临床试验生物统计学专家讲座

临床试验生物统计学

上海交通大学医学院生物统计教研室上海泰格医药科技有限企业苏炳华年3月12日药品临床试验质量管理及安全性评价研讨会临床试验生物统计学第1页参考文件（一）1.药品注册管理方法.10.1国家食品药品监督管理局2.《化学药品和治疗用生物制品研究指导标准》北京.中国医药科技出版社，.5第一版.P85-P97.3.化学药品和生物制品临床试验生物统计学技术指导标准.74.化学药品临床试验汇报结构与内容技术指导标准.75.药品临床试验质量管理规范.8.66.医疗器械临床试验要求（局令第5号）.1.17国家食品药品监督管理局7.化学药品临床药代动力学研究技术指导标准.78.化学药品制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导标准.79.ICH-E3：stractureandcontentofclinicalstudyreports()10.ICH-E9.StatisticalPrinciplesforClinicalTrials.1998.211.ICH-E10.ChoiceofControlGroupandRelatedIssuesinClinicalTrials临床试验生物统计学第2页

参考文件（二）12.GuidanceforIndustryNon-InferiorityClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenter。March13.CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse(CHMP)GuidelineontheChoiceoftheNon-InferiorityMargin。London,27JulyDoc.Ref.EMEA/CHMP/EWP/5872/03Corr临床试验生物统计学第3页,1,26公布“关于药品审评中心调整主要职责和内设机构通告”

国家食品药品监督管理局药品审评中心设置以下13个内设机构。其中有：（七）中药民族药临床部

（八）化药临床一部

（九）化药临床二部

（十）生物统计学部

等等临床试验生物统计学第4页药品审评中心生物统计学部任务

负责各类药品生物统计学专业审评工作，并为相关专业技术审评提供生物统计学专业技术支持。参加临床试验申请审评，帮助临床审评部门进行临床试验数据库审查，提出生物统计学专业审评意见并形成专业审评汇报。负担中心交办其它工作。

临床试验生物统计学第5页

必须含有来自两个大样本和由含有资格科学教授指导下、良好对照随机化临床试验充分证据,医学产品(如,药品,治疗,疫苗,医用器械)，证实这种医学产品含有所声称效果，才会被美国食品及药品管理局同意.药品临床试验注册评审要求—执行美国FDA要求临床试验生物统计学第6页临床试验结果被接收条件以资料为基础充分证据表明试验结果含有:1.临床意义ClinicalRelevance2.统计学意义StatisticalSignificance3.稳健性Robustness4.可重复性Replication临床试验生物统计学第7页临床意义有临床意义界值确实定应该由主要研究者和生物统计人员共同制订，主要由主要研究者决定。应该含有充分，完备临床资料，充分文件依据，最好有大样本临床试验资料支持所选择有临床意义界值，有时还需要Meta分析资料临床试验生物统计学第8页统计学意义和稳健性统计学意义：主要由假设检验统计分析结果决定，尤其是第一类误差决不能大于0.05稳健性：表示从各个不一样方面都能够取得一样临床试验结论，比如，不一样数据集，各个灵敏度分析，脱落病例在保守预计下，统计结果还是支持主要临床试验结论。临床试验生物统计学第9页一.临床试验生物统计学工作要求临床试验生物统计学第10页临床试验生物统计三个基本要求1.试验统计学专业人员指导标准要求药品临床试验中全部包括到统计学工作需由有资格试验统计学专业人员详细负责，所谓有资格试验统计学专业人员系指经过专门培训、含有经验，能够执行生物统计指导标准生物统计学专业人员。试验统计学专业人员必须自始至终地参加整个临床试验工作。他们与临床试验研究者合作，确保生物统计指导标准落实执行。2.统计方法临床试验使用统计方法要求使用国内外公认统计分析方法。3.统计软件包临床试验所使用统计软件包必须是国内外公认统计软件包，笔者依据临床试验统计工作实践，体会，最好采取SAS统计软件包。临床试验生物统计学第11页药品临床试验中统计学专业人员工作职责1.设计方案：帮助主要研究者和申办者完善试验设计方案，完善病例汇报表。2.盲法、随机实施：指导多中心(双盲)临床试验标准化操作，包含随机化，设置盲底，帮助药品编码。3.数据管理：指导数据管理员按标准操作规范对数据进行监控。指导程序员按照统计分析计划书编写统计分析程序。4.盲态核查数据集确定选择：在双盲临床试验中和数据锁定前帮助主要研究者完成盲态核查，确定统计分析数据集。5.统计分析计划书/统计分析汇报：起草并完善统计分析计划书，并按已确定计划书进行统计分析，完成统计分析汇报。6.试验总结汇报：帮助主要研究者完善临床试验总结汇报。临床试验生物统计学第12页二。探索性试验和确证性试验

