化学药品注射剂基本技术要求专家讲座

化学药品注射剂基本技术要求

——年海南省药品注册培训班张辉年11月1化学药品注射剂基本技术要求第1页主要内容注射剂剂型选择及规格合理性和必要性；注射剂处方及工艺研究基本技术要求；注射剂质量研究、标准制订及稳定性研究基本技术要求；注射剂非临床前安全性评价基本技术要求；注射剂临床研究基本技术要求；2化学药品注射剂基本技术要求第2页剂型选择合理性和必要性一、考虑原因药品理化性质、稳定性和生物学特征理化性质：溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等；稳定性：对光、湿、热稳定性，固、液状态下稳定性和配伍稳定性；生物学特征：吸收、分布、代谢、消除等；

比如：首过效应显著药品适宜开发为非口服制剂；3化学药品注射剂基本技术要求第3页剂型选择合理性和必要性临床治疗需要需快速起效药品可考虑注射剂;如口服药品已可满足临床需要，除特殊需要处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射产品，尽可能不选择静脉给药；临床用药顺应性医生用药方便性患者使用顺就性制剂工业化生产可行性及生产成本等；4化学药品注射剂基本技术要求第4页剂型选择合理性和必要性eg:长久用药药品，不宜首选注射剂；eg:浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，注射路径更为合适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收不规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠道反应；临床上多为联适用药）eg:磷酸氟达拉滨——注射剂+片剂；eg:镇痛药氯诺昔康，传统制剂为肌肉注射，新制剂速释片，疗效相同，可起到快速镇痛作用，但同时可防止肌肉注射引发疼痛。5化学药品注射剂基本技术要求第5页剂型选择合理性和必要性（二）注射剂详细剂型选择标准

无菌确保水平杂质控制水平工业生产可行性临床使用方便性选择最优剂型

6化学药品注射剂基本技术要求第6页剂型选择合理性和必要性（三）无菌确保水平详细考虑首先要考虑被选剂型可采取灭菌工艺无菌确保水平高低，标准上首选剂型应能采取终端灭菌工艺（F0≥8），并确保SAL≤10-6小容量注射剂对于有充分依据证实不宜采取终端灭菌工艺(F0≥8）且临床必需注射给药品种，可考虑选择采取无菌生产工艺剂型粉针剂或部分小容量注射剂7化学药品注射剂基本技术要求第7页剂型选择合理性和必要性eg：部分止吐药耐受终端灭菌工艺√小容量注射剂×粉针剂eg：盐酸伊立替康无法耐受F0≥8终端灭菌条件，采取过滤除菌+无菌灌装×大容量注射剂8化学药品注射剂基本技术要求第8页剂型选择合理性和必要性对于由其它给药路径改为注射给药路径品种；由普通注射剂改为特殊注射剂品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面比较分析，说明所改剂型特点和优势；9化学药品注射剂基本技术要求第9页规格合理性和必要性（一）创新性药品依据临床研究确定使用方法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要角度确定，能够伴随临床研究进行必要修订；工艺可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等限制）10化学药品注射剂基本技术要求第10页规格合理性和必要性（二）非创新性药品标准上参考已上市规格；（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格合理性尚不能必定情况除外）新增规格：

~应在说明书要求使用方法用量范围内，普通不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量11化学药品注射剂基本技术要求第11页规格合理性和必要性~所选规格普通应为常规规格（大容量50ml、100ml、250ml、500ml；小容量1ml、2ml、5ml、10ml、20ml~所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品管理~对于新增规格尤其是给药浓度发生改变情况，应有充分数听说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格包括用药人群/使用方法用量改变，普通应进行安全有效性系统评价。

12化学药品注射剂基本技术要求第12页小结：评价标准剂型合理性评价：临床开发必需性权衡考虑无菌确保水平、杂质控制水平、工业生产可行性、临床使用方便性，在其中选择最优剂型规格合理性评价：临床用药合理性临床用药方便性13化学药品注射剂基本技术要求第13页原料药质量控制创新性药品

