免疫药理学专题培训专家讲座

免疫药理学浙江大学免疫学研究所王晓健wangxiaojian@免疫药理学专题培训第1页免疫药理学（immunopharmacology）：是免疫学和药理学相结合而成一个交叉学科，研究药品对免疫系统影响及其对免疫相关性疾病治疗机制

涵盖范围：免疫药理学可包括免疫学、药理学、细胞因子生物学、免疫治疗、免疫病理学和免疫毒理学等方面，既包含临床研究也包含试验室研究

专业期刊：InternationalImmunopharmacology（IF2.157）

ImmunopharmacologyandImmunotoxicology（IF0.822）序言免疫药理学专题培训第2页

序言发展简史：

追根溯源话，免疫药理学与免疫学共同起源于人痘疫苗和牛痘疫苗用于天花治疗(经验免疫药理学)

19世纪中、后期，更多免疫制剂用于疾病治疗，如炭疽杆菌和狂犬病病毒减毒活疫苗、白喉抗毒素等，但其免疫药理机制还无法被人们所认识

1942年，Freund发觉卡介苗对结核病含有免疫治疗作用，在试验室中研究了卡介苗对免疫功效影响，这算是最早免疫药理研究

1975年出版了第一本免疫药理学专著《immunopharmacology》

免疫药理学专题培训第3页免疫药理学研究目标

处理免疫缺点病和免疫异常疾病治疗问题。包含：原发性、继发性免疫缺点病，取得性免疫缺点综合症（AIDS），本身免疫病，变态发应性疾病，慢性炎症性疾病，肿瘤、衰老等免疫异常疾病。免疫药理学主要研究内容用于免疫诊疗、治疗、预防疾病药品与体间相互作用免疫药理学专题培训第4页二、免疫学基础知识免疫系统三大功效：基本功效正常亢进低下免疫防御抗感染变态反应免疫缺点免疫稳定去除衰老本身免疫病衰老或损伤细胞免疫监视去除突变抗肿瘤癌变或癌变细胞免疫药理学专题培训第5页1)

体液免疫B细胞介导体液免疫应答效应（1）中和作用（2）免疫调理作用（3）激活补体（4）抗体依赖性细胞介导细胞毒作用（5）免疫损伤作用超敏反应（变态反应）与本身免疫病移植排斥反应(IgG)促进肿瘤生长(IgG)免疫药理学专题培训第6页2)

细胞免疫CD4免疫药理学专题培训第7页

2)

细胞免疫CD8免疫药理学专题培训第8页T细胞介导细胞免疫应答意义（1）抗感染（针对胞内寄生病原体）（2）抗肿瘤（CTL,巨噬细胞及NK细胞杀伤效应，细胞因子直接或间接杀瘤效应）（3）免疫损伤作用迟发型超敏反应（变态反应）与本身免疫病移植排斥反应免疫药理学专题培训第9页三、免疫性疾病防治：寻找并消除引发免疫性疾病病因;对症治疗:药品调整免疫----包含免疫抑制剂，免疫增强剂，抗炎药，抗变态反应药免疫药理学专题培训第10页免疫调整类药品应用：

免疫增强剂:非特异性增强机体免疫功效药品，在一些条件下可抑制免疫，故也称免疫调整剂肿瘤、AIDS等

免疫抑制剂:抑制免疫系统药品用于促进移植器官或组织存活以及治疗因为免疫反应失调造成疾病(本身免疫病等)。本身免疫性疾病、变态反应性疾病、移植排斥反应、内分泌疾病、皮肤病、血液系统肿瘤等其它

如CCR5和CXCR4阻断剂抑制HIV病毒与T细胞膜融合免疫药理学专题培训第11页1.

卡介苗（BacillusCalmetteGuerin,BCG）牛结核杆菌减毒活菌苗；免疫佐剂作用，加速免疫应答皮内注射、皮肤划痕、病灶内或腔内注射

兴奋各种免疫细胞（M

、T、B、NK）

非特异性免疫↑

作为肿瘤辅助治疗应用：治疗黑色素瘤、白血病、肺癌，乳腺癌、消化道肿瘤等。疗效与肿瘤抗原性强弱、宿主免疫状态、BCG给药路径相关。不良反应：注射局部反应；过敏性休克；剂量过大则降低免疫功效免疫增强剂免疫药理学专题培训第12页2.