临床试验早期，需要进行一系列探索性试验，这些试验也应有清楚和明确目标。探索性试验有时需要更为灵活可变方法进行设计并对数据进行分析，方便依据逐步积累结果对后期确实证性试验设计提供对应信息。即使探索性试验对有效性确实证有参考价值，但不能作为证实有效性正式依据。临床试验生物统计学第13页确证性试验

临床试验后期，需要经过确证性试验，为药品有效性和安全性提供有力证据。确证性试验是一个事先提出假设并对其进行检验随机对照试验，以说明所开发药品对临床是有益。所以，对包括药品临床有效性和安全性每一个关键性问题需要经过一系列确证性试验给予充分回答。

临床试验生物统计学第14页亚组（Subgroup）是指在一个随机化研究人群中，含有一些特征人群，称这个较小人群为亚组。如性别,年纪分层,病情轻重等.亚组分析（SubgroupAnalysis）是指在总研究人群进行统计分析以外，附加，对含有一些特征人群（即亚组）进行分析称为亚组分析。临床试验生物统计学第15页亚组分析必须列入试验方案和统计分析计划书中，亚组分析是探索性，它虽能提供深入研究线索，但也有潜在误导可能(potentiallymisleading)。所以，它不能作为确证性结论，如需确证，还要深入设计专门确实证试验，该试验以亚组人群作为入选对象。临床试验生物统计学第16页三。主要指标和次要指标主要指标又称主要变量(primaryvariable)，目标变量(targetvariable)。主要指标是能够为临床研究主要目标提供可信证据指标。一个临床研究依据其主要目标，普通选择1个主要指标。主要指标普通为疗效指标，有时也可采取安全性指标。临床试验生物统计学第17页次要指标

次要指标(secondaryvariable)是指与试验主要目标相关附加支持指标，也能够是与试验次要目标相关指标，在设计方案中也需明确说明与定义。临床试验生物统计学第18页主要终点是对试验成败所下赌注，比如主要终点未到达试验目标，任何次要终点价值都不大。主要指标统计方法也可选择主要、次要备用方法，当主要统计方法不适用本资料时备用次要统计方法必须在计划书中说明。任何等数据全部完成后，再去确定统计方法都是不能接收。临床试验生物统计学第19页主要指标确实定是非常主要由此延伸出一系列试验设计方法和技巧，比如盲法执行，主要指标质量控制，样本大小预计，统计分析人群要求，统计模型确实定，中心效应考虑，指标结转（即LOCF法），主要指标变换，缺项预计，替换指标，随访等等，都与主要指标相关。临床试验生物统计学第20页主要指标要考虑方面主要指标选择主要指标质量控制主要指标缺失预计主要指标数据集确实定主要指标数据变换主要指标假设检验多个主要指标临床试验主要指标样本量预计主要指标协变量分析主要指标统计分析模型临床试验生物统计学第21页主要指标选择主要指标选择应考虑到时在相关研究领域中亦有公认标准和准则。首先应采取对应得临床试验指导标准中已经有公认要求，假如没有适当指导标准作为依据，可采取前人在相关研究试验中已采取过主要指标应该是可观性强，易于量化指标。主要指标能够是疗效性指标也能够是安全性指标，应该依据所选择目标适应症和试验目标而定，必须指出在临床试验方案中主要指标必须有明确定义和说明。临床试验生物统计学第22页主要指标质量控制主要指标要有明确定义和说明定量主要指标质量控制一项慢性乙型肝炎临床试验，以血清HBVDNA，作为主要疗效指标，因为各个试验室定量检测HBVDNA方法差异较大，为便于质量控制设置中心试验室统一检测，以确保试验结果可信可靠。分类别主要指标质量控制在肝纤维化治疗药品临床试验中，主要指标采取病理检测结果，这时受试者需进行肝脏活检，评价治疗前后炎症、坏死及纤维化改进情况.对于肝穿刺要求,肝穿标本统一由专门病理教授在盲态下进行观察评定临床试验生物统计学第23页四.数据集临床试验生物统计学第24页数据集确实定

