制药企业消毒策略回顾和改进专家讲座

制药企业消毒策略回顾及改进威士迪（北京）医疗器械有限企业陈湖波sisywolf@189010752280701制药企业消毒策略回顾和改进第1页内容化学消毒剂相关知识化学消毒剂验证方案及实施制药企业消毒理念和策略探讨制药企业消毒应用和数据分析制药企业消毒策略回顾和改进第2页化学消毒剂相关知识发展趋势资质认证惯用消毒剂性能比较残留问题制药企业消毒策略回顾和改进第3页化学消毒剂发展趋势近10年中，国际消毒行业优异消毒剂发展趋势是：第一：安全（三个方面安全性考虑）第二：环境保护（排放后不论）第三：杀毒机理（单一物质化学特征，复配）第四：杀毒效能（高效，灭菌能力强，作用时间快）不论是欧美还是国内，GMP中清洁消毒领域政策法规发展，都依赖于新型代表性消毒剂技术发展水平而确立。而当前GMP消毒技术规范框架，所基于消毒剂技术水平，依然大部依赖FDA在1940年代确立标准。制药企业消毒策略回顾和改进第4页关于消毒剂安全性表述三个方面：对人--生物毒性（LC50，LD50等）对生产环境--材质腐蚀性对药品--杂质残留（AB级必须配合有效清洁操作）备注：消毒剂详细可分为烷基化蛋白质，氧化细胞酶失去作用，外部破坏细胞膜等不一样作用机理。主要提醒：需对各种消毒剂建立安全性评价体系制药企业消毒策略回顾和改进第5页作用机理优洁消毒液释放醛基与细胞质结合渗透压渗透压细菌+病毒完成杀菌隔断病毒DNA复制十三碳季铵盐六亚甲基四胺十三碳季铵盐制药企业消毒策略回顾和改进第6页从杀毒机理阐述优洁优点不作用于多细胞体安全性（人，生产环境、排放）皮肤、角膜等完全无刺激六亚甲基四胺带来与甲醛同等高效杀灭效果安全化甲醛杀菌过程处理了游离态醛基高残留高污染问题口服和吸入毒性属于实际无毒完全不一样于季铵盐类消毒剂作用机理制药企业消毒策略回顾和改进第7页示例表格制药企业消毒策略回顾和改进第8页优洁消毒液资质消毒剂批文由卫生部管理消毒剂通用技术标准和禁限用物质清单序号国家标准编号国家标准名称

25GB26366-二氧化氯消毒剂卫生标准

26GB26367-胍类消毒剂卫生标准

27GB26368-含碘消毒剂卫生标准

28GB26369-季铵盐类消毒剂卫生标准

29GB26370-含溴消毒剂卫生标准

30GB26371-过氧化物类消毒剂卫生标准

31GB26372-戊二醛消毒剂卫生标准

32GB26373-乙醇消毒剂卫生标准备注：卫生部同意消毒剂原始检验汇报中具备全部消毒剂评价指标（杀菌性能，安全性，腐蚀性，稳定性等等）制药企业消毒策略回顾和改进第9页制药企业消毒策略回顾和改进第10页制药企业消毒策略回顾和改进第11页制药企业消毒策略回顾和改进第12页高效、广谱试验菌株药品浓度杀灭对数值卫生部标准大肠杆菌