符合注射用原料药普通要求，重点关注：申报临床：关注注射给药途经非临床安全性研究所用样品质量。用于制备临床研究用样品原料药在相关物质种类和含量方面，不得超出非临床安全性研究用样品相关指标。14化学药品注射剂基本技术要求第14页原料药质量控制创新性药品申报生产时应关注临床研究用样品质量和杂质安全性研究结果。原料药上市质量标准——相关物质程度要求标准上不得超出临床研究用样品和安全性评价样品检测数据。相关技术要求可参考《化学药品杂质研究技术指导标准》用于粉末直接分装原料药——工艺中应采取可靠方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应到达无菌确保要求，无菌检验及细菌内毒素检验应符合要求。15化学药品注射剂基本技术要求第15页原料药质量控制

非创新性药品：采取购置已同意上市注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药正当起源及质量控制详细资料采取新研制原料药申报注射剂者与制剂同时申报原料药按照注射用原料药要求提供规范完整申报资料原料药经技术审评符合要求是其注射制剂同意临床注册必要条件。16化学药品注射剂基本技术要求第16页原料药质量控制若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制订内控标准，使其到达注射用质量要求。应提供精制工艺选择依据、详细精制工艺及其验证资料、精制前后质量对比研究资料等。精制目标——降低杂质含量，使其符合注射用要求，杂质研究——《化学药品杂质研究技术指导标准》17化学药品注射剂基本技术要求第17页辅料质量控制辅料选取基本标准（1）应采取符合注射用要求辅料；（2）在满足需要前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少；（3）应尽可能采取注射剂惯用辅料。使用已同意上市注射用辅料，应提供辅料起源及质量控制详细资料18化学药品注射剂基本技术要求第18页辅料质量控制使用还未经国家食品药品监督管理局按注射路径同意生产或进口辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。（1）使用国外企业生产，而且已经在国外上市注射剂中使用，但还未正式同意进口辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料国外药用依据、执行质量标准及检验汇报。在制剂同意生产前所用辅料应取得进口注册。19化学药品注射剂基本技术要求第19页辅料质量控制（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制订内控标准。申报资料中应提供详细精制工艺及其选择依据、内控标准制订依据。必要时还应进行相关安全性试验研究。20化学药品注射剂基本技术要求第20页辅料质量控制上市后药品改变辅料注射剂经同意上市后，如需更改辅料相关内容，比如生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。为尽可能降低注射剂灭菌前微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行对应微生物控制。21化学药品注射剂基本技术要求第21页处方研究处方组成考查原料药理化性质、生物学性质，为处方设计提供依据。理化性质：外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等稳定性情况、所含杂质情况生物学性质（如在生理环境下稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等）22化学药品注射剂基本技术要求第22页处方研究辅料理化性质——可能影响制剂质量已上市产品中给药路径及在各种给药路径下合理用量范围——为处方设计提供科学依据相容性研究——药品与拟用辅料之间、不一样辅料之间相容性，防止处方设计时选择存在不良相互作用辅料。合理、安全用量范围——辅料用量超出常规用量且无文件支持，需进行必要药理毒理试验，以验证在所选取量下安全性。改变给药路径——充分证实在注射路径下安全性23化学药品注射剂基本技术要求第23页处方研究处方设计处方设计应在上述对药品和辅料相关研究基础上，依据详细剂型特点及临床应用需要，结合相关文件及详细工作实践，先设计几个基本合理处方，然后结合制备工艺研究，以制剂外观、色泽、澄明度、pH、含量、相关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不一样处方进行考查。经过考查确定初步处方，并明确影响制剂质量关键原因。24化学药品注射剂基本技术要求第24页处方研究处方筛选和优化——主要包含制剂基本性能评价、稳定性评价制剂基本性能评价设计试验（如比较法，正交设计、均匀设计等）对关键辅料种类和用量进行最正确选择。考查评价：影响质量和稳定性关键项目：外观、色泽、澄明度、pH、含量、相关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒25化学药品注射剂基本技术要求第25页处方研究处方筛选和优化——主要包含制剂基本性能评价、稳定性评价稳定性评价影响原因试验，对于给药时需使用附带专用溶剂，或使用前需要用其它溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针），还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂稳定性是否符合要求，最终需要经过加速和长久留样稳定性考查来确定。26化学药品注射剂基本技术要求第26页处方研究处方确实定：基本性能评价、稳定性评价