ITT(Intention-To-Treat)标准:统计分析应包含全部随机化后受试者，也即原计划好处理(治疗)全部受试者都需进入分析，而不是依据实际上完成受试者。按这种标准所作分析是最好分析，其结果是每一个随机分到试验组或对照组受试者都应完整地随访，统计研究结果如疗效，安全性评价，而不论他们依从性怎样。临床试验生物统计学第25页三种数据集

1．全分析集(FullanalysisSet)FAS

依据ITT标准，决定统计分析数据集必须使偏倚到达最小和不增加Ⅰ型错误。统计分析可采纳数据集有以下三种。全分析集FAS:是指尽可能靠近符合ITT标准理想受试者人群。它应包含几乎全部随机化后受试者。只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有任何随访数据才能从FAS人群中排除。临床试验生物统计学第26页2．符合方案集(PerProtocolSet)

符合方案集是全分析集一个子集，在这个数据集中每位受试者是依从性好，不违反方案。普通是指全分析集中符合以下三个条件受试者。①主要指标基线值完备。②不违反方案，符合入选排除标准，未合并使用不允许使用违用药品。③依从性好。临床试验生物统计学第27页依从性也称顺应性

在受试者随访时，应统计用过和还未用过药品。依据服用药品数量作顺应性评定。受试者实际服药量顺应性＝------------------------受试者应服药量方案中能够要求：如受试者顺应性

80％，或

120％，则说明顺应性差；如顺应性差（如

80％）则不能纳入PP分析，但此病例仍应包含在FAS分析中。（这里

80％，也能够是

75％，不过最低用

70％）临床试验生物统计学第28页3.安全性数据(SafetyAnalysisSet)

安全性数据(SS)应包含全部随机化后最少接收一次治疗且最少有一次安全性评定受试者。临床试验生物统计学第29页文件中报道其它数据集随机化后全部受试者人群(AllRandomizedanalysispopulation)，是指按照每个病例随机化后归属组别进行分析受试者人群。方案中已要求需按全部随机化分析人群对主要和次要指标进行分析临床试验生物统计学第30页文件中报道其它数据集

ITT人群(Intent-to-Treatanalysispopulation):

是指包含最少接收过一个剂量治疗受试者人群，按照随机化时病例所归属组别进行统计分析，实际上相当于前面所述FAS人群临床试验生物统计学第31页文件中报道其它数据集ITTM人群(Intent-to-treat-Modifypopulation)，是指ITT人群中符合一些指定条件受试者人群，可称为修改后ITT人群。比如在一个流感药品临床试验中定义ITTI，就是ITT中感染人群(Intent-to-treat-infectedpopulation)，是包含最少用过一次研究药品，经试验证实为流行性感冒（第1天病毒培养阳性和/或在基线和研究第21天之间HAI抗体增加大于等于4倍）及经过随机分配受试者。这时主要疗效分析应建立在ITTI人群。它与ITT人群不一样，因为ITT人群是由随机入组后最少用过一次研究药品受试者组成，而不论他是否能检出流行性感冒病毒，因为未检出话表明受试者违反主要入选标准。临床试验生物统计学第32页五.缺失值

