临床药代动力学专家讲座

第2章临床药代动力学临床药代动力学第1页概述药品体内过程药代动力学基本原理临床药代动力学研究进展临床药代动力学第2页第1节概述临床药品代谢动力学(pharmacokinetics)，简称临床药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药品吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程随时间改变动态规律一门学科。其中代谢与排泄合称消除（elimination）。即研究体内药品存在位置、数量与时间之间关系。临床药代动力学第3页主要意义：预测血药水平，制订最正确给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药品相互作用及浓度监测等设计新药、改进药品剂型、设计合理给药方案临床药代动力学第4页体内药品浓度随时间改变规律药品在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学原理设计和完善给药方案。临床药代动力学第5页第2节药品体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion临床药代动力学第6页药品转运代谢（生物转化）FreeBound靶组织SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄组织存放Bound

Free药效学毒理学分布药品血管外静注临床药代动力学第7页定义吸收是指药品从给药部位进入体循环过程1、吸收☆除了血管内给药以外，吸收是药品发挥治疗作用先决条件☆只有药品吸收进入体循环，才能发挥其应有治疗作用临床药代动力学第8页指药品未经化学改变而进入血流过程。通常认为，只有吸收药品，才能发挥预期疗效，所以，药品吸收多少与难易，对药品作用有决定性影响。临床药代动力学第9页静脉内给药无吸收过程其它给药路径按吸收速度排序：

吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤

临床药代动力学第10页影响药品吸收原因1．胃肠道pH值分子型药品比离子型药品易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受内容物影响3．首关效应临床药代动力学第11页药品理化性质：分子量、脂溶性、极性影响药品吸收原因首关消除：药品制剂：注射剂、片剂、胶囊、油剂给药路径：吸入、舌下、直肠、im、sc、Po机体状态：年纪、性别、疾病、胃肠内容物后退2临床药代动力学第12页首关效应（FirstPassEffect）药品在经过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环药量降低现象。 临床药代动力学第13页2、分布药品从血循环抵达作用、储存、代谢、排泄等部位定义临床药代动力学第14页局部器官血流量药品与血浆蛋白结合率与组织结合亲和力体液PH值和药品解离度药品理化性质血脑屏障及胎盘屏障影响药品在体内分布原因后退2临床药代动力学第15页弱酸性药品多与白蛋白结合，碱性药品多与α1酸性糖蛋白结合，还有少数药品与球蛋白结合结合是可逆性，结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能经过毛细管壁暂时“储存”于血液中血浆蛋白结合点有限，两个药品可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象如香豆素类和羟基保泰松血浆蛋白结合率临床药代动力学第16页protein-drugA90%bounddrugA10%freedrugB90%boundprotein-drugA80%bounddrugA20%free举例临床药代动力学第17页首先向血流量大器官分布，然后向血流量小组织转移（再分布），如硫喷妥先在血流量大脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。局部器官血流量临床药代动力学第18页组织亲和力有些药品对特殊组织有较高亲和力如碘集中在甲状腺，钙沉积于骨骼；有些分布多组织不一定是靶组织如四环素与钙络合沉积于骨骼和牙齿临床药代动力学第19页体液PH和药品理化性质细胞内液PH为7，细外液为7.4。弱酸性药品在碱性细胞外液解离增多，易自细胞内向外转运；弱碱性药品则相反，在细胞内浓度高。Na2CO3解救Aspirin和巴比妥类药品中毒临床药代动力学第20页只有脂溶性高药品才能以简单扩散方式经过血脑屏障临床药代动力学第21页胎盘屏障(placentabarrier)几乎全部药品都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，妊娠期禁用对胎儿发育有影响药品后退2临床药代动力学第22页胎盘屏障胎儿与母体循环系统之间屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers）孕妇服药应非常慎重，尤其头三个月内。母体子宫基蜕膜胎儿绒毛膜母体血液子宫螺旋动脉子宫静脉胎儿体循环胎盘屏障临床药代动力学第23页3、代谢定义：药品进入体内后，在体内酶作用下发生化学结构上改变，这就是药品代谢过程，也可称为生物转化。代谢产物普通极性↑，脂溶性↓，易于排泄反应机体对外来药品处理能力Drug（原型）absorptiondistributiondrug（原型）drug（代谢型）metabolismexcretionexcretion临床药代动力学第24页注意大多数药品代谢后活性降低或失活；也有一些药品经代谢后转变成药理活性物质是药品体内酶作用下从一个化学结构转变为另一个化学结构过程,也可称为生物转化。定义肝脏主要场所临床药代动力学第25页生物转化药理活性改变活化灭活保持原有活性产生毒性物质代谢产物普通极性↑，脂溶性↓，易于排泄反应机体对外来药品处理能力临床药代动力学第26页PhaseI药品结合药品无活性活性