0.2%>5(2分钟)≧5(5分钟)金黄色葡萄球菌0.2%>5(2分钟)≧5(5分钟)白色念珠菌

0.2%>5(2分钟)≧4(5分钟)枯草杆菌黑色变种芽孢

1%>5(20分钟)≧5(20分钟)黑曲霉1%>5(2分钟)≧4(5分钟)铜绿假单孢菌0.2%>5(2分钟)≧5(5分钟)生孢梭菌0.2%>5(2分钟)≧5(5分钟)枯草芽孢杆菌1%>5(20分钟)≧5(20分钟)制药企业消毒策略回顾和改进第13页黑曲霉问题菌种培养多为芽孢体和菌体混合体，试验室试验中会出现屡次验证效果不一情况，视详细情况对应酌加消毒剂使用浓度。黑曲霉菌5min3.3×10505.5≥3.00合格10min3.7×10505.6合格15min3.6×10505.6合格黑曲霉菌5min4.4×105593.8≥3.00合格10min4.0×105194.3合格15min3.4×105124.6合格制药企业消毒策略回顾和改进第14页产品检验汇报（c附件，详细见下链接）质量稳定性检验汇报（c1）江苏省疾控中心无锡市疾控中心毒理安全性检验汇报（c2）江苏省疾控中心金属腐蚀性检验汇报（c3）江苏省疾控中心重金属含量检验汇报（c4）江苏省疾控中心使用后残留检验汇报（c5）无锡优洁科技有限企业制药企业消毒策略回顾和改进第15页化学消毒剂相关验证方案

科学

系统重视整体验证方案确实定

重视验证结果数据统计

试验室验证方案

生产环境现场验证方案及残留验证

手部消毒验证方案常见注意事项

制药企业消毒策略回顾和改进第16页制药企业消毒策略回顾和改进第17页

验证内容及目标1.试验室验证(e附件）

验证目标：

采取悬液法，验证优洁消毒液各剂型对于指征菌群定量杀灭效果（杀灭对数值）

整体验证包含5个方面菌种（举例）参考型号金黄色葡萄球菌ATCC6538或CMCC26003大肠埃希氏菌ATCC8739或CMCC44102枯草芽孢杆菌ATCC6633或CMCC63501……制药企业消毒策略回顾和改进第18页试验室验证注意点悬液法定量杀灭试验验证标准：要求时间内杀灭对数值芽孢作用时间较细菌和真菌长标明菌种起源，注意企业常见菌群问题（耐药菌）一定要做阳性对照试验，同时也可设置其它惯用消毒剂与待验证消毒剂杀菌对比试验制药企业消毒策略回顾和改进第19页组合验证中和剂和消毒剂组别

消毒剂+菌悬液——测定消毒剂杀菌能力（消毒剂+菌悬液）+中和剂——要求时间内杀菌能力

中和剂+菌悬液——测定指定中和剂有否杀菌能力④（消毒剂+中和剂）+菌悬液——测定中和剂中和效能⑤稀释液+菌悬液——初始菌悬液待测菌存活量⑥稀释液

+中和剂——空白对照组制药企业消毒策略回顾和改进第20页生产环境现场验证（f附件）2.日常监测试验：

验证目标：验证消毒剂在生产环境中对微生物水平（悬浮粒子数，浮游菌，沉降菌）整体控制能力；3.挑战性试验：

验证目标：验证消毒剂在生产环境中模拟极限条件下（制作指征菌种平皿涂片），对微生物扩散和污染控制能力。制药企业消毒策略回顾和改进第21页现场验证注意点扬尘大车间，颗粒吸附作用造成喷雾类消毒剂雾滴加速沉降，需要增加空喷频率。现场验证标准（卫生部）：现场杀菌率大于等于1个对数值，与GMP监控标准不一样制药企业消毒策略回顾和改进第22页现场验证注意点模拟物表带菌生物挑战试验条件，最能反应生产实际挑战性验证方式：采取菌种平皿涂片，生物指示剂（菌片成品）不一定适用。制药企业消毒策略回顾和改进第23页现场验证注意点现场验证场所选择：提议质量部试验室环境或生产车间（见环境参数）现场验证数据统计：地面面积－内总表面积，标高－内总体积（计算消毒剂工作液使用量）制药企业消毒策略回顾和改进第24页消毒剂对环境参数工作要求温度-10℃～+60℃，符合GMP18℃～26℃要求。湿度可在25～55范围内取得很好消毒效果。PH值4～11稀释剂纯化水，无影响。（过滤问题）浓度大于1%可有很好芽孢杀灭效果。有机物基本不受有机物干扰接触时间GMP环境下，物表消毒≥30min，空气消毒≥60min，手部消毒≥1min备注：1.如选择在生产环境之外模拟环境，则需尽可能选择符合GMP生产条件场所（如空调系统，温湿度控制，墙壁地面）。2.在普通建筑环境下，影响优洁消毒剂消毒效果主要原因有：a石灰质墙面、水泥地面（强吸湿性，加速工作液蒸发）；b玻璃窗和强日光照射（加速工作液或雾滴蒸发）；c大量灰尘（吸湿，加速雾滴沉降）；d密闭性不好造成气流扰动（加速工作液或雾滴蒸发）；e不具备缓冲空间（大大增加二次污染可能性）。制药企业消毒策略回顾和改进第25页手部消毒验证和残留验证4.手部消毒验证