缺失值是临床试验中一个潜在偏倚起源，所以病例汇报表中标准上不应该有缺失值，尤其是主要指标，愈加不能缺失。前面提到治疗前主要指标缺失会直接造成受试者被剔除出FAS人群。对于治疗后主要指标缺失值，临床试验中常惯用LOCF方法预计（LastObservationCarriedForward，翻译为“结转”），即采取缺失值之前最靠近一次观察数代替指标缺失值。它是对临床试验中主要指标缺失值一个预计方法。临床试验生物统计学第33页LOCF预计特点1）向前结转：只能用缺失前观察值，预计缺失值，不能用向后结转方法；2）只对主要指标使用结转方法，不适合用于其它指标，如安全性数据等等；3）这种结转不能填入病例汇报表中，只出现在盲态核查汇报和统计分析程序中用计算语句表示；4）这一结转必须在数据锁定前完成，不能出现在数据锁定后，所以盲态核查汇报中需要统计在案；5）主要指标为量表时，量表中某项缺失预计方法应该尤其讨论.6)对缺失数据预计与灵敏度分析－结转方式决定。临床试验生物统计学第34页六.数据变换数据变换是为了确保资料满足统计方法所基于假设，变换方法选择标准应是公认惯用。一些特定变量惯用变换方法已在一些特定临床领域得到成功地应用。比如乙型肝炎临床试验中，在统计分析前，对HBVDNA定量值作以10为底对数变换，E抗原定量观察值也作相同对数变换。是否对主要指标进行变量变换，普通依据以往研究中类似资料性质，并在试验设计阶段即做出要求。拟采取变换（如对数、平方根等）及其依据需在试验方案中加以说明。临床试验生物统计学第35页依据国际抗癫痫联盟（ＩＬＡＥ）最新治疗指南。因为癫痫发作频率并不符合正态分布，不能直接进行协方差分析，在统计分析时，对癫痫发作频率进行对数转换，即采取ln（1+x）转换方法，然后进行协方差分析。以前是使用反应率（28天）：临床试验生物统计学第36页七.协变量分析评价药品有效性主要指标除药品作用以外，也会收到其它原因影响。如受试者基线情况、不一样治疗中心受试者之间差异等原因，这些原因可作为协变量参加构建统计分析模型。在试验前，应认真识别可能含有主要影响协变量，明确分析方法以提升预计精度，赔偿处理组间因为协变量不均衡所产生影响。协变量选择，普通需在临床方案中写明，最少应该在数据锁定前盲态核查时决定。假如数据锁定后再作选择即使有千条万条理由，也难免受到责疑。临床试验生物统计学第37页八。假设检验临床试验中，主要指标假设检验可分为：优效性(Superiority)检验，等效性（Equivalence）检验非劣效性（Non-inferiority）检验。临床试验生物统计学第38页差异性检验无效假设

H0：试验药π1=对照药π2备择假设H1：试验药π1≠对照药π2或者表示成：无效假设

H0：试验药π1－对照药π2＝0备择假设H1：试验药π1－对照药π2≠0假如p<0.05拒绝H0，说明π1与π2不一样，差异有统计意义。p>0.05不拒绝H0，说明π1与π2是一样，差异无统计意义。临床试验生物统计学第39页当差异性检验演变优效性检验无效假设

H0：试验药π1=对照药π2备择假设H1：试验药π1>对照药π2假如不拒绝H0，说明π1与π2是一样，差异（优效性）无统计意义。假如拒绝H0，(p<0.025),说明π1>π2，差异（优效性）有统计意义，不过有没有临床意义是不知道。

临床试验生物统计学第40页客观实际拒绝H0不拒绝H0H0成立α正确H0不成立正确β

当用抚慰剂对照时，H0成立就相当于研究药品与抚慰剂一样，即无效。当药审部门拒绝该结论，而认为有效时，就犯了α错误。所以药审部门对α非常介意，普通取α=0.05。不允许扩大α值。。