干扰素Interferon，IFN依据产生细胞与诱导剂不一样而分

、

、

三类，作用相同：①抗病毒作用；②增强与激活M

、NK功效，用于一些肿瘤③小剂量增强免疫，大剂量则有免疫抑制作用。药动学：①静脉注射t1/2＝2-4h,肌注5-8h达峰②可抑制细胞色素P450酶活性副作用：⑴流感样综合征：发烧、寒战、疲乏、肌肉痛、头痛；⑵胃肠道症状：厌食、恶心、腹泻；⑶偶有CNS症状（头晕、精神混乱）、皮疹、脱发、WBC↓、Hb↓、肝功效损害、蛋白尿、低血钙。免疫增强剂免疫药理学专题培训第13页作用①NK细胞活化与增殖，并增强其活性；②

诱导T淋巴细胞，增强其溶细胞活性；③诱导淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）；④激活细胞毒性淋巴细胞。毒性：流感样症状、胃肠道反应、神经系统症状、肾功效减退、水肿、血压升高等，剂量降低可减轻应用：①抗肿瘤(用于晚期肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸腹腔积液等);②试用于免疫缺点病、本身免疫病、抗衰老等.

3.白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）免疫增强剂免疫药理学专题培训第14页免疫抑制剂分类1.肾上腺皮质激素类：泼尼松，甲基泼尼松等2.神经钙蛋白抑制剂：环孢素、他克莫司等。3.抗增殖与抗代谢类：西罗莫司、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤等4.抗体类：抗淋巴细胞球蛋白等5.抗生素类：西罗莫司(雷帕霉素)等6.中药有效成份：雷公藤总苷等免疫药理学专题培训第15页肾上腺皮质激素

糖皮质激素:普通剂量仅抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫；作用于免疫系统多个步骤，各种细胞。1.

作用步骤：抑制M

吞噬和处理抗原；抑制M

分泌IL-1；促进淋巴细胞溶解与抑制再分布；干扰淋巴细胞在抗原作用下分裂、增殖；阻断T淋巴细胞所诱发单核细胞和巨噬细胞募集等。2.

免疫抑制与抗过敏作用机制：作用于糖皮质激素受体（GR）

1）诱导淋巴细胞DNA降解，有特异性。

2）影响淋巴细胞物质代谢3）诱导淋巴细胞凋亡4）抑制NF

B激活，增加I

B基因转录；5）降低过敏介质产生而抑制变态反应引发病理改变

免疫抑制剂免疫药理学专题培训第16页3.抗炎效应1）增加抗炎细胞因子产生（脂皮素1），继之抑制磷脂酶A2，影响花生四烯酸代谢连锁反应。2）强大抗炎作用；（IL-1,2,3,6,8,TNF-

等）和黏附分子；抑制炎症细胞产生促炎细胞因子3）诱导炎细胞凋亡肾上腺皮质激素应用1）防治器官移植排斥反应。2）缓解本身免疫病，但不能治愈，中剂量长疗程。3）用于变态反应性疾病，但不作首选药。4）缓解症状，停药易复发。惯用：泼尼松，泼尼松龙，氢化可松，二丙酸倍氯米松，ACTH（促肾上腺皮质激素）等。肾上腺皮质激素不良反应

免疫抑制剂免疫药理学专题培训第17页（二）神经钙蛋白（钙调磷酸酶）抑制剂(calcineurininhibitors)当前最有效免疫抑制药cyclosporine（环孢素A）tacrolimus（他克莫司，FK506）作用于TCR激活引发信号转导路径：环孢素,FK506+胞浆中免疫亲和蛋白(cyclophilin，亲环孢素蛋白；FKBP，FK506结合蛋白)

复合物

抑制calcineurin

活化T细胞核因子（NFAT）不能去磷酸化

NFAT不能进入胞核

阻断IL-2、抗凋亡蛋白等转录

T细胞不能对特异抗原起反应

免疫抑制剂免疫药理学专题培训第18页

1.

Cyclosporine（环孢素A）1972年从真菌培养液中提出，由11个氨基酸组成环多肽，1978年用于临床,1980年合成成功。药动学：惯用口服（口服液、胶囊），F=0.3；不能口服时可iv/im；t

=14-17h。主要在肝脏经CYP3A代谢，原药与代谢物主要经胆道排泄，6%经尿排出（仅0.1%为原药）。临床应用1）器官移植首选药品，预防急、慢性排斥反应，降低肾、骨髓、心、肝、胰、肺、角膜移植后排斥反应发生率与感染发生率，提升存活率。采取环孢素和小剂量糖皮质激素联合应用。2）本身免疫性疾病（T细胞介导）①

