临床药理学概述专家讲座

安徽医科大学欢迎各位教授、老师指导！临床药理学概述第1页临床药理学概述第2页临床药理学安徽医科大学药学院临床药理学概述第3页第1章绪论临床药理学概述第4页引言临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主要职能简述了临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期主要内容对临床药理试验设计主要方法及其应用作了评述简明阐述人体试验必须遵照最高宗旨和根本标准临床药理学概述第5页

临床药理学(clinicalpharmacology)

概念：是药理学科分支，是研究药品在人体内作用规律和人体与药品间相互作用过程一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药品代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药品效应动方学(简称药效学)、毒副反应性质和机制及药品相互作用规律等。临床药理学概述第6页促进医药结合基础与临床结合指导临床合理用药推进医学与药理学发展目标临床药理学概述第7页主要任务对新药有效性与安全性做出科学评价，经过血药浓度监测调整给药方案，安全有效使用药品；监察上市后药品不良反应，保障人民用药安全；经过医疗与会诊，合理使用药品，改进病人治疗。临床药理学概述第8页药物机体药品效应动力学（药效学，药效动力学）药品代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄临床药理学概述第9页靶点结合

药品机体生理、生化功效或形态改变效应药理作用(action)

作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition临床药理学概述第10页第1节临床药理学发展概况国外临床药理学发展介绍我国临床药理学发展介绍临床药理学概述第11页国外临床药理学发展介绍概述20世纪30年代提出临床药理学概念1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年JohnHopkins大学建立第一个临床药理室1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院从属霍定(Huddings)医院建立临床药理室接纳各国学者进修临床药理学概述第12页1967年意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年美国也正式成立了临床药理学会国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学发展特地建立了临床药理专业组。机构建设及国际会议临床药理学概述第13页1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议临床药理学概述第14页我国临床药理学发展介绍建立临床药理研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动建立药品临床研究基地临床药理学概述第15页1、建立了临床药理研究机构1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所1984年卫生部相继建立临床药理培训中心1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地筹建临床药理研究或教学组织机构临床药理学概述第16页临床药理学概述第17页2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动

1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。出版著作：

《临床药理学》(上、下册，徐叔云等主编)《临床药理学》(李家泰主编)《临床药理学》(徐叔云主编)

1985年经国家科委同意《中国临床药理学杂志》创刊。自1979年以来，先后举行了7次全国性临床药理学术研讨会。临床药理学概述第18页3、建立药品临床研究基地卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备很好临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。国家药品临床研究基地建立，聚集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科专业人员到临床药理研究中来，形成了一支相当活跃临床药理专业队伍。国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立法规与技术指导标准，组建了药品审评教授库。临床药理学概述第19页第2节临床药理学研究内容

临床药理学概述第20页药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药品相互作用研究临床药理学概述第21页1、药效学(pharmacodynamics)研究

定义：研究药品对人体(包含老、幼、正常人与病人)生理与生化功效影响和临床效应，以及药品作用原理。简言之，即研究药品对人体影响。临床药理学概述第22页药效学研究目标：确定人体治疗剂量，方便在每个病人身上能得到最大疗效和最少副作用；观察剂量、疗程和不一样给药路径与疗效之间关系。临床药理学概述第23页

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma时量（效）曲线：药品血浆浓度（或药效）随时间推移而发生改变曲线.time临床药理学概述第24页最高安全浓度最小有效浓度血药浓度时间03691215182124临床药理学概述第25页量反应量效曲线ECminEC50Emax效价效能临床药理学概述第26页2、药动学(pharmacokinetics)与

生物利用度(bioavailability)研究

药动学研究药品在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄规律性简言之，即研究机体对药品处理。通惯用房室模型进行模拟。

临床药理学概述第27页3C-T

曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室临床药理学概述第28页生物利用度用药代动力学原理来研究和评价药品吸收进入血液循环速度与程度，是评价一个制剂有效性惯用指标。药品生物利用度常受药品剂型与患者对药品吸收和肝脏首关效应影响。分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂 曲线下面积之比相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服 后曲线下面积之比临床药理学概述第29页TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg临床药理学概述第30页3、毒理学(toxicology)研究

定义：在研究药品疗效时应同时观察药品可能发生副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细统计受试者各项主、客观症状，并进行生化检验，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能防治办法。临床药理学概述第31页4、临床试验(clinicaltrial)