临床试验生物统计学第41页两类错误第Ⅰ类错误

拒绝了实际上成立H0，这叫第Ⅰ类错误，记为

；即假阳性率第Ⅱ类误差β未拒绝了实际上不成立H0，这叫第Ⅱ类错误,记为

，即假阴性率把握度(检验效能Power)=（1－β）临床试验生物统计学第42页

与

确实定

和

大小应经过Ⅰ类误差和Ⅱ类误差危害性来决定。以药品疗效论证临床试验为例，Ⅰ类误差是将疗效与对照药本无差异药品看作对照药替品，Ⅱ类误差是将疗效优于对照药药品看作与对照药疗效相同。临床试验中普通取

＝0.05,

<0.20，以确保检验效能Power>80％。临床试验生物统计学第43页第一类误差

调整在临床试验中，需要对显著性水准

调整情况有：1.多组设计临床试验，因为包括到多重比较，为确保整个试验

水准不被放大，需要调整两两比较时

水准；2.临床试验采取多个主要指标，只要有一个指标假设检验拒绝H0，就能够得出统计结论时，需要调整

水准。3.在序贯设计或带有中期分析临床试验中，因为包括到屡次统计分析，需要对

水准调整，详细调整方法是按要求进行

消耗函数计算。临床试验生物统计学第44页ICH-E10文件中指出，能够提供药品有效性证据有二个方法：第一是用优效性检验，试验药优于抚慰剂(Placebo)，或试验药优于空白对照(No-treatment)，或试验药优于阳性对照药(Active)，或试验药高剂量组优于低剂量组(LowerDose)；第二是在阳性对照试验中，试验药等效于(Equivalence)阳性药品，或非劣效于(Non-inferiority)阳性药品。临床试验生物统计学第45页优效性检验假设检验无效假设

H0:

试验药A疗效-对照药B疗效≤Δ备择假设

H1:试验药A疗效-对照药B疗效>Δ

检验结果：如P>0.025,按单侧α＝0.025检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断A药优于B药；如P≤0.025，则拒绝H0假设，接收H1假设，能够认为试验药A优于对照药B。

临床试验生物统计学第46页临床试验生物统计学第47页无效假设

H0:

试验药A疗效-对照药B疗效≤-Δ备择假设

H1:试验药A疗效-对照药B疗效>-Δ判断结论：如P>0.025,按单侧α＝0.025检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断试验药A药是非劣于于对照药B.假如P≤0.025，则拒绝H0假设，能够认为：指定Δ下，试验药A是非劣于对照药B.非劣效性检验假设检验

临床试验生物统计学第48页无效假设备择假设H0H1-

非劣效性治疗药-对照药（95%双侧可信区间）不成立

非劣效成立(临床试验生物统计学第49页等效性检验等效性检验假设检验是二个：（一）

无效假设

H0:

A药疗效-B药疗效≤-Δ，备择假设

H1：A药疗效-B药疗效>-Δ（二）无效假设

H0:

A药疗效-B药疗效≥Δ备择假设

H1：A药疗效-B药疗效<Δ

如P1≤0.025且P2≤0.025，则同时拒绝二个H0假设，接收二个H1假设，能够认为A药等效于B药。

临床试验生物统计学第50页等效性非等效无效备择H0H10-

H0无效

治疗-对照等效非等效()临床试验生物统计学第51页误解无显著性(活性对照优效性试验)Þ非劣效性/等效性临床试验生物统计学第52页非劣效性临床试验实施普通步骤1.列出临床试验目标：试验药非劣效于阳性对照药假设检验。2.依据试验目标，选择阳性对照药，在临床试验中采取已知有效药品作为试验药对照，阳性对照药品必须是疗效必定，医务界公认，最有权威公认是药典中收载药品，尤其是最近药典中收载。阳性对照药应选取已知，对所研究适应症最为有效安全药品。阳性对照药疗效必须明确。最好选择既往含有抚慰剂随机对照试验药品。假如多个药品都能够是阳性对照应该选取效果点预计最高阳性药品。临床试验生物统计学第53页3.非劣效性检验界值

（Non-inferiorityMargin）依据阳性对照药充分，完备，临床资料，选择有临床意义非劣效性界值M1,M2，在方案中需叙述选择理由，应以充分文件依据支持所选定M1,M2值是适当。非劣效性检验界值确实定应该由主要研究者和生物统计人员共同制订，主要由主要研究者决定。临床试验生物统计学第54页非劣效性检验界值

