7组间比较P=0.002中轴型脊柱关节炎的治疗进展第10页NSAIDs影响新骨形成分子机制NSAIDs能够降低前列腺素合成，而前列腺素E受体4（PTGER4）基因与AS相关。敲除前列腺素E4受体能够抑制小鼠骨吸收，而NSAIDs能够经过抑制前列腺素生成而影响这一作用另外，前列腺素E4还能够诱导骨髓中脂肪形成新骨，并可能在骨赘形成中饰演关键角色HaroonNetal.AnnRheumDis.;71(10):1593-5.中轴型脊柱关节炎的治疗进展第11页ASAS提出ASAS-NSAID评分，分析患者NSAIDs服用量DougadosMetal.ArthritisCareRes(Hoboken).;64(2):290-4. DougadosMetal.AnnRheumDis.;70(2):249-51.在临床试验/流行病学研究中采集NSAID用药量ASAS推荐表格计算公式：ASAS-NSAID评分=（NSAID等量评分）×（评定时间段内服药天数）×（一周中服药天数÷7）÷（评定时间段天数）NSAID等量评分=100日剂量(mg)双氯芬酸150萘普生1000醋氯芬酸200塞来考昔400依靠度酸600艾托考昔90氟比洛芬200布洛芬2400吲哚美辛150酮洛芬200美洛昔康15尼美舒利200保泰松400吡罗昔康20替诺昔康20ASAS-NSAIDs评分评估NSAID服用量的工具评估AS疾病严重度的工具评估其它治疗方案的NSAID节省效应应被整合进所有研究中中轴型脊柱关节炎的治疗进展第12页NSAID治疗AS尚待处理疑问BraunJetal.AnnRheumDis.;70(6):896-904.Cut-off值设定，如BASDAI4分是否能区分NSAID治疗有效或无效？是否有必要连续NSAID治疗以预防新骨形成，不论是否有症状？长久NSAID治疗安全性怎样？怎样在临床实践中更加好地识别存在风险原因患者？中轴型脊柱关节炎的治疗进展第13页传统DMAIDs治疗AS疗效

中轴型脊柱关节炎的治疗进展第14页版指南：改进病情抗风湿药品对中轴病变无效BraunJetal.AnnRheumDis.;70(6):896-904.各类改进病情抗风湿药品(DMARD)，包含柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤，对中轴病变疗效无确切证据柳氮磺胺吡啶对外周关节炎

治疗或有一定效果中轴型脊柱关节炎的治疗进展第15页高剂量甲氨蝶呤治疗16周未显著改进活动性ASHaibelHetal.AnnRheumDis.;66(3):419-21.一项开放性试验，20例AS患者（BASDAI≥4），给予MTX15mg每七天共4周，若耐受则给予MTX20mg每七天共12周P>0.05对全部比较，包含外周关节炎中轴型脊柱关节炎的治疗进展第16页荟萃分析证实：柳氮磺胺吡啶显著改进ESR和脊柱僵硬试验数SSZ对比抚慰剂加权平均差[95%CI]P值ESR8-4.79[-8.80,-0.78]0.02脊柱僵硬2-13.89[-22.54,-5.24]0.002ChenJ,LiuC.JRheumatol.;33(4):722-31.中轴型脊柱关节炎的治疗进展第17页治疗前中轴型脊柱关节炎的治疗进展第18页SASP治疗一年后中轴型脊柱关节炎的治疗进展第19页抗TNF治疗AS循证证据AS药品治疗热点-3

TNF抑制剂显著改进AS症状不一样TNF抑制剂对关节外症状疗效差异抗TNF治疗AS停药缓解中轴型脊柱关节炎的治疗进展第20页年ASAS/EULAR更新AS治疗指南9.TNF抑制剂全部患者必须使用2个或以上NSAID，总时长必须≥4周TNF抑制剂治疗中轴型脊柱关节炎时，没有证据表明必须在治疗前或期间合并使用传统DMARDs没有证据表明不一样TNF抑制剂针对中轴关节和关节/起止点病变疗效之间存在差异；但合并IBD（炎症性肠病）时，应考虑不一样TNF抑制剂对肠道疗效存在差异当一个TNF抑制剂失败时，换用另一个TNF抑制剂可能有效没有证据支持使用除TNF抑制剂外其它生物制剂BraunJ,etal.AnnRheumDis.Jun;70(6):896-904.中轴型脊柱关节炎的治疗进展第21页TNF-a抑制剂显著改进髋关节炎治疗前治疗3个月后1.上海仁济医院风湿病学科中轴型脊柱关节炎的治疗进展第22页阿达木单抗治疗AS中国数据

中轴型脊柱关节炎的治疗进展第23页M11-991研究设计

双盲、抚慰剂对照期120抚慰剂(n=115)阿达木单抗40mg两周一次(n=229)统计学分析患者(n=344)24阿达木单抗

40mgeow(n=337)筛查开放期主要终点:12周时ASAS20周HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis--202533中轴型脊柱关节炎的治疗进展第24页12周ASAS20反应率：

