化疗所致骨髓抑制的治疗专家讲座

化疗所致骨髓抑制治疗一肿瘤科李永浩1化疗所致骨髓抑制的治疗第1页抗肿瘤化疗药品分类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按作用机制和起源烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药其它（铂类、激素）抗植物碱类2化疗所致骨髓抑制的治疗第2页细胞周期模式图13化疗所致骨髓抑制的治疗第3页细胞周期模式图2一、间期：又分三期1、G1期：长短因细胞而异2、S期：普通为几小时3、G2期：1～1.5小时二、分裂期：需经前、中、后，末期，是一个连续改变过程，由一个母细胞分裂成为两个子细胞。普通需1～2小时。G0期：暂时离开细胞周期，停顿细胞分裂。4化疗所致骨髓抑制的治疗第4页化疗药品在细胞周期作用点5化疗所致骨髓抑制的治疗第5页S期G2期M期G1期静止期G0（烷化剂、铂类、抗肿瘤抗生素）抗代谢药(氟尿嘧啶类、吉西他滨)博莱霉素、平阳霉素等植物碱类（紫杉、长春碱、鬼臼碱类）细胞周期特异性药品

自然死亡细胞群细胞周期非特异性药品6化疗所致骨髓抑制的治疗第6页化疗药品对骨髓及瘤细胞作用特点一、周期非特异性药品：作用于各期细胞，选择性低，杀伤作用快而强。疗效及毒性与剂量相关，与用药时间关系小。主要包含烷化剂（CTX，BCNU，马利兰，马法兰）和抗肿瘤抗生素（蒽环类，丝裂霉素）。二、周期特异性药品：仅对增殖周期中某一期有较强作用，杀伤作用迟缓，疗效及毒性与用药时间关系大，对骨髓(及瘤细胞)量效曲线随剂量增大而下降。

7化疗所致骨髓抑制的治疗第7页化学药品骨髓毒性及其防治化疗药品在杀灭肿瘤同时，对增生活跃骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛囊细胞以及代谢器官如肝、肾等脏器都有不一样程度损伤。其中骨髓毒性为肿瘤化学治疗中最为常见且对患者危害最大毒副作用之一。8化疗所致骨髓抑制的治疗第8页造血系统毒性反应分级

(据WHO化疗毒副作用分级标准)血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白细胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒细胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血无瘀点轻度出血显著失血严重失血9化疗所致骨髓抑制的治疗第9页骨髓抑制发生相关原因