确实定

确实定分成二个步骤：M1，M2确实定方法。（１）M1界值确实定（２）M2界值选取临床试验生物统计学第55页（１）M1界值确实定

试验药品优于抚慰剂确保M1是非劣效性试验中阳性药品全部效应值（相对于抚慰剂净效应），假如阳性对照药以前执行过与抚慰剂比较随机对照试验，依据临床试验结果，能够计算出阳性对照药C与抚慰剂P效应差值(C－P)点预计值及其95％双侧可信区间。其下限值记为LCL。这里LCL必须大于0。不然意味着阳性药与抚慰剂差异没有统计意义，作为阳性对照药就是不适当。这时可取M1<LCL选取M1（0,LCL)作为界值，临床试验生物统计学第56页M1间接确保试验药品比抚慰剂好现在临床试验没有直接比较试验药品与抚慰剂，不过，M1非劣效性检验界值确实定能够经过试验药品与阳性对照药比较，就能间接确保试验药品比抚慰剂好，和试验药效果大于零。临床试验生物统计学第57页（２）M2界值选取

试验药品有效性临床意义确保即使M1非劣效性检验能够确保试验药品比抚慰剂好和试验药效果大于零。但，并不能确保试验药品有效性含有临床意义。FDA普通推荐M2=fM1（0<f<1）。（1－f）表示试验药最少能保持阳性对照药疗效多少倍，普通地说，f最大可取0.5.即：要求试验药最少能保持阳性对照药疗效50%临床试验生物统计学第58页一个新药临床试验中，依据所选取阳性对照药，以前与抚慰剂比较随机对照试验，试验结果是：样本量为177对，阳性对照药有效率＝0.52,抚慰剂有效率＝0.30,两组有效率差值点预计为0.22,双侧95%可信区间预计是0.1201到0.3199,因为下限是0.1201,故可取M1＝0.12,按照美国FDA保守推荐能够取M2＝0.5*M1=0.06.临床试验生物统计学第59页4.设计临床试验方案

将要进行非劣效性试验方案，在方案设计（包含目标人群、主要合并用药、终点指标定义、阳性药品剂量与疗程、入排标准、分析方法）、方案执行上与阳性药品历史研究尽可能相同，以确保阳性药品疗效与历史资料显示疗效相同，这就是一致性标准。临床试验生物统计学第60页5.写出假设检验非劣效性假设检验H0：C－T≥

H1：C－T<

是选取界值,依据统计分析结果，当p>0.025，不能拒绝H0，能够认为试验药不是非劣效于阳性对照药，也就是非劣效性不成立。当p<0.025，拒绝H0，能够认为试验药相对于阳性对照药非劣效性成立。有统计学意义，而且含有临床意义临床试验生物统计学第61页6.预计样本大小临床试验生物统计学第62页其中

是选取劣效性假设检验界值；π是阳性对照药疗效；r值表示试验组与对照组病例数百分比，（r=1表示试验组与对照组病例数百分比为1:1）；U

是标准正态分布分位点值；惯用标准正态分布分位点值能够查表而得临床试验生物统计学第63页临床试验生物统计学第64页某新药临床试验中，选取阳性对照药有效率＝0.52,假设新药有效率与阳性对照药相同，取M2＝0.06,

＝0.025（单侧），

＝0.2，r＝1代入公式能够预计需要样本是：1088.7取1089例采取PASS软件包，预计最低样本量为每组1089例，临床试验生物统计学第65页7.严格高质量执行试验方案

不论那一个假设检验都要求高质量执行试验方案在优效性检验中，草率试验质量能够造成得不到优效，所以优效性检验主要使用FAS数据集在非劣效性检验中，较差试验质量能够造成不正确非劣效性结果。所以非劣效性检验主要使用PP数据集