评价新药疗效和毒性，均必须经过临床试验做出最终判断我国1999年5月1日实施《药品审批方法》将我国新药临床试验分为四期临床药理学概述第32页临床药理学概述第33页Ⅰ期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药耐受程度和药品代谢动力学，为制订给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；临床药理学概述第34页Ⅲ期临床试验：扩大多中心临床试验。应遵照随机对照标准，深入评价有效性、安全性；Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考查疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。临床药理学概述第35页临床药理学概述第36页5、药品相互作用(druginteraction)研究

定义：指两种或两种以上药品合并或先后序贯使用时，所引发药品作用和效应改变。药品相互作用能够是药品作用增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而造成有益治疗作用，或者是产生有害不良反应。注意：普通所谓药品相互作用是指两药在人体内相遇而产生不良反应。临床药理学概述第37页强力结合药被置换药结果长久有效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强临床上常见药品相互作用临床药理学概述第38页影响药品吸收相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA临床药理学概述第39页联适用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联适用药种类数量和药品不良反应发生率临床药理学概述第40页第3节临床药理学职能

临床药理学概述第41页概述：新药临床研究与评价市场药品再评价药品不良反应监察负担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务临床药理学概述第42页1、新药临床研究与评价历史发展：20世纪80年代以来，西方发达国家先后制订“药品临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以来，美国、欧盟和日本就怎样统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，1993年WHO公布药品临床试验管理规范临床药理学概述第43页我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部同意颁布试行1999年国家药品监督管理局组织教授进行修定，同年5月1日公布实施。临床药理学概述第44页新药临床研究与评价是临床药理学研究重点《药品注册管理审评方法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必须获国家药品监督管理局同意，由研制单位在已确定药品临床研究基地中选择临床研究负责单位和负担单位新药临床研究必须要遵照赫尔辛基宣言标准必须符合中国GCP要求注意：最基本要求是安全、有效及各项数据可靠性，并应正确地应用适当统计方法。临床药理学概述第45页Applytoallphases临床药理学概述第46页临床药理学概述第47页2、市场药品再评价评价已上市药品在社会人群中不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济合理用药标准药品再评价结果也是遴选国家基本药品、非处方药品等主要依据临床药理学概述第48页市场药品再评价工作分类：依据上市药品已存在问题，设计临床研究方案进行对比研究是进行流行病学调查研究，对再评价品种安全有效性进行评价临床药理学概述第49页3、药品不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对药品可能发生不良反应(adversedrugreactions，ADRs)谱有明确认识。因为新药临床前各种原因制约，对其ADRs谱认识非常局限，必须经过药品上市后监察，完成对一个新药全方面评价临床药理学概述第50页药品不良反应监察历史发展：20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿汇报药品不良反应制度。全球形成药品不良反应监察国际网络，该中心不但搜集各组员国ADRs汇报，还定时通报药品安全信息。临床药理学概述第51页近六十年发生药品毒性严重事件年代

药

品

中

毒

事

件

1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)

1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生～10000人，（德、西欧）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例亚急性髓鞘—视神经病变(日本)其它甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发觉骨髓抑制阿司匹林(应用39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发觉髓抑制。临床药理学概述第52页我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药品不良反应监察，取得了丰富经验1997年10月正式加入该组织，负担起药品安全性监察国际义务临床药理学概述第53页4、负担临床药理教学与培训工作我国临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，还未形成一整套临床药理学专业人才培养体系，与当前我国社会主义当代化建设需要差距甚远。临床药理学概述第54页必须采取主动办法：①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士培养体系②在医学生临床教学阶段，接收正规临床药理学系统教育，掌握临床药理学理论与研究方法③必须要加强现有医生临床药理学培训临床药理学概述第55页安徽医科大学经过多年努力，在全国率先开设了临床药理本科专业，已经有临床药理专业学士、硕士、博士毕业。对临床医生、药理教师和药学研究人员进行临床药理学培训，促进了我国临床药理学水平提升临床药理学概述第56页5、开展临床药理服务