或

药品亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药品或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式临床药代动力学第27页生物转化分为两相Ⅰ相反应：包含氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功效氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中非微粒体酶催化。临床药代动力学第28页Ⅱ相反应：为结合反应＋内源性物质结合物药品普通极性下降，易于排出，为药品在体内灭活也有产生活性结合反应异烟肼→乙酰肼，可引发肝脏损害。临床药代动力学第29页细胞色素P450单氧化酶系

图肝微粒体药品-代谢酶系统主要组份

*示e和2H+来自NADH-黄素蛋白-细胞色素b5或来自NADPH-黄素蛋白临床药代动力学第30页药品代谢影响原因1．年纪

胎儿和新生儿肝微粒体中药品代谢酶活性很低，对药品敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人药品代谢功效也会降低。2．遗传差异

不一样种族和不一样个体间因为遗传原因影响，对同一药品代谢存在极为显著差异。3．病理状态

肝功效减退影响药品代谢临床药代动力学第31页

4．药品诱导和抑制

许多药品对肝药酶含有诱导或抑制作用，直接关系到药品去除速率，改变药品作用连续时间与强度。药品代谢被减慢→酶抑制作用，酶抑制剂药品代谢被促进→酶诱导作用，酶诱导剂①诱导剂：包含苯巴比妥和其它巴比妥类药品、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并含有较长半衰期。②抑制剂：包含氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等药品代谢抑制常与抑制剂血药浓度相关。

临床药代动力学第32页4、排泄定义：药品原形或其代谢产物经过排 泄器官排出体外过程称为排泄。路径：药品可经过肾、胆汁、肺、唾 液、乳汁、汗腺排泄。临床药代动力学第33页1．肾排泄

肾脏是最主要排泄器官临床药代动力学第34页(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合药品外，游离药品及药品代谢物均经过肾小球滤过进入肾小管。(2)肾小管分泌：包含两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药品，一个分泌弱碱性药品。两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。如丙璜舒抑制青霉素分泌注意：肾小管排泌药品不受蛋白结合率影响临床药代动力学第35页(3)肾小管重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散①脂溶性大药品易被再吸收，排泄迟缓②药品代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；③尿液pH影响药品重吸收。碱化尿液使酸性药品在尿中离子化，酸化尿液使碱性药品在尿中离子化，阻止药品重吸收

肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌总和临床药代动力学第36页药品经肾小球滤过后部分在肾小管

重吸收，尿液pH可影响重吸收临床药代动力学第37页2．胆汁排泄肝脏最少有三个彼此独立载体主动转系统，分别以下：①转运阴离子(有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等)②阳离子(有机碱类如奎宁、红霉素等)③中性化合物如强心苷等肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁机制也存在同类药品相互竞争现象

如丙璜舒抑制利福平胆汁排泄临床药代动力学第38页肝肠循环（hepatoenteralcirculation）药品在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁抵达小肠后被水解，游离药品被重吸收。临床药代动力学第39页肝肠循环liverbilegallbladderGItrackblood临床药代动力学第40页第3节药代动力学基本原理房室模型速率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算临床药代动力学第41页定义：为了定量地分析体内药品动力学过程，通惯用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内一些部位转运速率相同，均可归为一个房室，房室划分与解剖位置或生理功效无关在多数药代动力学模型中，药品可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(opensystems)。1、房室模型即把机体看成一个系统，由一个或几个房室组成抽象性相对性客观性临床药代动力学第42页房室模型种类一室模型二室模型多室模型身体X0k中央室周围室k12K21X0k10中央室周围二室k12K21X0k10周围一室k13k31后退1临床药代动力学第43页

一室模型(one-compartmentmodel)是最简单房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药品瞬时分布到全身体液，使药品在血液和各组织器官到达动态平衡。临床药代动力学第44页二室模型(two-compartmentmodel)