因素详细内容治疗原因化疗药品种类用药方法（包含方案组成、剂量、给药路径、用药次序等）患者原因以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）全身情况(营养)、年纪是否合并其它疾病或主要器官功效障碍10化疗所致骨髓抑制的治疗第10页常见化疗药品骨髓抑制特点-1-药品抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别环磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-15(白)，10-15(巨)17-28白、巨、红异环磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-1014-21白、巨、红环己亚硝脲Ⅱ-Ⅲ28(白)，42(巨)35-56白、巨、红卡铂Ⅲ14-2835-42白、巨、红顺铂Ⅰ-Ⅱ18-2313-62白、巨、红11化疗所致骨髓抑制的治疗第11页常见化疗药品骨髓抑制特点-2-药品抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别阿霉素Ⅲ10-14(白、巨)21(白、巨)白、巨、红米托蒽醌Ⅱ10-1421白、巨丝裂霉素Ⅱ42(白)，28-42(巨)42-56白、巨博来霉素0-Ⅰ1217白、巨12化疗所致骨髓抑制的治疗第12页常见化疗药品骨髓抑制特点-3-药品抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别阿糖胞苷Ⅲ7-24(白)，12-15(巨)30白、巨、红吉西他滨Ⅰ-Ⅱ8-1514-17巨氟尿嘧啶Ⅰ-Ⅱ9-14(白)，7-17(巨)30白、巨、红希罗达Ⅰ-Ⅱ3-25(白)37白、巨13化疗所致骨髓抑制的治疗第13页常见化疗药品骨髓抑制特点-4-药品抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别紫杉醇Ⅲ10-1421白47%、巨5%多西他赛Ⅲ7-814白、巨、红长春瑞滨Ⅲ7-1014-28白、巨、红伊立替康Ⅲ14-2121-36白、巨、红依靠泊苷Ⅱ7-14(白)，9-16(巨)21(白、巨)白、巨、红长春地辛Ⅰ-Ⅱ3-6(白)21白、巨长春新碱Ⅰ-Ⅱ1021白、巨、红14化疗所致骨髓抑制的治疗第14页化疗后白细胞降低治疗●白细胞尤其是中性粒细胞下降程度与所用抗肿瘤药品种类、剂量、使用方法、患者普通状态以及以往接收治疗情况等许多原因相关。●中性粒细胞降低程度和连续时间与化疗后发生感染危险性呈正相关，最常引发感染病原菌多为革兰氏阴性菌，感染部位主要为消化道和呼吸道。●中性粒细胞降低是化疗最常见死亡原因，是肿瘤化疗主要剂量限制性毒性。15化疗所致骨髓抑制的治疗第15页化疗后中性粒细胞下降处理标准降低化疗用药剂量，严重者及时停用化疗药品推荐使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）如并发腹泻需口服广谱抗生素合并发烧需住院治疗并静脉给予广谱抗生素化疗期间最少每七天进行全血细胞计数成份输血（浓缩白细胞）：主要用于中性粒细胞降低并发感染，且抗生素治疗难以控制者。中性粒细胞<0.5×109/L时输注。鲨肝醇、利血生、肌苷片：疗效不确定，现已少用。16化疗所致骨髓抑制的治疗第16页G-CSF（粒细胞集落刺激因子）应用标准发觉中性粒细胞下降时是否应用或需要用多少剂量G-CSF时，需要考虑以下三个问题：①化疗药品种类、剂量和联适用药；②化疗开始和结束时间至发觉粒细胞下降时间；③患者KPS评分情况和有没有感染易感原因。基本标准：对于KPS评分80分以上者，曾应用剂量较足强烈降白药品如：卡铂、长春瑞滨、紫杉类等，白细胞下降未到最低点Ⅰ度抑制也需G-CSF支持；反之假如Ⅱ度以上抑制也并非需要G-CSF支持。详细应用G-CSF剂量应充分考虑以上三种情况后决定，不应一概而论。17化疗所致骨髓抑制的治疗第17页G-CSF适应范围和详细使用方法■适应范围：①实体瘤骨髓抑制性化疗后白细胞降低预防和治疗。②实体瘤化疗开始前发觉粒细胞下降患者。■详细使用方法：化疗给药结束后24～48小时起皮下或静脉注射本品，qd。本品用量和用药时间应依据化疗强度和中性粒细胞下降程度决定：①对化疗强度较大或粒细胞下降较显著患者以2.5ug/kg/d（150ug/d）剂量连续用药7天以上较为适宜，至中性粒细胞恢复至5.0×109/L停药。②如所用化疗药品剂量较低，预计骨髓抑制不太严重者，可使用较低预防剂量，以1.25ug/kg/d（75ug/d）剂量用药，至中性粒细胞数稳定于安全范围。③对化疗后中性粒细胞已显著降低者（中性粒细胞数＜1.0×109/L），以5ug/kg/d（300ug/d）剂量用药至中性粒细胞恢复至5.0×109/L以上，稳定后停用本品并监视病情18化疗所致骨髓抑制的治疗第18页粒细胞集落刺激因子应用注意①本品应在专科医生指导下使用。病人对G-CSF治疗反应和耐受性个体差异较大，为此应定时复查外周血白细胞或中性粒细胞计数。血象恢复正常后马上停药或改用维持剂量。②本品属蛋白质类药品，用前应检验是否发生浑浊，如有异常，不得使用。③本品不应与抗肿瘤放、化疗药同时使用，如在应用本品后需行抗肿瘤放、化疗，应在停用本品最少36小时后，方可继续放、化疗；在化疗后使用者，最少在化疗完成24小时后才能开始使用。④孕妇、高血压患者及有癫痫病史者慎用。

19化疗所致骨髓抑制的治疗第19页普通护理：当患者WBC在2.0~4.0×109/L时●注意口腔、会阴及皮肤清洁卫生；●保持室内通风、空气新鲜，室温、湿度适宜；●防止去公共场所，假如必须外出最好戴口罩，以降低感染机会；●严格按医嘱服用升白血球药品，定时复查血像；●防止食用生、冷及有刺激性食物。20化疗所致骨髓抑制的治疗第20页保护性隔离办法及预防感染：