对甲氨蝶呤无效严重类风湿性关节炎；②

天疱疮；③严重牛皮癣及其它如内源性葡萄膜炎，特应性皮炎，炎症性肠道疾病，肾病综合征等。免疫药理学专题培训第19页

不良反应及毒性1）肾毒性：70%以上；表现为肾炎、Cr

、BUN

、K+

；普通为可逆，严重肾损害须停药。2）

肝毒性

3）神经系统毒性4）肿瘤与感染发生率

5）其它：高血压,高脂血症,多毛,齿龈增生等

使用注意点:①普通移植前不给药，移植后肾功效较可时才用药，尽可能不用iv；②

监测肾功效改变，甘露醇等可预防肾毒性；③剂量要个体化；④适用氨基糖苷类抗生素、NSAID使肾毒性↑；适用保钾利尿药促进高血钾。免疫药理学专题培训第20页

序言当前，伴随免疫学基础理论不停完善，分子生物学理论和技术快速发展，人们对疾病发病机制深入了解，以及各学科之间充分交叉渗透，免疫药理学也进入了新发展轨道，展现出全新面貌新理论和技术在化学类和生物类免疫活性药开发中得到广泛应用，药品确切作用机制从分子水平得以说明，新发觉关键免疫分子和细胞成为潜在药品靶点免疫药理学发展新特点：免疫药理学专题培训第21页

序言利用高通量筛选（Highthroughputscreening，HTS）技术、基于结构药品设计（structure-baseddrugdesign，SBDD）和构效关系（structure-activityrelationships，SAR）分析，我们能够得到含有很高生物活性小分子化学类药品，用于干扰特定免疫分子功效利用多肽合成技术、细胞因子和人源化单克隆抗体规模化生产技术，以及免疫细胞基因修饰技术，使得免疫分子和免疫细胞等生物类药品应用越来越广泛利用基因缄默与转染技术研究特定分子生物学功效，可为新药品作用靶点发觉提供参考新方法和技术：免疫药理学专题培训第22页按照免疫应答基本过程，可将免疫调整药品进行分类

序言

免疫应答基本过程及药品作用靶点

阻断HLA(MHC)

HLA阻断肽，如十肽化合物RDP58阻断共刺激信号

阻断细胞活化信号阻断免疫突触IS形成阻断细胞因子及其受体

阻断粘附分子，影响淋巴细胞归巢

针对免疫调整细胞治疗Treg1,23,4567免疫药理学专题培训第23页

依据免疫药理学机制对免疫调整剂分类

序言免疫细胞信号传导阻断剂免疫突触形成拮抗剂粘附分子阻断剂和影响淋巴细胞归巢药品共刺激/抑制分子阻断剂和影响生发中心形成药品细胞因子及其受体拮抗剂针对免疫调整细胞治疗方法免疫药理学专题培训第24页免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第25页

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫细胞活化信号传导通路酪氨酸激酶接头蛋白丝苏氨酸激酶转录因子免疫药理学专题培训第26页4.

转录因子抑制剂3.蛋白丝苏氨酸激酶抑制剂

2.

衔接蛋白抑制剂1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂5.其它信号通路抑制剂

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第27页一、蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）

Src家族Syk家族JAK家族等

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第28页（一）Src激酶抑制剂

T细胞活化最初是由TCR/CD3介导第一信号引发，TCR发生交连聚集后，最先活化PTK是Src激酶家族中组员.

Lck和Fyn作为T细胞活化信号传导通路顶端组员，Src激酶无疑对于免疫应答开启是至关主要

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第29页Src激酶抑制剂Src激酶还参加生长因子受体及粘附分子信号传导。Src激酶是免疫调整药品及免疫系统肿瘤治疗靶点。当前Src激酶抑制剂以治疗免疫系统肿瘤为主，兼有免疫抑制作用，其中最成功药品是达沙替尼dasatinib。

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第30页

早在1996年，HankeJH等便报道了Src激酶小分子抑制剂PP1，发觉它能够选择性抑制Lck和Fyn磷酸化，抑制TCR介导T细胞活化及IL-2表示,遗憾是，没有发觉PP1近期研究报道以及成功用于临床免疫抑制治疗报道。

Src激酶抑制剂PP1

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第31页imatinib是1996年发觉特异性针对Bcr/Abl2-苯氨嘧啶族酪氨酸激酶抑制剂它能够与ATP竞争Abl酪氨酸激酶结合位点，抑制Abl激酶活性曾用于Bcr/Abl激酶阳性慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）等疾病治疗imatinib

Src激酶抑制剂dasatinib和Abl抑制剂伊马替尼imatinib

免疫细胞信号传导通路阻断剂Abl和Src空间构象非常相同,许多Src激酶抑制剂能够抑制Abl功效免疫药理学专题培训第32页Src激酶抑制剂dasatinib年ShahNP等报道了Src/Abl双功效抑制剂dasatinib，后将dasatinib用于治疗imatinib耐受CML和ALLdasatinibdasatinib

免疫细胞信号传导通路阻断剂Dasatinib是最近开发最成功Src激酶抑制剂，Dasatinib开发初衷是替换imatinib治疗血液系统肿瘤免疫药理学专题培训第33页

dasatinib对src抑制活性必定赋予其免疫抑制功效dasatinib

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第34页Dasatinib免疫抑制活性Dasatinib能够特异性阻断TCR介导T淋巴细胞活化，抑制ERK磷酸化。Dasatinib可抑制T细胞增殖抑制CD69表示不抑制IL-2介导T细胞活化。