假定给药后药品不是马上均匀分布，它在体内可有不一样速率分布过程，依据各组织器官血流情况不一样，可分为药品分布速率较大中央室和分布速率较小周围室①中央室包含血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供给充沛组织②周围室代表脂肪、皮肤或静息状态肌肉等血流供给较少组织临床药代动力学第45页2、消除速率过程又称为动力学过程，反应了药品在体内空间转运速度特点。通常按药品转运速度与药品量或浓度之间关系，可将药品在体内转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程。临床药代动力学第46页临床药代动力学第47页一级动力学过程（恒比消除）机体内某部位药品消除速度与该时刻该部位药品浓度成正比。数学表示式：dc/dt=-kc积分后：c=c0e-kt对数表示式：lgc=lgc0-kt/2.303大多数药品按一级动力学过程消除临床药代动力学第48页一级速率过程

大多数药品吸收、分布和消除都是以被动扩散方式转运，任一时刻体内药量消除速率与体内当初药量成正比。特点：消除速率与血药浓度相关，属定比消除

有固定半衰期

如浓度用对数表示则时量曲线为直线临床药代动力学第49页零级动力学过程（恒量消除）药品在任意时刻消除速率都是相等，与体内药品浓度无关，即单位时间内消除药量相等。数学表示式：dc/dt=-k0

积分后：c=c0-k0t如：乙醇在体内氧化过程后退1临床药代动力学第50页零级速率过程药品消除速率在任何时间都恒定，与药品浓度无关，称为零级动力学过程。特点：主动转运，饱和限速在临床惯用药品中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒代谢过程属零级速率。临床药代动力学第51页定义：药品体内消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时因为酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten)，亦称为非线性消除动力学。米－曼氏速率过程临床药代动力学第52页其公式为：式子－dC／dt是指t时药品消除速率，Vm是该过程最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速率到达Vm二分之一时药品浓度。特点：当药品浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药品浓度显著超出消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。临床药代动力学第53页3、药代动力学参数及其意义半衰期t1/2表观分布容积Vd去除率CL药-时曲线与曲线下面积AUC生物利用度BA稳态血药浓度Css临床药代动力学第54页(1)消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆中药品浓度下降二分之一所需要时间定义

1.表明药品消除快慢单次用药后经过1个t1/2，体内药品消除50%经过5个t1/2，体内药品消除97%2.制订给药间隔时间主要依据………..普通每间隔一个t1/2给药一次意义临床药代动力学第55页零级消除动力学:t1/2=0.5

C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药品浓度血浆药品浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变临床药代动力学第56页药品在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%1、停药后，约经5个t1/2，药品可从体内基本消除；2、若按固定剂量、固定间隔时间给药，或恒速静脉滴注，约经4-5个t1/2基本到达稳态血药浓度。后退2临床药代动力学第57页Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

当仃止用药时间到达5个药品t1/2时，药品血浓度

（或体存量）仅余原来3%，可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated临床药代动力学第58页注意事项：①肝肾功效降低时常伴有消除速率下降，药品可能在体内蓄积造成中毒。②重复给药时因为一些药品可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，造成与单次给药后半衰期不一样。③缓释制剂使药品吸收延长从而改变了药品表观半衰期，药品消除速率并未改变。④因为一些组织储存药品或产生活性代谢物，药品效应物半衰期可能显著长于药代动力学消除半衰期。临床药代动力学第59页体内药品总量和血浆药品浓度之比

Vd＝D／C构想药品均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药品分布所需容积。数学概念，并不代表详细生理空间。给药剂量或体内药品总量与血药品浓度百分比常数(2)

表观分布客积

（apparentvolumeofdistribution，Vd）临床药代动力学第60页意义：在于反应药品分布广泛程度或药品与组织成份结合程度。Vd大小取决于药品水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合及组织血流。①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低药品Vd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药；②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多药品Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。临床药代动力学第61页

推测药品在体内分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包含心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C后退2临床药代动力学第62页计算公式：(3)去除率每单位时间内能将多少容积血中某种药品全部去除洁净，用L/h，ml/min表示通常指总去除率，包含肾去除率和肾外去除率，不受血药浓度影响，各药都有正常值后退2临床药代动力学第63页特点：①只要k和V不发生改变，尽管体内药量随时间改变，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更含有明确生理学意义，不一样人对同一药品消除半衰期可有数倍之差，而Cl均相同。③整个机体对药品去除率等于肾去除率和肾外去除率之和，后者包含胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。临床药代动力学第64页(4)药-时曲线与曲线下面积