WBC≤0.5×109/L或ANC*≤0.5×109/L时隔离办法：●入住简易层流床并更换床罩，消毒床单位每日对房间进行紫外线消毒2～4次，每次30min，室内用具用0.05％肝炎灵消毒液擦洗一遍；●进入房间接触患者前用肝炎灵消毒液泡手3～5min●有条件者按层流要求进行隔离，隔离房间洁净度为100级无菌层流房间，入住时需全身擦洗，换上消毒衣服。预防感染：●常规应用抗菌素，最好两种或以上联合应用●对于疑有感染者进行血等分泌物培养。21化疗所致骨髓抑制的治疗第21页造成血小板降低化疗药品可造成白细胞降低化疗药品大多会同时引发血小板降低。以血小板降低为剂量限制性毒性药品主要有卡铂、吉西他滨、阿霉素类、亚硝脲类等，丝裂霉素重复应用时常可造成慢性血小板降低。22化疗所致骨髓抑制的治疗第22页化疗后血小板降低处理标准●血小板降低主要是预防出血，应用相关造血生长因子和输注血小板。●一些细胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO含有升高血小板作用，其中IL-11和TPO已进入临床应用。血小板低于40～60×109/L并有可能继续下降时，可考虑使用IL-11或TPO；●成份输血：血小板低于20～40×109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血小板。23化疗所致骨髓抑制的治疗第23页注射用重组人白介素-11【药理作用】

本品是应用基因重组技术生产一个促血小板生长因子，可直接刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞增殖，诱导巨核细胞成熟分化，增加体内血小板生成，从而提升血液血小板计数。【适应症】

本品用于实体瘤和白血病放、化疗后血小板降低预防和治疗，以及其它原因引发血小板降低症治疗。【使用方法用量】

推荐本品应用剂量为25ug/kg,(3mg/d)，于化疗结束后24-48小时起或发生血小板降低后皮下注射，qd，疗程普通为7-14天。轻度血小板降低症剂量可调整为12.5ug/kg(1.5mg/d)。血小板计数恢复后及时停药。24化疗所致骨髓抑制的治疗第24页白介素11使用注意事项1．肿瘤化疗病人应在化疗后使用，不宜在化疗前或化疗中使用。（原因：促进骨髓造血干细胞和巨核祖细胞从G0期进入细胞周期）2．使用本品过程中应定时检验血象（普通隔日一次），注意血小板数值改变，在血小板升至100×109/L时应及时停药。3．器质性心脏病患者，尤其充血性心衰及心房纤颤、心房扑动病史患者慎用。4．使用期间应注意毛细血管渗漏综合征监测，如体重增加、浮肿、胸腹腔积液等。25化疗所致骨髓抑制的治疗第25页重组人血小板生成素(特比奥,TPO)血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化内源性细胞因子，对巨核细胞生成各阶段都有刺激作用，包含前体细胞增殖和多倍体巨核细胞发育及成熟，从而升高血小板数目。适应症：

实体瘤化疗所致血小板降低症，适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板患者。使用方法与用量：（规格：7500单位/1毫升；15000单位/1毫升）实体瘤化疗时，预计化疗药可能引发血小板降低及诱发出血且需要提升血小板时，可于化疗结束用药后6～24小时皮下注射本品，每次300U/Kg(15000U/d)，qd×14天；用药过程中待血小板计数恢复至100×109/L以上，或血小板计数绝对值升高超出50×109/L时即应停用。26化疗所致骨髓抑制的治疗第26页重组人血小板生成素使用注意注意事项：