M11-991结果与ATLAS结果到达ASAS20患者百分比（%）67.2*30.458.2*20.6*p<0.001.vs抚慰剂中国AS研究ATLASvanderHeijdeDetal.ArthritisRheum.;54:2136-2146.ITT人群：NRI分析HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis--202533阿达木单抗当前在中国获批适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎中轴型脊柱关节炎的治疗进展第25页不一样时间点ASAS20反应率N=224N=113*****p<0.001vs抚慰剂ITT人群：NRI分析周ASAS20反应率（%）HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis-2012-202533中轴型脊柱关节炎的治疗进展第26页12周时，其它指标衡量患者反应ITT人群：NRI分析*****p<0.001vs抚慰剂12周患者反应率（%）HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis--202533中轴型脊柱关节炎的治疗进展第27页12周患者BASFI和BASMI改变值抚慰剂组阿达木单抗组BASFI较基线改变值*抚慰剂组阿达木单抗组BASMIlin较基线改变值**p<0.0001vs抚慰剂组ITT人群：LOCF分析HuangF,etal.AnnRheumDis;0:1-8.doi:10.1136/annrheumdis--202533

中轴型脊柱关节炎的治疗进展第28页中国AS研究总结阿达木单抗是对最少1种非甾体类抗炎药应答不佳或不耐受中国受试者降低强直性脊柱炎体征和症状有效治疗方法近70%患者在治疗第12周时到达ASAS20应答在治疗期最长达24周中国强直性脊柱炎受试者中，阿达木单抗治疗总体上是安全且耐受性良好中轴型脊柱关节炎的治疗进展第29页中轴型SpA治疗强直性脊柱关节炎(AS）规范治疗怎样治疗年nr-axSpA?中轴型脊柱关节炎的治疗进展第30页nr-SpA患者是否需要像AS一样主动干预和治疗？中轴型脊柱关节炎的治疗进展第31页

即使nr-SpA患者不是AS，部分患者一直不会出现以修订纽约AS标准定义放射学（X线）骶髂关节炎

不过nr-SpA患者疼痛，骶髂关节或脊柱存在活动性炎症和疾病负担与AS患者没有差异中轴型脊柱关节炎的治疗进展第32页年ASAS-EULAR指南：全部AS治疗推荐一样适合用于nr-axSpABraunJetal.AnnRheumDis.;70(6):896-904.指南制订小组全体一致同意：全部AS治疗推荐一样适合用于中轴脊柱关节炎(包含nr-axSpA)证据显示：TNF-α拮抗剂治疗早期疾病(nr-axSpA)疗效最少相同、甚至很有可能更优(于AS)阿达木单抗当前在中国获批适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎中轴型脊柱关节炎的治疗进展第33页很多生物制剂药品都在进行nr-axSpA研究阿达木单抗ABILITY-1研究（长期随访中）——首项应用ASAS标准入组nr-axSpA患者并评估抗TNF药物治疗疗效的大型RCTCertolizumabPegolRAPID™-axSpA研究——III期、双盲、对照安慰剂研究，评估certolizumabPegol治疗SpA（包括nr-axSpA和AS）的疗效英夫利昔单抗Barkhametal2009——一项小型试验SieperJetal.AnnRheumDis.Jul7.[articleinpress]LandeweRetal.ACR.AbstractNumber777.BarkhamNetal.ArthritisRheum.;60(4):946-54.阿达木单抗当前在中国获批适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎中轴型脊柱关节炎的治疗进展第34页阿达木单抗在无影像学进展

中轴SpA中疗效和安全性

—ABILITYI试验中轴型脊柱关节炎的治疗进展第35页全球首个采取ASAS标准对nrAxSpA患者进行分类多中心研究

研究设计阿达木单抗40mgeow抚慰剂周开放延伸期双盲、抚慰剂对照阿达木单抗40mgeow012104主要疗效分析eow,两周一次SieperJetal.ACR.Abstract2486A

SieperJetal.EULAR.THU0275中轴型脊柱关节炎的治疗进展第36页关键入组/排除标准入组标准≥18岁对≥1种NSAIDs疗效不佳或不耐受，或被研究者判定为禁忌使用NSAIDs活动性中轴型SpABASDAI≥4(0-10cm视觉模拟量表)总体背痛≥40(0-100mm视觉模拟量表)排除标准确诊为AS，由修订纽约标准所定义既往或当前诊疗为银屑病或银屑病关节炎既往接收过生物制剂治疗中轴型脊柱关节炎的治疗进展第37页ABILITY-1研究患者分布阿达木单抗治疗组和抚慰剂组nr-axSpA患者基线特征无显著区分SieperJetal.AnnRheumDis.Jul7.[articleinpress]中轴型脊柱关节炎的治疗进展第38页阿达木单抗可显著提升ASAS40反应率**P<.001;NRI主要疗效终点中轴型脊柱关节炎的治疗进展第39页阿达木单抗对基线CRP升高nr-axSpA患者疗效更佳

SieperJetal.AnnRheumDis.Jul7.[articleinpress]P=0.03中轴型脊柱关节炎的治疗进展第40页阿达木单抗显著提升了12周时ASAS临床反应*†P=.004;*P<.001;‡P=.014;NRI†‡中轴型脊柱关节炎的治疗进展第41页阿达木单抗显著提升了12周时到达

BASDAI50和ASDAS无活动性疾病患者百分比*P≤.001;NRI**中轴型脊柱关节炎的治疗进展第42页阿达木单抗显著改进了12周时MRISPARCC评分†P=.003;*P=.001;ObserveddataAdalimumabn=84(SIjoints)n=85(Spine)Placebon=84(SIjoints)n=83(Spine)*†SPARCCSIJointscorerange:0-72;SPARCCSpinescorerange:0–108VanderHeijdeD,etal.EULARFRI0270中轴型脊柱关节炎的治疗进展第43页不良事件（双盲期）n(%)阿达木单抗N=95抚慰剂N=97任何AE55(58)57(59)严重AE3(3.2)1(1.0)造成停顿治疗AE2(2.1