临床研究评价经过处方筛选、质量研究及相关稳定性研究可基本确定处方。对于需要进行临床试验注射剂，处方最终确定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规模样品数据积累结果必要时需要对处方做深入修订完善。27化学药品注射剂基本技术要求第27页工艺研究制备工艺选择注射剂制备工艺应依据剂型（大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂）特点结合详细药品及辅料理化性质（如轻易氧化药品工艺中应采取充氮、除氧等办法），选择适当制备工艺若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，并提供充分试验依据。制备工艺中普通应包含除热原工艺步骤。一些不宜在工艺过程中进行除热原处理品种，可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理。28化学药品注射剂基本技术要求第28页工艺研究工艺参数确实定注意考查工艺各步骤对产品质量影响，并确定制备工艺关键步骤。进行灭菌前后质量对比研究，判断灭菌工艺对产品质量影响建立对应质控参数和指标。对于关键步骤，应考查制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量考查指标：外观、色泽、澄明度、pH、含量、相关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等29化学药品注射剂基本技术要求第29页工艺验证工艺验证：制备工艺应该经过验证工艺研究阶段验证放大生产阶段验证工艺研究阶段验证经过对多批样品制备过程分析，以及对制剂中间产品及终产品质量分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。30化学药品注射剂基本技术要求第30页工艺验证放大生产阶段验证目标：考查所采取制备工艺在规模化生产时可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价方法：应最少在确定工艺条件下制备三批中试规模以上产品，对其制备过程工艺控制进行评价，并对产品质量及质量均一性进行评价。中试生产设备应与大生产一致。实际生产中若采取工艺设备与中试规模不一样，应重新进行工艺验证。31化学药品注射剂基本技术要求第31页注射剂灭菌工艺选择标准大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，提议首选过分杀灭法（F0≥12）；如产品不能耐受过分杀灭条件，可考虑采取残余概率法(8≤F0<12)，但均应确保产品灭菌后SAL小于10-6。采取其它F0值小于8终端灭菌条件工艺，标准上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽可能优化处方工艺，以改进制剂耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其它剂型，而非大容量注射剂。32化学药品注射剂基本技术要求第32页注射剂灭菌工艺选择标准粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分装粉针剂普通经过无菌系统环境下过滤除菌、或直接分装工艺，来确保粉针剂无菌确保水平。采取无菌生产工艺粉针剂，应能确保SAL小于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）要求进行生产与验证。33化学药品注射剂基本技术要求第33页注射剂灭菌工艺选择标准小容量注射剂①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。②如有充分依据证实不能采取终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药品种，可考虑采取无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。③对于过滤除菌工艺同时采取了流通蒸汽辅助灭菌品种，提议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采取终端灭菌工艺品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。34化学药品注射剂基本技术要求第34页无菌工艺验证大容量注射剂应进行规范灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包含以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包含灭菌前产品中污染菌及其耐热性测定；热穿透试验；微生物挑战试验：所用生物指示剂耐热性及数量应对灭菌工艺组成必要挑战，生物指示剂耐热性应大于产品中常见污染菌耐热性。采取过分杀灭法（F0≥12）灭菌工艺，可不进行微生物挑战试验。35化学药品注射剂基本技术要求第35页无菌工艺验证粉针剂普通经过无菌系统环境下过滤除菌、或直接分装工艺，来确保粉针剂无菌确保水平。采取无菌生产工艺粉针剂，应能确保SAL小于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）要求进行生产与验证。36化学药品注射剂基本技术要求第36页无菌工艺验证冻干粉针剂冻干粉针剂无菌生产工艺验证中设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作一个系统验证，是判断无菌确保水平关键伎俩。常规工艺验证试验包含：除菌过滤系统适应性验证试验：包含过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜微生物截留量测试。37化学药品注射剂基本技术要求第37页无菌工艺验证培养基模拟灌装验证试验：最少在线灌装三批，每批批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检验，判断该试验是否合格标准见表1。