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第35页Dasatinib免疫抑制活性

Dasatinib抑制OKT3(CD3单克隆抗体)活化T细胞分泌IL-2、IFN-γ等各种细胞因子Dasatinib可抑制抗原特异性CD8+T细胞活化，及分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2抑制γδT细胞活化后分泌细胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ和TNF-α与环胞素A、雷帕霉素等传统免疫抑制剂联用发挥协同作用IL-2IL-4IFN-γTNF-α

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第36页（二）Syk激酶抑制剂

Syk激酶

B淋巴细胞中表示水平很高ZAP-70主要表示于T淋巴细胞和NK细胞

Syk激酶家族

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第37页免疫细胞信号传导通路阻断剂Syk家族激酶主要性在T细胞和B细胞活化过程中，Src激酶使ITAM磷酸化，后者募集Syk家族激酶并使之活化,Syk家族激酶是TCR和BCR介导T、B淋巴细胞活化信号传导通路重要一步ZAP-70分子缺点小鼠T细胞发育受到影响，外周T淋巴细胞数量降低，细胞免疫严重缺点

Syk对于IgE受体FcεRI介导信号传导及肥大细胞激活含有主要作用免疫药理学专题培训第38页Syk激酶抑制剂R406美国Rigel企业嘧啶-5-咪唑羧酰胺衍生物R406是新一代Syk抑制剂R406能够和ATP竞争syk激酶位于激酶结构域（356-635氨基酸残基）结合位点其氨基嘧啶环上N1和连接处N2可与Syk铰链区Ala451残基形成氢键，部分氨基嘧啶环还可与Glu449残基羰基形成芳香环CH-O键，这么便确保了R406于Syk激酶连接三甲氧化苯环可与铰链区Gly454和Pro455及甘氨酸富集环中Leu377结合吡啶并噁嗪酮异二环（heterobicyclicring）可经过氢键与疏水力与甘氨酸富集环中Phe382、Asp512、及Asn499发生作用，加强了R406于Syk激酶之间联络R406R406与Syk激酶结合模式图

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第39页

Syk激酶抑制剂R788（Fostamatinib）R788（Fostamatinib）

Rigel企业另一新药R788是R406前体化合物，它在吡啶并噁嗪酮异二环一个N原子上面引入了磷酸根，可提升了其口服生物利用度，并在体内转化为R406

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第40页Syk激酶抑制剂免疫活性抑制肥大细胞经FcεRI活化抑制由IgE和肥大细胞介导呼吸道高反应性抑制肥大细胞IL-13、TNFα、IL-2和IL-6分泌抑制DC细胞活化及分泌IL-13R788凭借其可口服给药优势，已进入多个II期临床试验如类风湿性关节炎，免疫性血小板降低性紫癜，系统性红斑狼疮。RASLEThrombocyto-penicpurpura

R406R406R406R406

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第41页

Syk激酶抑制剂对B细胞淋巴瘤作用CLL

分泌CCL3和CCL4

向骨髓归巢

高表示T细胞趋化因子CCL3和CCL4慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞经BCR活化后，Syk异常活化经过趋化因子受体CXCL12和CXCL13促进白血病细胞向骨髓归巢R788/R406经过阻断BCR信号传导通路，抑制白血病细胞CCL3和CCL4表示并阻断其归巢当前R788治疗B细胞淋巴瘤研究也已进入II期临床阶段

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第42页ZAP70激酶抑制剂日本KisseiPharmaceutical企业最近在致力于ZAP-70激酶抑制剂研发

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第43页

ZAP70激酶抑制剂依据星状孢子素与ZAP-70结合构效关系研究发觉，腺苷口袋周围基团若命名为A、B、C，只有A、B、C都被占用情况下，化合物能够发挥最大抑制活性糖基口袋A位吲哚骨架和Val352甲基集团形成CH-π键，B位苯基基团和Leu344和Gly420亚甲基基团形成CH-π键，C位则与一个糖基口袋相对应ACB

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第44页ZAP70激酶抑制剂依据化合物中ABC三个基团都被占用是同时发挥抑制Syk和ZAP-70活性必需条件，诞生了1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶衍生物：化合物3在此基础上经过一系列衍生、取代，发觉顺式二氨基环己烷基团引入到1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶上五位碳原子上能够显著增强化合物对Syk和ZAP70抑制活性，所以得到两个化合物10d和1110d11化合物10d与ZAP-70结合模式图

ACB

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第45页化合物10d和11免疫活性化合物10d和11能够在体外抑制外周血单个核细胞（Peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）和全血IL-2分泌尽管这两种化合物Syk抑制活性很强，不过其水溶性差，口服利用度不理想，在小鼠体内抑制IL-2分泌效果不佳究其原因可能是化合物10d和11极性表面面积过高