1、本品应在化疗结束后6～24小时开始使用。

2、使用本品过程中应定时检验血常规，普通应隔日一次，亲密注意外周血小板计数改变，血小板计数到达所需指标时，应及时停药。

3、孕妇及哺乳妇女标准上不宜应用。4、本品过量应用或在特异体质者常规应用可能造成血小板过分升高。

5、本品适用对象为血小板低于50×10^9/L且医生认为有必要升高血小板治疗患者。

27化疗所致骨髓抑制的治疗第27页肿瘤相关性贫血肿瘤相关性贫血发生是多重原因参加，这些原因包含：肿瘤相关出血，肿瘤骨髓侵犯，溶血，营养不良，铁代谢异常，肾脏功效损伤，化疗放疗引发骨髓抑制等。可造成白细胞、血小板降低抗肿瘤药品大多会同时引发贫血，但贫血出现相对迟缓，多为慢性贫血。28化疗所致骨髓抑制的治疗第28页肿瘤相关性贫血治疗标准1）输血：是治疗贫血传统方法，通惯用于Hb＜80g/L患者。可快速提升Hb水平，能快速减轻症状，消除或缓解重度贫血带来风险和潜在危险性。但其治疗效果是短暂和不稳定，对严重连续性贫血难以到达理想治疗效果。2）注射重组人促红细胞生成素（rhEPO）：是肿瘤相关性贫血治疗另一选择。29化疗所致骨髓抑制的治疗第29页重组人红细胞生成素(EPO)适应症：治疗非骨髓恶性肿瘤应用化疗引发贫血。临床研究显示，rhEPO能有效改进患者Hb水平和贫血症状，降低患者对红细胞输注需求。rhEPO治疗还能够解除患者疲劳感，提升肿瘤贫血患者生活质量。30化疗所致骨髓抑制的治疗第30页重组人红细胞生成素使用方法用量【药品规格】3000IU/支、10000IU/支。【使用方法用量】起始剂量150IU/kg体重/次，皮下注射或静注，每七天三次。假如经过8周治疗，不能有效地降低输血需求或增加红细胞比容，可增加剂量至200IU/kg体重/次，皮下注射，每七天三次。当红细胞比容>40%时，应降低本品剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时或调整剂量维持需要红细胞比容时，本品应以25%剂量减量。假如起始治疗剂量即取得非常快红细胞比容增加（如：在任何2周内增加4%），本品也应减量。31化疗所致骨髓抑制的治疗第31页重组人红细胞生成素使用注意1、本品用药期间应定时检验红细胞压积（用药早期每星期一次、维持期每两星期一次），注意防止过分红细胞生成（确认红细胞压积36vol%以下），如发觉过分红细胞生长，应暂停用药。2、应用本品有时会引发血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血钾升高，应遵医嘱调整剂量。3、对有心肌梗塞、肺梗塞、脑梗塞患者，有药品过敏症病史患者及有过敏倾向患者应慎重给药。4、治疗期间因出现有效造血，铁需求量增加，通常会出现血清铁浓度下降，如血清铁蛋白低于100ug/L，或转铁蛋白饱合度低于20%，应每日补充铁剂。5、叶酸或维生素B12不足会降低本品疗效。32化疗所致骨髓抑制的治疗第32页肿瘤相关性贫血其它疗效原因肿瘤相关性贫血是多原因参加发生，EPO可纠正多数患者贫血状态，但约40%患者对EPO治疗无效。其原因很多，包含感染、出血、铁缺乏、溶血、营养不良、叶酸和维生素B12缺乏等。铁缺乏是贫血难以纠正常见原因，包含铁贮备不足和功效性铁缺乏。临床上对于难以纠正肿瘤贫血患者应检测铁代谢指标，转铁蛋白饱和度低于20%或低色素性红细胞百分比超出10%，应给予口服或静脉铁剂治疗。上消化道恶性肿瘤和严重营养不良病人可能出现叶酸和维生素B12缺乏，在进行EPO治疗时补充这两种药品有利于提升这部分病人治疗效果。EPO作用可能还与EPO受体活性相关，如EPO受体表示水平低下，则减弱EPO信号通路活化作用，影响EPO疗效。33化疗所致骨髓抑制的治疗第33页化疗所致骨髓抑制中医药治疗-1-1）中药汤剂口服：在辨证基础上侧重应用补气养血、健脾益肾药品，如黄芪、党参、白术、茯苓、当归、地黄、枸杞子、菟丝子、女贞子、补骨脂、鸡血藤、黄精、阿胶等。●白细胞降低：党参、黄芪、白术、当归、鸡血藤、枸杞子、菟丝子、补骨脂、石苇、女贞子。●血小板降低：鸡血藤、当归、大枣、紫草、茜草、茅根、仙鹤草、旱莲草、丹皮、三七粉、花生衣。●贫血：八珍汤、十全大补汤，加鸡血藤、首乌、阿胶、黄精、熟地。34化疗所致骨髓抑制的治疗第34页化疗所致骨髓抑制中医药治疗-2a-2）中成药口服剂型：复方皂矾丸：皂矾、西洋参、海马、肉桂、大枣、核桃仁。

【使用方法用量】