中枢神经系统退行性疾病药物专家讲座

治疗中枢神经系统退行性疾病药

温州医科大学药学院临床药学系中枢神经系统退行性疾病药物第1页中枢神经系统退行性疾病药物第2页31、掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。

2、熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、培高利特、金刚烷胺、溴隐亭及苯海索作用及应用。

3、熟悉治疗老年性疾呆症药分类，及各药特点。

4、了解苯扎托品作用。【目标要求】中枢神经系统退行性疾病药物第3页4中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生疾病总称。是仅次于心血管和癌症第三大疾病。中枢神经系统退行性疾病药物第4页中枢神经系统退行性疾病帕金森病（Parkinson’sdisease,HD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病（Huntingtondisease,HD）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS)）中枢神经系统退行性疾病药物第5页6

抗帕金森病药

（Parkinson’sdisease,PD)

中枢神经系统退行性疾病药物第6页世界卫生组织(WHO)及欧洲帕金森病联合会从1997年开始，将每年4月11日定为“世界帕金森日”，以此纪念最早描述这种疾病英国内科医生詹姆斯.帕金森博士，这天也是他生日。中枢神经系统退行性疾病药物第7页中枢神经系统退行性疾病药物第8页帕金森病

慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。18，英国，JParkinson首次报道。1953年，确定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发觉与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好效果。

症状：骨骼肌张力增高、震颤、运动迟缓解共济失调。中枢神经系统退行性疾病药物第9页正常病人病变部位及发病机制黑质纹状体DA能神经元变性坏死中枢神经系统退行性疾病药物第10页病因1.年纪老化：中年以上，主要病变在黑质和纹状体，因分泌多巴胺介质降低，造成震颤、肌张力增高、运动障碍。2.环境原因：流行病学调查结果发觉，帕金森病患病率存在地域差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒物质，损伤了大脑神经元。3.家族遗传性：医学家们在长久实践中发觉帕金森病似乎有家族聚集倾向，有帕金森病患者家族其亲属发病率较正常人群高一些。中枢神经系统退行性疾病药物第11页12假说1:黑质-纹状体DA-Ach功效失衡

多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调整运动机能，前者对脊髓前角运动神经元起抑制作用，后者相反。帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功

能减弱。产生帕金森

氏病张力增高

症状。中枢神经系统退行性疾病药物第12页

DA（5—HT、GABA）锥体外系相互调整、动态平衡维持机体正常运动功效DA↓Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹）DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包含组胺能神经）（—）（+）→中枢神经系统退行性疾病药物第13页接触甲苯四氢吡定（MPTP），该物质是有机合成中一个惯用化学原料。A1MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死MAO-B病因实例长久使用DA受体拮抗剂。中枢神经系统退行性疾病药物第14页A2

DA氧化代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需经过过氧化氢酶和过氧化物酶来去除，伴随年纪增加（老年人），这两种酶含量活性降低（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生H2O2和O2－在黑质部位Fe2+催化下生成·OH自由基，造成DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。PD病人长久大量应用左旋多巴，脑内DA增加。假说2:氧化－自由基学说DAO2-，·OH加重震颤麻痹症状MAO-B·中枢神经系统退行性疾病药物第15页16

1.

拟多巴胺类药——增加DA能神经功效

2.胆碱受体阻断药——降低乙酰胆碱作用

3.抑制MAO－B，去除自由基——司来吉米治疗策略中枢神经系统退行性疾病药物第16页抗震颤麻痹药分类(一)

拟多巴胺类药

1.多巴胺前体药：左旋多巴

2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼

3.单胺氧化酶MAO-B抑制药：司来吉兰

4.COMT（儿茶酚胺-O-甲基转移酶）抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋

5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得、培高利特、罗匹尼罗和普拉克索、阿扑吗啡

6.促多巴胺释放药：金刚烷胺

(二)

中枢性抗胆碱药苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马君）中枢神经系统退行性疾病药物第17页左旋多巴（L-DA）[作用与机制]多巴胺前体,经过多巴脱羧酶转化为多巴胺。进入中枢神经系统左旋多巴不到用量1%：造成不良反应；影响疗效。外周脱羧酶抑制剂：卡比多巴；苄丝肼多巴脱羧酶辅基：维生素B6。中枢神经系统退行性疾病药物第18页信尼麦（sinemet,心宁美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）左旋多巴复方制剂中枢神经系统退行性疾病药物第19页