表1：培养基灌装试验批量与判断合格标准批量（瓶）3000475063007760允许染菌数量（瓶）0≤1≤2≤338化学药品注射剂基本技术要求第38页无菌工艺验证无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂质量确保主要依赖于无菌生产线基本条件和对生产工艺各步骤严格质量控制。生产工艺控制和验证要求对不一样无菌分装产品是一致。严格执行GMP相关要求，是无菌粉针剂生产主要质量确保。工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装批数、批量与合格标准见表1。39化学药品注射剂基本技术要求第39页无菌工艺验证小容量注射剂采取终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂采取无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干粉针剂对于采取无菌生产工艺生产小容量注射剂，生产线验证应结合无菌生产工艺进行。40化学药品注射剂基本技术要求第40页无菌工艺验证注射剂生产过程中，除应选择恰当灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染微生物严加监控，并采取各种办法降低微生物污染水平，确保终产品到达无菌确保要求。另外为判断灭菌工艺对产品质量影响，应进行灭菌前后质量对比研究，考查项目需全方面，相关方法需验证。41化学药品注射剂基本技术要求第41页质量研究质量研究内容确实定通用性项目：中国药典、指导标准等比如：pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液澄清度与颜色）、相关物质、细菌内毒素/热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。针对性项目：与剂型、详细品种等相关比如：大容量注射剂重金属、粉针剂干燥失重或水分；抗生素等发酵起源注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性辅料时，应视详细情况进行定量检验。42化学药品注射剂基本技术要求第42页质量研究方法学研究常规项目：现行版药典收载方法比如：pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液澄清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。方法适用性：杂质、辅料等干扰方法修订：试验或文件依据新建方法：明确方法选择依据，并经过对应方法学验证以证实所选择方法可行性43化学药品注射剂基本技术要求第43页质量研究与详细品种相关检测方法比如：判别、相关物质检验和含量测定，方法建立与验证可参考相关指导标准：《化学药品质量控制分析方法验证指导标准》《化学药品杂质研究技术指导标准》《化学药品制剂研究基本技术指导标准》现行版《中华人民共和国药典》附录中相关指导标准44化学药品注射剂基本技术要求第44页质量研究质量标准制订（项目、程度）项目确实定质量标准主要项目为：药品名称，含量程度、性状、判别、pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液澄清度与颜色）、相关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量/装量差异、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、使用期。45化学药品注射剂基本技术要求第45页质量研究质量标准制订（项目、程度）项目确实定抗生素类还应包含异常毒性、升压物质、降压物质等项目。关注问题：依据研究结果确定是否反抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要检测项目。尤其关注质量标准中和产品安全性、有效性相关项目是否全方面。46化学药品注射剂基本技术要求第46页质量研究程度确实定常规检验项：参考现行版药典与详细品种相关检测项目，比如相关物质，其程度确实定需要有试验或文件依据，详细要求可参阅《化学药品杂质研究技术指导标准》、《化学药品制剂研究基本技术指导标准》等相关技术指导标准。47化学药品注射剂基本技术要求第47页质量研究关注问题：杂质程度创新性药品：基于杂质安全性评价结果。对于国外已上市但国内未上市注射剂及其改剂型产品，杂质程度确实定要基于国外上市产品（关注其起源）杂质检测结果、质量标准控制要求，标准上程度控制不能低于国外上市产品要求。假如达不到国外上市产品控制要求，或无法取得国外上市产品质量控制信息，则应参考未在国内外上市注射剂要求，进行对应安全性研究，为杂质程度确实定提供依据。48化学药品注射剂基本技术要求第48页质量研究对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须与上市产品（标准上为原发厂产品）经过质量对比研究确定程度合理性。标准上，杂质种类和含量应不多（高）于已上市产品，同时为确保批间产品质量一致性，注意完善质量标准，比如增加已知杂质、单个杂质检验要求等。假如研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增加，则需筛选原辅料起源，优化产品处方与制备工艺，将杂质含量降到上市产品要求质控程度内，以确保注射剂安全性。如仍不能到达要求，则应做必要安全性研究。如上市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国内外上市注射液要求进行系统杂质研究。49化学药品注射剂基本技术要求第49页稳定性研究稳定性研究试验设计样品批次和规模包装和放置条件考查时间点考查项目通常应包含性状、pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液澄清度与颜色）、相关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）测定。假如注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考查这些辅料含量改变情况。