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第46页化合物10d化合物9f将药品关键1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶换为咪唑并[1,2-c]嘧啶苯胺基上R1为3，5双甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶5位碳原子上R2为顺式二氨基环己烷基团此化合物对Syk家族激酶抑制活性最高且水溶性很好，所以得到了理想化合物9f。ZAP70激酶抑制剂-化合物9f

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第47页化合物9f免疫活性化合物9f含有很好口服利用度，能够抑制小鼠被动皮肤过敏反应及ConA引发IL-12分泌。

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第48页ZAP70激酶抑制剂-化合物26、27在此基础上，该企业又合成了一系列咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-氨基甲酰衍生物并得到了能够显著抑制ZAP-70激酶化合物26和27，还处于前期研究阶段。

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第49页（三）JAK3激酶抑制剂JAK激酶家族有四个组员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2分布广泛，JAK3只表示于淋巴样和髓样细胞中

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第50页JAK激酶在细胞因子受体介导信号传导中起着主要作用JAK3主要存在于白细胞中，只能被含有IL-2受体γ链（γc）一类细胞因子受体激活，如IL-2、IL-4、IL-7等，而这类细胞因子对于T、B细胞发育及活化是至关主要JAK3特点

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第51页JAK3抑制剂

JAK3基因缺点人和小鼠表现为T、B淋巴细胞发育严重受损，TCR信号传导阻滞，T细胞不能产生IL-2等，可见JAK3是一个免疫抑制剂开发潜在靶点。

当前已经有各种JAK3抑制剂被开发出来，它们多用于移植排斥反应和本身免疫性炎症（如银屑病、溃疡性结肠炎、RA、糖尿病等）治疗性研究，有经进入III期临床试验阶段。

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第52页

JAK3空间结构JAK3CatalyticsiteJAK3催化结构域形似一个口袋，口袋口、口袋内壁、口袋底部、口袋顶部有一系列氨基酸组成。

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第53页

JAK3抑制剂WHI-P131构效关系HOHHHBrBrOH与JAK3催化结构域中口袋内壁关键氨基酸Asp967形成氢键对于该化合物JAK3抑制活性是至关主要

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第54页WHI-P131免疫活性抑制肥大细胞活性

抑制移植排斥反应抑制本身免疫性糖尿病抗炎症作用

WHI-P131腹膜炎、结肠炎、蜂窝组织炎等

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第55页JAK3抑制剂CP-690550年，辉瑞企业经过筛选得到了JAK3特异性小分子阻断剂CP-690550抑制IL-2引发人T淋巴细胞增殖，延长小鼠心肌移植物存活时间

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第56页JAK3抑制剂CP-690550RA银屑病

溃疡性结肠炎

Crohn's病

移植排斥反应

干眼病III期临床II期临床

I/II期临床CP-690550

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第57页R348是Rigel企业开发JAK3/Syk双功效拮抗剂JAK3抑制剂R348抑制移植排斥反应降低皮肤内T淋巴细胞浸润

抑制促炎症细胞因子（IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α）产生

治疗银屑病I期临床R348

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第58页4.

转录因子抑制剂3.蛋白丝苏氨酸激酶抑制剂

2.

衔接蛋白抑制剂

1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂

5.其它信号通路抑制剂

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第59页衔接蛋白

是免疫信号传导路径中非常主要一类功效性蛋白，以胞膜整合蛋白和胞质蛋白两种形式参加信号转导中蛋白与蛋白间反应，可带有酪氨酸残基并被PTK活化，但不含有酶活性

功效

为大分子复合物形成提供支架，参加细胞活化中胞内信号整合与传递。对衔接蛋白功效进行调整，可干扰免疫信号传导，影响免疫应答反应近年来报道接头蛋白抑制剂多为Toll样受体4（Tolllikereceptor4，TLR4）信号传导通路抑制剂，但至今尚无该类型药品进入临床试验。二、衔接蛋白抑制剂

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第60页（一）携带GOLD区域TRAM衔接蛋白（TAG）TLR4相关信号传导路径主要包含MyD88依赖路径和MyD88非依赖路径TRIF(Toll/IL-1receptordomain-containingadaptorinducinginterferon-β)和TRAM（TRIF-relatedadaptormolecule）是MyD88非依赖路径中两个处于中心地位衔接蛋白免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第61页TRAM在TLR4信号传导中作用免疫细胞信号传导通路阻断剂TLR4与LPS结合后被活化（单击显示动画），TRAM就会以TIR区域与TLR4胞内段结合，并募集TRIF，经过泛素连接酶TRAF3和激酶TBK1激活IRF3路径，从而激活NF-κB路径，开启免疫应答。免疫药理学专题培训第62页TAG是TRAM一个剪接变体蛋白，其结构为在TRAMTIR区域连接了一个GOLD区域TRAM和TAG免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第63页TAGTAG对TLR4信号传导影响TAG替换TRIF与TRAM形成复合物（阻止TRIF募集）阻断下游信号传导.Palsson-McDermottEM已经依据TAG结构设计了一个新信号传导抑制分子，以进行深入研究。有鉴于此，TAG或其分子拟态物可能含有发展为新一代免疫抑制药品潜力