目标：验证消毒剂对于人员手部和皮肤消毒效果。5.残留验证目标：验证消毒剂产品在生产环境使用后残留达标情况。制药企业消毒策略回顾和改进第26页手消验证及残留验证注意点手消验证：15人，30只手，不少于10人，每一只手5～10ml工作液须在无菌环境下进行手消验证（层流操作台）残留验证：空气残留判定标准：测定悬浮粒子数，或直接测定单位体积空气样（甲醛等）物表残留判定标准：清洁后擦拭残留样需屡次取样（不少于3个不一样位置）制药企业消毒策略回顾和改进第27页关于残留问题（h附件：）残留是一个相对概念，需进行整体控制生产环境残留值是多方面影响，应取决于量化控制标准，而不是传统经验值。不一样消毒剂残留形态各有优劣固态残留可定量测定，不挥发扩散气态残留有系统扩散性抑菌能力来自于消毒剂有效残留（控制动态过程菌群水平主要原因）备注：“科学对待消毒剂残留对产品污染及其正面作用（抑菌），含有同等主要意义。”——《GMP生产验证指南》制药企业消毒策略回顾和改进第28页残留验证惯用方法消毒剂厂商提供针对性残留测定方法分光光度计法（粗略测定限值）TOC法备注：任何消毒剂都有残留，在A/B级区域需要对应清洁流程，不可仅依赖消毒剂本身低残留。制药企业消毒策略回顾和改进第29页一组有意思数据（TOC法测定物表消毒剂残留）试验序号测试液试验结果(ppm)均值（ppm）净值（ppm）物质含碳量（%）物质残留量（ppm）12