50化学药品注射剂基本技术要求第50页稳定性研究注射剂稳定性试验研究影响原因试验、加速试验和长久试验冻融试验，以确保在低温条件下稳定性对于需要溶解后使用注射用粉针剂，还应考查临床使用条件下稳定性对采取半透性容器包装药品制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±2％条件下进行。51化学药品注射剂基本技术要求第51页稳定性研究稳定性研究结果评价（1）贮藏条件确实定综合影响原因、加速试验和长久试验结果，同时结合药品在流经过程中可能碰到情况进行综合分析并确定。对于仿制药注射剂，应依据所进行稳定性研究结果，并参考已上市同品种贮藏条件确定。因为制备工艺不一样稳定性情况可能不一样，但标准上仿制药稳定性应不低于已上市同品种。假如仿制药稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或使用期，而应考虑经过优化处方工艺、提升原/辅料质量等提升仿制药稳定性。52化学药品注射剂基本技术要求第52页稳定性研究（2）包材/容器确实定应选取可作为注射剂包材/容器材料，进行包材/容器相容性研究，初步确定包材/容器选择范围；在此基础上，依据影响原因试验结果、加速试验和长久试验研究结果深入验证所采取包装材料和容器合理性。需注意是，应在稳定性考查过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全方面观察内容物与胶塞相容性。因为容器密封性对于灭菌/除菌后产品性能确保含有主要作用，故稳定性试验中应增加容器密封性考查。53化学药品注射剂基本技术要求第53页稳定性研究（3）使用期确实定注射剂使用期应以长久试验结果来确定。确定使用期应不超出所检测数据仍在质量标准要求程度之内最终一个时间点。54化学药品注射剂基本技术要求第54页非临床安全性评价技术要求注射剂安全性风险风险性相对较高通常直接、全部入血（包含主药、辅料、杂质等），暴露量和绝对生物利用度高，风险产生原因多：药学：如化合物、处方工艺、辅料、溶媒、杂质等药理毒理和临床：药品本身、辅料溶媒等比如：新鱼腥草素钠注射液；克林霉素磷酯和阿奇霉素注射剂、紫杉醇注射液55化学药品注射剂基本技术要求第55页非临床安全性评价技术要求非临床安全性评价价值有利于深入药学控制：如处方组成、剂型选择、杂质程度预测首次进入人体试验用药安全性探索风险产生原因、机制和控制办法控制产品上市安全性风险56化学药品注射剂基本技术要求第56页非临床安全性评价技术要求创新性药品（未在国内外上市注射剂）特点及其安全性风险：安全性信息未知（药品本身、溶媒、杂质等）普通应采取临床拟用注射路径（如：静脉推注、静脉滴注、肌内注射、皮下注射等）进行全方面毒理研究，包含普通药理、急性毒性、长久毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂特殊安全性试验等，注意给药方式与临床拟用方式一致性，并能反应该药品临床给药方式下安全性。提议在进行长久毒性试验同时进行毒代动力学研究。57化学药品注射剂基本技术要求第57页非临床安全性评价技术要求由其它给药路径改为注射路径药品特点及其安全性风险：药品暴露、组织分布改变或新代谢产物和/或杂质产生，技术评价关键点：药代动力学比较研究，依据不一样给药路径药代动力学特征改变情况，结合原给药路径已经有安全性信息，合理设计与原给药路径比较毒理试验（包含毒代动力学试验）。在试验过程中注意考查是否产生了新毒性靶器官、毒性反应程度是否增加、是否可恢复及其与给药剂量或暴露量关系。58化学药品注射剂基本技术要求第58页非临床安全性评价技术要求与杂质相关安全性评价未在国内外上市注射剂毒理研究样品所包含杂质种类与含量应不少（低）于临床试验样品或上市产品，研究中应注意考查与杂质相关毒性反应，为杂质程度确实定提供依据。因为动物与人在毒性反应上可能存在差异、临床试验样本量限制，致使在新药申请上市时安全性数据可能依然有限，据此制订杂质程度可能仍不能完全确保产品安全性，所以应在上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应原因进行分析，如可能与杂质相关，应设法降低杂质含量，或针对杂质进行更深入毒理研究。59化学药品注射剂基本技术要求第59页非临床安全性评价技术要求对于仿制国外或国内已上市品种、或改剂型注射制剂，假如上市产品杂质安全性已知，则研制产品杂质种类和含量应不多（高）于上市产品；如杂质种类和数量多（高）于上市产品，则应首先考虑优化处方与制备工艺，将杂质含量降到要求质控程度以内。