临床试验生物统计学第66页8.非劣效假设检验统计分析方法－

采取双侧可信区间方法完成临床试验后，进行统计分析时，非劣效假设检验能够采取可信区间统计方法，即：依据试验结果计算：阳性对照药－试验药疗效差阳性对照药－试验药疗效差点预计和95%双侧可信区间。假如95％双侧可信区间上限小于△，则以p＜0.025拒绝H0,而认为试验药非劣效于对照药，不然非劣效性不成立，见图1，

临床试验生物统计学第67页也能够计算试验药－阳性对照药疗效差能够计算试验药－阳性对照药疗效差点预计和95%双侧可信区间。假如95％双侧可信区间下限大于－△，则以p＜0.025拒绝H0,而认为试验药非劣效于对照药，不然非劣效性不成立，见图2，临床试验生物统计学第68页非劣效性临床试验有三个关键步骤，应该含有阳性对照药充分，完备临床资料，充分文件依据支持所选择有临床意义非劣效性界值M1,M2；2.拟要进行非劣效性试验方案，尽可能与阳性药品历史研究相同；3.高质量执行非劣效性临床试验。临床试验生物统计学第69页实例－样本大小预计某试验药与阳性对照药作非劣效性检验文件报道阳性对照药有效率是75%,取非劣效界值

＝7％，按照

＝0.025（单侧），

＝0.2，r＝1，预计样本大小？假设试验药有效率也是75%,由PASS,预计得n1=n2=601临床试验生物统计学第70页以下做法能够吗？那一个是正确非劣效界值

不一样时,样本大小改变,非劣效界值

＝7％，主要由研究者依据文件决定.阳性对照药和试验药有效率同为75%,按照

＝0.025（单侧），

＝0.2，r＝1，界值

样本预计界值

样本预计4%1840对9%364对5%1178对10%295对6%818对11%244对7%601对12%205对8%460对临床试验生物统计学第71页以下做法能够吗？那一个是正确试验药有效率不一样假设时样本大小预计,假设阳性对照药有效率是75%,非劣效界值

＝7％，按照

＝0.025（单侧），

＝0.2，r＝1，试验药有效率样本预计试验药有效率样本预计73%1208对80%190对74%829对81%159对75%601对82%135对76%454对83%115对77%354对临床试验生物统计学第72页本临床试验目标：试验药非劣效于阳性对照药假设检验假如阳性对照药有效率是75%,只允许将试验药有效率假定为75%，不允许将试验药有效率假定为大于75%。上例中，假设试验药有效率是83%,（注意：已经违反了假设，这时应该考虑优效性检验）由PASS,预计得n1=n2=115。实际上，相当于将两组有效率相差值（83-75)％＝8%，也计入非劣效界值中，这时非劣效界值实际上是

＝15％，按照

＝0.025（单侧），

＝0.2，r＝1，由PASS,预计样本131对临床试验生物统计学第73页以前没有阳性药与抚慰剂随机对照试验-非劣效界值

确实定,10SFDA抗菌药品非劣效临床试验设计技术指导标准,指出:假如没有历史资料可供借鉴，也可采取目标值法确定非劣效界值

，此时

普通取在阳性对照药疗效10%~15%倍之间。阳性对照药疗效可依据文件报道或有目标医学调查所得。这种调查应委托独立调查机构执行。临床试验生物统计学第74页非劣效界值

确实定本例资料阳性对照药270例有效率为73.44％，双侧95%可信区间是68.2%到78.7%，假如取疗效10％～15％倍,大致可取非劣效界值

＝10％，按照

＝0.025（单侧），

＝0.2，r＝1，预计样本大小.临床试验生物统计学第75页九.统计分析模型所谓模型(Model)是指在一些理论和假设基础上，对实际研究对象一些主要原因（或指标，或基本量）相互关系作出描述。假如属于物理方面描述，则称为物理模型；属于抽象符号公式，则称为数学模型；如依据统计理论进行描述称为统计模型临床试验生物统计学第76页惯用统计模型在临床试验资料统计分析中使用是统计模型，惯用统计模型有:方差分析模型(AnalysisofVariancemodel)普通缐性模型(GeneralLinearModel)对数缐性模型(Log-LinearModel)logistic模型(LogisticModel)生存分析模型(SurvivalAnalysisModel)等。临床