本底（棉签+40ml蒸馏水）5.525.485.50--------------试验一1%优洁消毒液擦拭5.216.406.855.35783.36试验二1%甲醛溶液擦拭6.826.966.891.39403.48试验三0.1%新洁尔灭擦拭7.918.057.982.48653.82试验四75%酒精擦拭9.659.799.724.22528.12试验五1%优洁消毒液喷洒6.826.626.725.95787.63制药企业消毒策略回顾和改进第30页制药企业车间消毒策略探讨重视基于物表消毒剂使用科学细致消毒策略摒弃对单一消毒剂过分依赖（甲醛熏蒸类）制药企业消毒策略回顾和改进第31页制药车间消毒理念关键在警戒线下稳态微生物控制水平误区：过分追求绝对灭菌过分追求时间点上绝对检测值（一次性消毒）新版GMP提出动态控制概念正在修正上述误区。制药企业消毒策略回顾和改进第32页制药企业消毒策略回顾和改进第33页从污染路径分析消毒重点可分为两大污染路径：增量菌群污染——新带入菌群（人，器具，原辅料）存量菌群污染——生产环境现有菌群（浮游菌，沉降菌，物表带菌，尤其是体积较大菌群类型，如霉菌等）污染路径由高到低：物表－人体－空气备注：从17家样本企业统计数据来看，物表存量菌群污染是最大污染路径。制药企业消毒策略回顾和改进第34页存量菌群存在最大原因两类盲区存在——视觉盲区和行为盲区物表擦拭法不足：以普遍擦拭法操作水平来看，从统计数据来看，仅能擦拭内总表面积2/3到1/2。物表大量使用中低效消毒剂，强调清洁抑菌，而不是消毒灭菌。大量空消消毒方法使用，无助于去除物表基质层。基质层：因清洁不到位造成盲区和死角位置存留粉尘，杂质，有机质，菌群和菌群繁殖物形成覆盖层。制药企业消毒策略回顾和改进第35页一份数据（沉降菌－重型菌群累积情况）洁净级别：万级温度：-湿度：-取样点编号消毒前采样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）消毒后采样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）判定结果原料暂存间110746不合格原料暂存间247二更17864不合格二更2102判定标准静态万级沉降菌≤3cfu/皿洁净级别：万级温度：-湿度：-取样点编号消毒前采样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）消毒后采样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）判定结果原料暂存间18655不合格原料暂存间245二更110834不合格二更254判定标准静态万级沉降菌≤3cfu/皿洁净级别：万级温度：-湿度：-取样点编号消毒前采样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）消毒后采样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）判定结果原料暂存间17711.5合格原料暂存间272二更1111311合格二更2151判定标准静态万级沉降菌≤3cfu/皿制药企业消毒策略回顾和改进第36页消毒策略调整传统消毒策略：日常物表消毒（大量使用中低效消毒剂如酒精、新洁尔灭等）+空气辅助消毒（臭氧等）+大消（甲醛熏蒸、过氧乙酸喷雾等）+关键区消毒（酒精）调整后消毒策略日常物表消毒（1.换用新型高效物表消毒剂，清洁灭菌同时进行；2.定时物表精细化喷雾清洁消毒）（超低容量喷雾器/气溶胶喷雾器）+空气辅助消毒（臭氧等，控制使用频率，降低腐蚀等副作用）+无限期延长大消（验证数据需要时）+关键区消毒（有效消毒剂+有效完善清洁办法）制药企业消毒策略回顾和改进第37页物表喷雾法清洁消毒优势比较物表擦拭法物表喷雾法消毒操作人员操作可能出现失误：客观存在人工擦拭不到地方人手擦拭在操作上极难面面俱到（视觉盲区和行为盲区）节约人力能够选取超低容量喷雾器定时定量控制无缝覆盖消毒用具使用抹布和传统消毒剂：抹布二次污染传统消毒剂不能杀灭芽孢喷雾器使用，消毒剂充分接触环境中物体表面，雾滴喷出有较大压力，起到很好清洁作用消毒结果轻易造成二次污染和死角不留死角预防二次污染高效杀灭细菌、真菌、芽孢制药企业消毒策略回顾和改进第38页日常规范消毒重于“大消”建立科学日常消毒周期（从补救性消毒转变为预防式消毒）尽可能防止“大消”依赖性（高残留，忽略日常状态微生物控制）（大消依然针对物表带菌发挥最大作用）物表换用高效消毒剂能够大幅提升微生物稳态水平（见1曲线，锯齿图）制药企业消毒策略回顾和改进第39页拟合曲线制药企业消毒策略回顾和改进第40页缓冲区消毒主要性降低人体带菌引发污染几率降低关键生产区微生物污染几率降低交叉污染和二次污染几率误区：大量不规范实际操作中，往往将缓冲区缩减到生产设备及周围，已经失去物理缓冲区作用。主要提醒：规范而细致物表消毒SOP，是大幅加强擦拭法等常规消毒方法效能关键。制药企业消毒策略回顾和改进第41页科学了解消毒剂轮替问题GMP关于轮替准确表述：

“在评定消毒剂使用范围时，应重视交替使用消毒剂。因为实际上没有一个理想消毒剂，所以考虑使用两种以上消毒剂是明智。……方法之一是当详细试验数据显示需要轮换时就及时轮换消毒剂……”解读：A.GMP没有硬性要求消毒剂必需轮换，前提是“有没有理想消毒剂”，”轮替”能够起到一定预防“耐药菌”产生作用；B.即使轮换时，轮换依据之一是“当详细试验数据显示需要轮换时”，假如有消毒剂使用控制微生物水平非常稳定，显示数据符合标准则可不轮换。制药企业消毒策略回顾和改进第42页日常监测主要性强调人员、