如仍不能到达要求，应对相关杂质进行定性，结合杂质化学结构提供相关试验（如采取含杂质样品或杂质纯品进行毒理研究）和/或文件资料，作为杂质程度确定依据。假如上市产品杂质安全性未知，则应按未在国内外上市药品要求进行系统杂质安全性研究。60化学药品注射剂基本技术要求第60页非临床安全性评价技术要求假如缺乏已上市品种所含杂质情况详细数据，不能确定杂质种类和含量与已上市品种是否一致时，应对相关杂质进行定性，对于安全性担忧较大者，采取含杂质样品或杂质纯品进行相关毒理研究，为杂质程度确实定提供依据。61化学药品注射剂基本技术要求第61页非临床安全性评价技术要求特殊注射制剂安全性评价一些特殊注射制剂（脂质体、微球、微乳等）制剂特征可能造成其与普通注射剂型相比，主药吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度改变。所以在普通注射剂型基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者比较药代动力学研究，依据研究结果确定怎样开展深入毒理研究。62化学药品注射剂基本技术要求第62页非临床安全性评价技术要求注射剂辅料安全性评价注射剂辅料安全性应有试验和/或文件资料支持。对于新开发注射剂辅料、由其它给药路径药品辅料改为注射用辅料、注射剂辅料用量超出惯用范围等情况，除应针对制剂进行对应毒理研究外，尚应经过辅料相关毒理研究获取辅料本身安全性信息。63化学药品注射剂基本技术要求第63页非临床安全性评价技术要求注射给药特殊安全性试验关注点注射给药特殊安全性试验包含血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血等试验。在进行相关研究和评价时，应重点关注受试药品浓度是否不低于临床拟用浓度，同时注意给药次数、容积、速度等对试验结果影响。另外，应重视刺激性试验病理组织学检验和过敏试验阳性对照组试验结果。64化学药品注射剂基本技术要求第64页非临床安全性评价技术要求注射给药特殊安全性试验关注点当注射给药特殊安全性试验中受试药品出现阳性结果时，提议采取已上市同类药品作为对照，深入进行对比研究，依据对比研究结果和已上市药品临床应用情况，分析和判断其阳性结果临床安全性风险和可接收性。65化学药品注射剂基本技术要求第65页临床研究技术要求未在国内外上市注射剂应进行系统上市前临床试验（包含Ⅰ～Ⅲ期），以获取充分安全性、有效性信息，评定其临床应用风险/利益比。对于由其它给药路径改为注射给药路径药品（包含由肌肉注射改为静脉注射等情况），还应该关注与原给药路径药品比较研究情况，包含人体药代动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案探索、安全性等。66化学药品注射剂基本技术要求第66页临床研究技术要求未在国内外上市注射剂与其它新药临床研究规律相同，未在国内外上市注射剂临床研究应关注以下几个特点：①目标性：这类药品在临床研究开展前，需要依据研究目标制订详细临床研究计划，经过一系列逐步推进以及相互关联临床研究到达产品开发目标。②探索性：这类药品因为没有上市经验和数据，对于适应症、使用方法用量、安全性、有效性等各方面均需进行仔细探索。③系统性：这类药品临床研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开过程，在这一过程中，早期小规模研究信息用于支持规模更大、目标性更强后续研究。④共性与个性统一：在系统临床研究中，既要遵照共同技术要求和管理要求，又能够依据药品详细特点采取愈加灵活研究伎俩，最大程度地躲避风险和取得最大研究效率。67化学药品注射剂基本技术要求第67页临床研究技术要求国外已上市但国内未上市注射剂1.国外已上市，且有系统临床研究和评价信息

这类药品临床研究主要目标在于验证中国人使用该药品安全性、有效性是否与国外获取信息一致，其已在国外获准适应症和使用方法用量等是否依然适合用于中国人。应依据品种详细情况，在综合分析临床前研究结果、国外临床资料以及药品种族差异情况后决定临床研究详细目标和设计。普通应进行人体药代动力学研究和必要临床试验。68化学药品注射剂基本技术要求第68页临床研究技术要求国外已上市但国内未上市注射剂2.国外已上市，但无系统临床研究和评价信息

这类药品应依据国外已经有临床信息（不包含未披露和包括知识产权保护信息）多寡和认知程度，以及药品种族差异考虑，结合临床前研究基础决定详细试验目标和试验设计。

在完全不能获取国外任何临床信息情况下，应按照未在国