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第64页髓样分化因子2（myeloiddifferentiationfactor2，MD2）是一个膜蛋白，能够与TLR4胞外区结合，是TLR4转导LPS信号、激活NF-κB必需膜表面分子将MD2基因进行特异性突变，封闭其与TLR4结合能力，会显著降低TLR4引发信号传导（二）MD2－1

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第65页MD2第99-101位三个氨基酸残基DDD、第106位R和第111位E是与TLR4结合关键位点，这些位点及MD2其它位点突变（如Cys95Tyr）可阻断MD2与TLR4结合，显著抑制TLR4信号传导MD2

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第66页依据MD2从第99位氨基酸残基Asp到第111位Glu结构特征，PeterF.Slivka等合成了MD2阻断肽：MD2-I和MD2-2MD2-I能够特异性抑制MD2跟TLR4结合，有效抑制由LPS诱导淋巴细胞炎性细胞因子表示，起到了免疫调整作用MD2－1

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第67页4.

转录因子抑制剂3.蛋白丝苏氨酸激酶抑制剂

2.

衔接蛋白抑制剂1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂

5.其它信号通路抑制剂

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第68页肿瘤髓系细胞白血病肿瘤免疫细胞活化丝苏氨酸激酶PI3KPKCα/β/θ

MAPK（p38、JNK）参加炎症发生丝苏氨酸激酶是免疫应答信号传导路径中非常主要一类激酶，参加了各种免疫细胞和不一样受体介导信号路径。与免疫细胞活化相关该类激酶主要有PI3K、PKC和MAPK丝苏氨酸激酶抑制剂

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第69页（一）PI3K抑制剂

PI3K在共刺激信号和细胞因子受体诱导信号传导路径中，含有非常主要作用在过敏反应、炎性疾病和血液病等发生发展中都饰演主要角色

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第70页

PI3K分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，是由催化亚单位p110和调整亚单位p85组成异源二聚体。110包含p110α、β、γ和δ4种催化亚基异构体。p85有5种异构体PI3K免疫细胞信号传导通路阻断剂PI3K免疫药理学专题培训第71页渥曼青霉素（wortmannin）

PI3K抑制剂

LY294002年之前陆续发觉或合成了一些PI3K抑制剂，渥曼青霉素与LY294002是其中代表。二者都不是PI3K特异性抑制剂，临床应用效果亦不尽如人意。

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第72页PI-103是第一个人工合成P110α和mTOR双重抑制剂，在较高药品浓度时也会抑制p110β和γPI-103经过其结构上芳香基对氧氮己环氧原子与PI3K-ATP结合位点Val882形成氢键，进入到PI3KATP结合位点，进而抑制PI3K活化

PI3K抑制剂PI-103

PI-103

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第73页PI-103能够抑制PI3K/Akt/MTOR

pathway，抑制慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞在骨髓基质细胞下迁移。该类抑制剂还能够有效诱导CLL细胞凋亡，加强氟达拉滨抗肿瘤作用。PI-103能够有效抑制急性淋巴细胞白血病中异常活化PI3K/Akt－mTOR信号转导路径，将AML细胞阻滞于G0/G1期，并可诱导细胞凋亡增加。PI-103

PI3K抑制剂PI-103

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第74页P110δPI3K特异性抑制剂IC87114可显著增加表示IgG1和IgEB淋巴细胞数量，有效降低B淋巴细胞中IL-6和IL-10产生水平，对AML细胞含有抑制增殖能力，而且可加强拓扑异构酶II抑制剂VP16对AML细胞细胞毒性NVP-BEZ235NVP-BEZ235是另一个新发觉PI3K和mTOR抑制剂，其对实体瘤治疗研究当前正处于I/II临床试验，当前为止，NVP-BEZ235研究仍集中在肿瘤治疗领域，如胰腺癌和多发性骨髓瘤IC87114

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第75页（二）蛋白激酶c抑制剂PKC介绍

属于丝苏氨酸激酶家族，当前已发觉最少12种同工酶，当前PKC多是作为肿瘤治疗靶点为研究者所关注，而其在免疫调整方面作用也不容忽略

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第76页PKC依据其结构差异和激活剂不一样分为3类：（1）Ca2+依赖型或传统型，包含4种亚型（α、βⅠ、βⅡ及γ），依赖于Ca2+、磷脂酰丝氨酸（PS）、二酰甘油DAG，还受到顺式不饱和脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱深入激活；（2）Ca2+不敏感或新型，包含5种亚型（δ、η、θ、ε及μ），其活化需要PS和DAG存在，不需要Ca2+参加；（3）非经典PKC，包含3种亚型（ξ、ι及λ），需要PS，不需要Ca2+和DAG。Ca2+依赖型PKC