负担新药临床药理研究任务

开展治疗药品监测帮助临床研究人员制订药品治疗研究计划临床药理会诊，指导临床合理用药临床药理学概述第57页第4节新药临床药理评价临床药理学概述第58页概念：新药指未曾在我国境内上市销售药品。已生产药品改变剂型、改变给药路径、增加新适应证或制成新复方制剂，亦按新药管理。临床药理学概述第59页临床药理研究阶段是新药研究关键阶段①只有经过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效②发觉新药或老药新用途和一些罕见不良反应③是药政管理部门同意新药最终依据临床药理学概述第60页我国新药临床试验分四期：Ⅰ期临床试验是在人体进行新药研究起始期，主要目标是研究人对新药耐受程度，了解新药在人体内药代动力学过程，提出新药安全有效给药方案。Ⅱ期临床试验为随机盲法对照临床试验，由药品临床基地组织有条件医院进行临床试验。其目标是确定药品疗效适应证，了解药品毒副反应，对该药有效性安全性作出初步评价。临床药理学概述第61页Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验延续，目标是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验基础上除增加临床试验病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，普通不少于3个。每个中心病例数据不得少于20例。对此阶段各项要求与Ⅱ期基本相同，但普通不要求双盲法。临床药理学概述第62页Ⅳ期临床试验也称上市后监察(postmarketingsuneillance)

其目标在于深入考查新药安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用最初阶段，对新药疗效、适应证、不良反应、治疗方案可深入扩大临床试验，以期对新药临床应用价值做出深入评价，深入了解疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。临床药理学概述第63页Ⅳ期临床试验内容应包含：①扩大临床试验②特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功效不全患者）不一样情况，设计临床试验方案③补充临床试验：重点是适应证有效性观察或不良反应考查临床药理学概述第64页

志愿书签署合格研究人员道德委员会同意临床问题

统计学设计有效处理按计划草案执行

药品质量检验证实不良反应汇报质量确保资料搜集与核实

准确总结

可靠统计分析

研究草案开发计划上市销售申请试验监督Ⅰ-

Ⅲ期试验统计准确研究汇报书临床药理学概述第65页

新药（化合物）开发过程产品监督临床试验（人体）临床前试验（动物）合成检验与筛选研究阶段产品介绍注册年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期

Ⅰ期临床药理学概述第66页第5节临床试验方法学临床药理学概述第67页临床试验中影响试验结果三种原因：①疾病本身变异性；②同时患有其它疾病或应用其它药品；③病人和研究者偏因，即主观性。

所以，临床药理学试验中也必须遵照Fisher提出“重复、随机、对照”三项基本标准。临床药理学概述第68页1、对照设置对照是为受试新药提供能够比较参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。临床药理学概述第69页对照必要性

---没有比较就没有判别疾病自愈倾向感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解情况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改进鼻塞流涕情况？临床药理学概述第70页随机平行对照试验

将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。优点：方法简单易行；试验条件如能严格控制，基本可排除与药品作用无关原因干扰；可用于各种药品疗效比较；病例起源较为方便。缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，临床药理学概述第71页交叉对照试验

同一患者进行本身对照试验，也可在不一样患者中进行组间交叉对照试验。优点：易于实施；可保持试验条件均一，虽有可能产生次序影响，但经过交叉可使之得到平衡缺点：受试药药效应是显效快速者；延长总治疗周期不至于缩小各药品效应之间差距；患者必须对所接收药品不致出现不一样反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落可能性增加临床药理学概述第72页序贯对照试验

将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定显著性水平得出结论，即可结束试验。优点：例数最少，耗时最短情况下得到确切结论并中止试验；能够尽快判别出无疗效或疗效差药品并中止试验缺点：在实施双盲试验时保密性差；两药疗效差异较大者较适用临床药理学概述第73页2、随机目标：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件影响。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要临床药理学概述第74页感冒例子200名感冒患者服用药品A1W后体温下降，症状缓解不服用药品A1W后体温下降，症状缓解随机服药组100人不服药组100人治疗前症状差异无统计学意义治疗1天时体温差异有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析：设计：结论：临床药理学概述第75页单纯随机抽样

最简便随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是惯用单纯随机化方法。其使用方法是预先要求各组数码，将病人按出现数码次序分配到各组。临床药理学概述第76页均衡随机

又称分层随机其标准是先将易控且对试验影响大原因人为地使各组到达均衡一致。而对那些难控且对试验影响小原因随机处理。临床药理学概述第77页均衡次序随机

主要特点：可使主要原因得到均衡处理，次要原因随机处理，增加了可比性，降低了主观性。详细方法：先将可能