医学入门课程药物和毒物专家讲座

医学入门课程－药品与毒物

DrugsandPoisons谭焕然药理学教授北京大学基础医学院药理学系tanlab@1医学入门课程药物和毒物第1页OutlineBasicconceptofDrugsandPoisonsHistoryofDrugDevelopmentNewDrugsandBasicResearch2医学入门课程药物和毒物第2页

Concept&Mission:

药理学定义和任务Pharmacology：研究药品与机体相互作用规律和原理学科药品作用和作用机制（药效）机体对药品处置代谢（药代）天然药品：有机，无机化学合成：提取物，人工合成和半合成，基因工程药品机体药品3医学入门课程药物和毒物第3页BasicconceptofDrugsandPoisons引发机体不良反应物质！药品反应：治疗效果(Therapeuticeffect)：简称疗效是指药品作用结果有利于改变病人生理、生化功效或病变过程，使患病机体恢复正常。不良反应(AdverseDrugReactions)：凡不符适用药目标，并为病人带来痛苦或不适反应统称不良反应。

药：三分毒！药与毒药界限？4医学入门课程药物和毒物第4页反应停事件20世纪十大科学错误之一反应停（沙利度胺Thalidomide）N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺1956年在欧洲上市，镇静和止吐药治疗妇女妊娠反应，成为“孕妇理想选择”联邦德国有近100万人服用过“反应停”1998年“起死回生”：免疫调整功效－FDA同意用于治疗红斑结节性麻风，但禁用于怀孕妇女年同意与地塞米松适用用于治疗多发性骨髓瘤类似化合物——来那度胺(Lenalidomide)5医学入门课程药物和毒物第5页反应停事件澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀TheLancet》杂志上汇报“反应停”能致婴儿畸形出现短肢畸形婴儿，形同海豹，称“海豹肢畸形”1961年被证实是孕妇服用“反应停”所造成随即被禁用，受影响婴儿已多达1.2万名新药上市前研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇影响吗？大鼠和人不一样，体内缺乏一个把“反应停”转化成有害异构体酶，不会引发畸胎“反应停”副作用则发生于怀孕早期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成时期，制药企业所试验孕妇都是怀孕后期。6医学入门课程药物和毒物第6页中药毒性问题年国内媒体报道因服用龙胆泻肝丸(含马兜铃酸)造成肾损害事件龙胆泻肝丸及含有马兜铃酸成份中成药(如冠心苏合丸、八正散、分清止淋丸、排石丸、耳聋丸、清血内消丸、甘露消毒丸、百消丸等)均被停顿使用。年排毒养颜胶囊引发官司：大黄与芒硝是主要成份中药安全性受到了质疑，中药危机？对中药毒性必须有一个正确认识,既不能任意夸大中药毒性,也不能认为中药是安全无毒。中药走向世界主要障碍之一－毒性！7医学入门课程药物和毒物第7页中药毒性问题凡药皆有毒”－－中医最早对中药毒性认识。“医师掌医之政令,聚毒药以供医事”－－“毒药”是一切药品总称,指药品偏性(寒、热、温、凉)“药补不如食补”－－如《神农本草经》把人参列为上品,但若使用不妥,轻则造成人参综合征,在儿童则可出现“性早熟”,重则会造成死亡文件上认为无毒药品,若过量或不合理应用,都可出现毒副反应。甘草无毒,但过量服用可引发水肿、高血压。中药安全无毒,有病治病,无病强身－－不科学！8医学入门课程药物和毒物第8页中药有毒副作用吗？－答案是必定！中药关木通，广防己1993年比利时报道服用减肥丸造成肾病，10000人中有110人患肾衰竭，66人进行移植肾马兜铃酸和含马兜铃酸中药肾脏毒性主要病变部位是肾小管上皮细胞凋亡；肾间质纤维形成；发病机制不明；肾小球病变不显著有毒中药：乌头、附子、砒霜9医学入门课程药物和毒物第9页牛黄解毒用药不妥引发中毒含有牛黄，雄黄，石膏，大黄，桔梗冰片，甘草，等雄黄主要成份：硫化砷，分解氧化三氧化二砷（砒霜）药品适用和药品相互作用药品相互作用协同（synergism）：两种或两种以上药品适用，使原有效应增强。

拮抗（antagonism）：两种或两种以上药品适用，使原有效应减弱。10医学入门课程药物和毒物第10页去氧孕烯－凝血！年媒体呼吁禁止销售低剂量口服避孕药原因：避孕药含有雌激素和孕激素造成凝血，新避孕药中含有－去氧孕烯，造成凝血第一代避孕药副作用每10万名使用者中有30人发生凝血1995年英国药品监管机构已经发出过警告。11医学入门课程药物和毒物第11页阿司匹林非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）解热镇痛、抗炎抗风湿解热:感冒发烧镇痛:用于慢性钝痛抗炎和抗风湿:对Cox1和Cox2无选择性抑制血小板聚集抑制TXA2合成，抑制血小板聚集12医学入门课程药物和毒物第12页前列腺素代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素环内过氧化物5HPETEPGI2PGF2

PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾体激素类药品PAF拮抗剂NSAIDs5脂氧酶抑制剂PG拮抗剂LT抑制剂TXA2合成酶抑制剂磷脂酶A2脂氧酶环氧酶cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶13医学入门课程药物和毒物第13页前列腺素代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素环内过氧化物5HPETEPGI2PGF2

PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾体激素类药品PAF拮抗剂非甾体类抗炎药5脂氧酶抑制剂PG拮抗剂LT抑制剂TXA2合成酶抑制剂磷脂酶A2脂氧酶环氧酶cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶14医学入门课程药物和毒物第14页不良反应：1胃肠道反应：直接刺激胃粘膜；影响PG合成2凝血障碍：抑制前列腺素生物合成：（1）解热镇痛药对内热原引发发烧有解热作用，但对直接注射PG引发发烧则无效；（2）环氧酶活性抑制程度大小与作用强弱相一致。解热镇痛药可抑制COX，降低PG合成而发挥作用；（3）使发烧者体温下降，对正常体温没有影响。

PG对胃粘膜保护作用

①维持胃粘膜足够血流②促进胃十二指肠粘液分泌，抑制胃酸分泌③加强胃粘膜屏障作用④促进胃粘膜修复15医学入门课程药物和毒物第15页治疗糖尿病药品？？？饮食控制：控制进食总热量，适量蛋白质、脂肪和碳水化和物运动疗法：适当运动，控制体重药品疗法：遵医嘱，教育：学习糖尿病相关知识监测血糖水平：16医学入门课程药物和毒物第16页增加剂量？延长疗程？治疗疾病用药剂量个体化!17医学入门课程药物和毒物第17页HistoryofDrugDevelopment青霉素发觉:马大哈主要贡献1928年亚历山大·弗莱明(AlexanderFleming)发觉青霉素1935年确定青霉素医疗价值牛津大学霍华德·弗洛里(HowardFlorey)和恩斯特·钱恩(ErnstChain)1945年三人共同取得诺贝尔医学和生理学奖18医学入门课程药物和毒物第18页NewDrugsandBasicResearch基础研究－新药研发基石基因发觉－基因治疗蛋白组学－细胞因子，抗体治疗19医学入门课程药物和毒物第19页Dr.Watsongottrouble！！！相关政治、性别及种族问题言论1997年，沃森在接收采访时表示，假如一位怀孕女性在检验中发觉，她孩子长大后将会成为同性恋话，她应该有权利在胎儿未出生前将其流产年在接收英国《星期日泰晤士报》采访时宣称对“非洲前景一直保持消极”，理由是“非洲人与西方人智力并不相同”年10月18日ColdSpringHarborLaboratory宣告暂停他职务，随即退休。1962年诺贝尔奖取得者，DNA双螺旋结构发觉者之一20医学入门课程药物和毒物第20页ColdSpringHarborLaboratory21医学入门课程药物和毒物第21页22医学入门课程药物和毒物第22页23医学入门课程药物和毒物第23页24医学入门课程药物和毒物第24页Gene:PastPresentandFuture25医学入门课程药物和毒物第25页DelbruckBuilding26医学入门课程药物和毒物第26页27医学入门课程药物和毒物第27页InsideofGraceAuditorium28医学入门课程药物和毒物第28页OutsideofGraceAuditoriumColdSpringHarborLab29医学入门课程药物和毒物第29页30医学入门课程药物和毒物第30页CSHLKnockoutCenter31医学入门课程药物和毒物第31页LibraryofColdSpringHarbor32医学入门课程药物和毒物第32页DNALearningCenter

33医学入门课程药物和毒物第33页DNAinDNAin1953JamesWatson34医学入门课程药物和毒物第34页Winnersofthe1962NobelPrizes35医学入门课程药物和毒物第35页Naturein195336医学入门课程药物和毒物第36页37医学入门课程药物和毒物第37页WatsonGenotypeViewerOnLine

June23，沃森将自己DNA捐赠给休斯顿贝勒医学院BaylorCollegeofMedicine和“LifeSciencesCorporation

”项目历时两个月，花费100万美元，将基因数据公布在因特网上沃森基因组包含有多个已经变异染色体，一直在和皮肤癌作斗争拒绝透露他基因组成是否包含患阿尔茨海默氏病染色体Toencouragethedevelopmentofaneraofpersonalizedmedicine

38医学入门课程药物和毒物第38页BarbaraMcClintockHerfirstpublicpresentationoftransposableelementswasatthe1951ColdSpringHarborSymposium.39医学入门课程药物和毒物第39页BarbaraMcClintock1983,NobelPrizeinPhysiologyorMedicine40医学入门课程药物和毒物第40页41医学入门课程药物和毒物第41页42医学入门课程药物和毒物第42页43医学入门课程药物和毒物第43页44医学入门课程药物和毒物第44页McClintockLaboratory45医学入门课程药物和毒物第45页DelbrückNobelPrizeinPhysiologyorMedicine,196946医学入门课程药物和毒物第46页HersheyNobelPrizeinPhysiologyorMedicine,1969SharedwithMaxDelbruck,SalvadorLuria

47医学入门课程药物和毒物第47页48医学入门课程药物和毒物第48页NobelPrizeinPhysiologyorMedicine,199349医学入门课程药物和毒物第49页RNAsplicingorsplitgenes50医学入门课程药物和毒物第50页M.WiglerRasOncogenIn1993,MWiglerandNikolaiLisitsyndevelopedapowerfulandversatilegenediscoverymethodcalledRepresentationalDifferenceAnalysis(RDA).PTENandDBC2(tumorsuppressorgenesfrequentlymissingfromorinactiveinalargeproportionofbr