免疫细胞信号传导通路阻断剂免疫药理学专题培训第77页PKCα在T细胞受到刺激后短暂上调，PKCα缺点小鼠TH1细胞分泌IFNγ障碍PKCβ在LFA-1介导T细胞移动过程中发挥关键作用免疫细胞信号传导通路阻断剂PKC在免疫调整方面作用

免疫药理学专题培训第78页PKC抑制剂选择性PKC抑制剂AEB071能够显著抑制PKCα、β、θ活性，其中对PKCθ抑制作用最强免疫细胞信号传导通路阻断剂AEB071免疫药理学专题培训第79页AEB071能够显著抑制刺激状态下T细胞PKCθ活性，选择性影响NF-κB和NFAT信号传导路径，能够有效抑制人和鼠T细胞活化抑制CD3/CD28、抗原及IL-2刺激引发T细胞活化增殖抑制CD3/CD8抗体以及同种异体抗原诱导T细胞增殖反应抑制LFA-1介导T细胞黏附AEB071与CyclosporinA在对T细胞信号传导路径影响上含有显著互补作用当前AEB071已经用于银屑病临床治疗研究，结果证实该药对于银屑病含有很好治疗效果免疫细胞信号传导通路阻断剂PKC抑制剂

免疫药理学专题培训第80页免疫细胞信号传导通路阻断剂4.

转录因子抑制剂

3.蛋白丝苏氨酸激酶抑制剂

2.

衔接蛋白抑制剂1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂

5.其它信号通路抑制剂免疫药理学专题培训第81页四、转录因子抑制剂免疫细胞信号传导通路阻断剂NF-κB路径抑制剂12STAT抑制剂免疫药理学专题培训第82页四、转录因子抑制剂免疫细胞信号传导通路阻断剂NF-κB路径抑制剂12STAT抑制剂免疫药理学专题培训第83页NF-κBpathway免疫细胞信号传导通路阻断剂经典NF-κB激活路径是由TNF、IL-1β、LPS等刺激原因经过IκB激酶（IκK），包含IκK-α和IκK-β，将IκB磷酸化，使其降解释放出NF-κB，并将NF-κB从细胞质中转运到细胞核中发挥作用。在这其中，IκK对IκB活化是至为关键一步，也是NF-κB抑制剂最为主要作用靶点。免疫药理学专题培训第84页IκK磷酸化抑制剂NF-κB必需调整蛋白抑制剂NF-κB抑制剂免疫细胞信号传导通路阻断剂NF-κB抑制剂种类免疫药理学专题培训第85页异戊烯化查尔酮－黄腐醇PF-184

PHA-408

IMD-0354IκK磷酸化抑制剂针对IκK-β抑制IκK-α179位半胱氨酸残基抑制其磷酸化…免疫细胞信号传导通路阻断剂IκK磷酸化抑制剂免疫药理学专题培训第86页ATP抑制剂ATPIκB磷酸化IκB不磷酸化降低TNF-α、Th2细胞因子分泌降低细胞周期素D3，抑制肥大细胞异常增生活化抑制Th2细胞因子、肥大细胞IgE分泌治疗特异性皮炎治疗气道过敏性疾病

哮喘IκKIκK免疫细胞信号传导通路阻断剂IκK磷酸化抑制剂免疫药理学专题培训第87页IκK磷酸化抑制剂NF-κB必需调整蛋白抑制剂NF-κB诱骗寡核苷酸NF-κB抑制剂免疫细胞信号传导通路阻断剂NF-κB抑制剂种类免疫药理学专题培训第88页免疫细胞信号传导通路阻断剂NF-κB必需调整蛋白抑制剂IκK活化需与NF-κB必需调整蛋白（NEMO）NBD结构域结合，此过程是IκKβ激活必需步骤免疫药理学专题培训第89页NEMONBDTAT-NBD多肽

NBDIκKαIκKβ抑制NF-κB活化

抑制NO、TNF-α等炎性细胞因子分泌免疫细胞信号传导通路阻断剂NF-κB必需调整蛋白抑制剂：TAT-NBD多肽免疫药理学专题培训第90页四、转录因子抑制剂

免疫细胞信号传导通路阻断剂NF-κB路径抑制剂12STAT抑制剂免疫药理学专题培训第91页STATpathway免疫细胞信号传导通路阻断剂STAT路径与免疫人体内现在已发觉成功7种STAT(Stat1、2、3、4、5A、5B、6)JAK/STATs路径广泛存在于机体内各种组织细胞内，尤其对淋巴细胞系分化、增殖、抗感染含有主要作用，并参加各种炎症因子相互作用和信号转导。该通路异常活化与各种疾病亲密相关免疫药理学专题培训第92页STAT3磷酸化抑制剂STAT1抑制剂STAT诱骗寡核苷酸STAT抑制剂代表：雷帕霉素。抗移植、RA、血液肿瘤等代表：氟达拉滨。抗移植、RA、血液肿瘤等代表：STAT6诱骗寡核苷酸抗特异性皮炎；STAT3诱饵寡核苷酸抗肺癌；STAT1诱饵寡核苷酸抗RA等免疫细胞信号传导通路阻断剂STAT抑制剂免疫药理学专题培训第93页免疫细胞信号传导通路阻断剂4.