(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以时间为横坐标，以药品特征数量为纵坐标作出各种曲线。若纵坐标取对数时作出图；则称为半对数曲线。药时曲线下面积代表一次用药后吸收总量，反应药品吸收程度。临床药代动力学第65页临床药代动力学第66页(5)生物利用度定义：是药品吸收速度与程度一个量度生物利用度可经过测定药品进入全身血循环相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度临床药代动力学第67页生物利用度种类（AUC0→∞）血管外给药（AUC0→∞）静脉给药绝对生物利用度=×100%×100%（AUC0→∞）受试制剂（AUC0→∞）标准制剂相对生物利用度=×100%临床药代动力学第68页注意：①生物利用度取决于药品制剂物理性质，包含溶解度、颗粒大小、赋形剂等②主药含量相等，仅是化学上等值，并不能确保药品吸收速率和吸收量相等，治疗效果能够不一致③生物利用度检验是经过比较试验药品与标准药品AUC、Cmax、Tmax等三个参数是否有差异临床药代动力学第69页同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药企业产品B制药企业生产两批产品后退2临床药代动力学第70页(6)稳态血药浓度

(steady-stateplasma-concentration，Css)

定义：若以一定时间间隔，以相同剂量屡次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。此范围最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。临床药代动力学第71页临床药代动力学第72页4、药代动力学参数计算当前在临床药代动力学研究中最常采取是房室模型分析。首先需要判断应该采取模型。可先用半对数纸作图，如见药－时曲线为一条直线，说明可能是一室模型；而假如药—时曲线由不一样斜率几条线段组成，则表明可能是多室模型。临床药代动力学第73页5.药品剂量设计和优化

DosagedesignandOptimization依据靶浓度计算给药剂量和制订给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以一直准确地维持在靶浓度水平。临床药代动力学第74页(1)维持量（Maintenancedose）临床多采取屡次间歇给药或是连续滴注，以使稳态血浆药品浓度维持在一个治疗浓度范围。所以，要计算药品维持剂量。为了维持选定稳态浓度或靶浓度，需调整给药速度使进入体内药品等于体内消除药品速度。给药速度：单位间隔时间给药量。给药速度给药速度靶浓度临床药代动力学第75页某病人病情危急，需马上到达稳态浓度以控制，应怎样给药?问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量

临床药代动力学第76页TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC加大剂量临床药代动力学第77页TimePlasmaDrugConcentrationMTCMEC缩短给药间隔时间临床药代动力学第78页TimeTimeLogConcentration(2)负荷量（Loadingdose）后退1临床药代动力学第79页第4节临床药代动力学研究进展群体药代动力学及其临床应用手性药品药代动力学研究中药药代动力学研究临床药代动力学第80页1、群体药代动力学及其临床应用前提：从临床实际治疗环境及医学伦理学出发，在临床病人中尤其是重病患者、儿童及老年病人中采取频繁取血、较严格取样时间研究治疗药品药代动力学往往非常困难。为了处理这一矛盾，引入了群体药动学概念。临床药代动力学第81页定义：群体药代动力学（populationpharmacokinetics）20世纪70年代由Sheiner等提出将经典药品动力学理论与统计模型结合起来一个药动学理论。它将病人个体特征与药品动力学参数联络起来，作为病人临床个体化给药依据。经过将一个群体中测得一些基本药动学参数（k、Vd、CL、F等），进行统计分析得到平均值和标准差，从而得到药动学参数群体分布。临床药代动力学第82页Sheiner等在1977年首次提出非线性混合效应模型及群体药代动力学概念编制成计算机程序，称NONMEM(nonlinearmixedeffectmodel)计算机软件。临床药代动力学第83页群体药动学含有以下优点：(1)指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据，更具实用价值。(2)取样点少，适合临床开展，易为病人接收(3)定量考查患者生理、病理原因对药代动力学参数影响，以及各种随机效应。群体药代动力学参数估算对于制订特殊群体病人用药剂量方案及依据所测得血药浓度来优化给药有主要意义。(4)群体药代动力学原理适合用于群体药效学、群体药动－药效学(PK-PD)研究。临床药代动力学第84页2、手性药品药代动力学研究手性异构体之间，除了一些光学特征之外，物理性质几乎完全一致，化学性质也大致相同。然而尽管药品分子结构完全相同，不过不一样立体构象却会造成其体内药代动力学过程差异。临床药代动力学第85页cabzxycabxy手性分子a,b,c三个基团与受体x,y,z结合点吻合手性分子只有a,b两个基团与受体x,y结合点吻合临床药代动力学第86页吸收过程中手性特征影响①药品在胃肠道被动扩散，看不到手性对映体之间差异。②当药品吸收有某种主动转运方式参加时，对映体之间因立体构象不一样而与载体亲和能力存在差异，使得吸收后对映体