转录因子抑制剂3.蛋白丝苏氨酸激酶抑制剂

2.

衔接蛋白抑制剂1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂

5.其它信号通路抑制剂

免疫药理学专题培训第94页Notch为跨膜蛋白。当前脊椎动物中发觉了4种Notch基因，分别称为Notch1-4。Notch与配体结合后，Notch胞浆区序列裂解下来并转移至核内，与CSL（CBF1/Su(H)/Lag-1，又叫RBPJκ）等结合，二者共同开启基因转录，影响细胞分化、增殖和凋亡。Notch信号在T细胞发育多个步骤发挥关键调控作用.

Notch信号参加T细胞阳性选择，并促进TCRαβT细胞形成，介导Th1/Th2细胞分化。

Notch1决定了骨髓淋巴样干细胞向T细胞分化，并可抑制T细胞凋亡，促进成熟B细胞分化为抗体生成细胞；

Notch2-CREB1路径决定了CD8+T细胞细胞毒性效应取得；免疫细胞信号传导通路阻断剂Notch路径抑制剂免疫药理学专题培训第95页研究最广泛Notch抑制剂为γ分泌酶抑制剂Notch分子与配体激活后，其胞浆区需在γ分泌酶作用下脱落下来才能进入细胞核，故γ分泌酶是Notch路径抑制潜在靶点。免疫细胞信号传导通路阻断剂

Notch路径抑制剂免疫药理学专题培训第96页阿尔兹海默症-过去十年热点急性T淋巴细胞白血病：DAPT卡波氏肉瘤-z-Leu-leu-Nle-CHO宫颈癌乳腺癌–DAPT、MK0752应用主要三种：肽类、吖庚因类和磺胺类免疫细胞信号传导通路阻断剂

Notch路径抑制剂：γ分泌酶抑制剂种类和应用APP蛋白被γ分泌酶和β分泌酶先后切下胞内区和胞外区，产生阿尔兹海默症致病因子Aβ肽李晖蒋瑜楼剑洲顾美娣徐倩免疫药理学专题培训第97页

免疫突触形成拮抗剂

免疫药理学专题培训第98页在T细胞活化过程中，T细胞和抗原呈递细胞之间会形成一个复杂而有序超分子结构,免疫突触(聚集着一组TCR,周围是一圈黏附分子)。免疫突触形成使T细胞和APC之间形成一个结构亲和力，使TCR-MHC以及T细胞活化所需要各种信号转导分子得以聚集，为T细胞彻底活化提供有力确保。免疫突触形成拮抗剂免疫药理学专题培训第99页试验性脑脊髓炎整合素α链多肽CD11α237-246致脑炎蛋白抗原表位PLP139-151多肽针对免疫突触免疫抑制方案KobayashiN等人合成了一个双功效肽抑制剂BPIBPI能够桥连APC表面MHC-II分子和ICAM-1，干扰MHC-II分子和ICAM-1

分子移动及重新分布,抑制免疫突触形成.免疫突触形成拮抗剂免疫药理学专题培训第100页粘附分子阻断剂和影响淋巴细胞归巢药品免疫药理学专题培训第101页整合素家族免疫球蛋白超家族选择素家族粘蛋白样血管地址素钙粘着素粘附分子介导炎症过程中白细胞向炎症部位浸润介导淋巴细胞归巢参加免疫细胞之间识别介导细胞发育、分化、附着及移动介导肿瘤细胞转移参加血栓形成粘附分子阻断剂和影响淋巴细胞归巢药品免疫药理学专题培训第102页一、LFA-1(CD11a/CD18)拮抗剂－β2组整和素组员

依法利珠Efalizumab：年出现一个人源化抗CD11a单克隆抗体，当前已经用于各种本身免疫性疾病治疗，如银屑病、SLE、哮喘、溃疡性结肠炎、本身免疫性视网膜炎等。粘附分子阻断剂和影响淋巴细胞归巢药品免疫药理学专题培训第103页二、淋巴细胞归巢阻断剂L选择素

α4β7整合素CD44

外周淋巴结血管地址素粘膜地址素粘附分子1ICAM-1

淋巴细胞向外周免疫器官归巢