对多数患者有效，不论年纪、性别和病程长短；

症状轻>症状重，年轻>年老；

对于吩噻嗪引发锥体外系反应无效——阻断DA受体通路；

肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤效差；对痴呆效果也不显著；

显效慢，1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐步下降（3-5年）-------WearingOff[临床应用]

治疗各种帕金森病中枢神经系统退行性疾病药物第20页早期反应胃肠道反应

80%最常见,消化性溃疡慎用。多潘立酮。心血管反应早期外周DA↑，NA释放，舒张血管；30%可出现体位性低血压，心律失常。

-------禁用维生素B6，是多巴脱羧酶一个辅基，外周DA生成增多，副作用增强[不良反应]中枢神经系统退行性疾病药物第21页长久反应3运动过多症：不自主异常运动。

2年以上发生率达90%。

多巴胺受体过分兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。

4症状波动：开关现象（on-offresponse)。

开——几近正常；关——严重恶化。

3-5年发生率达40-80%。

DOPA/AADC、多巴胺受体激动药、加用MAO抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。

5精神障碍

不安，焦虑，失眠，幻觉。不能用经典抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。中枢神经系统退行性疾病药物第22页231.AADC抑制药：卡比多巴（α－甲基多巴肼）不能透过血脑屏障，抑外周AADC，单用无效。更多L-DA抵达黑质纹状体区域。

2.MAO-B选择性抑制药:司来吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能快速进入脑内，抑制DA降解。

3.COMT抑制药：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa降解。

4.多巴胺受体激动药：溴隐停、利舒脲。L-Dopa增效药中枢神经系统退行性疾病药物第23页24卡比多巴

（cabidopa,

α-甲基多巴肼）1、单独应用基本上无药理作用；2、抑制外周多巴脱羧酶，且不易经过BBB——左旋多巴在外周生成DA降低，更多L-DA能够进入脑内，浓度升高——疗效增加。使用量降低75％，不良反应显著降低，是左旋多巴主要辅助药3、临床上和左旋多巴配合应用，它与L-dopa适用时固定剂量比值为1:10。

。中枢神经系统退行性疾病药物第24页为特异性MAO-B，MAO参加DA降解。（1）抑制DA降解，增强脑内DA功效。（2）保护黑质DA神经元，延缓PD发展。脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基，造成神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。早期应用与左旋多巴适用，可降低后者剂量和副作用，使左旋多巴“开关”现象消失。司来吉兰（Selegiline）中枢神经系统退行性疾病药物第25页COMT抑制剂硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋DA降解L-DA降解产物3-OMD阻止L-DA转运入脑托卡朋同时抑制外周和中枢COMT辅助治疗，增加左旋多巴生物利用度，优化疗效适合用于晚期有症状波动者。注意：托卡朋肝损害中枢神经系统退行性疾病药物第26页半合成麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3、D4)强激动药，对D1类受体(含D1、D5)含有部分拮抗作用。大剂量对黑质-纹状体多巴受体有较强激动作用，治疗帕金森氏病；与L-DOPA适用治疗PD能降低症状波动。小剂量兴奋结节-漏斗部多巴胺受体，抑制催乳素和生长激素释放，治疗泌乳闭经综合症或肢端肥大症。哺乳期妇女慎用。多巴胺受体激动药—溴隐亭中枢神经系统退行性疾病药物第27页1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴适用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐步减弱。

2.机制可能在于促使纹状体中残余完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺再摄取；且有直接激动多巴胺受体作用及较弱抗胆碱作用。金刚烷胺中枢神经系统退行性疾病药物第28页1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品1/10-1/2.不良反应较阿托品少。

2.疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,可能加重痴呆。

（1）轻症。对震颤、流涎作用显著。

（2）左旋多巴辅助药品或不能耐受左旋多巴者。

（3）反抗精神病药引发震颤麻痹(锥体外系反应)有效。

3.外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。苯海索(安坦)中枢神经系统退行性疾病药物第29页习题1.治疗震颤麻痹最正确联适用药是:A.左旋多巴+卡比多巴B.左旋多巴+卡比多巴+维生素B6C.左旋多巴+维生素B6D.卡比多巴+维生素B6E.以上均不是中枢神经系统退行性疾病药物第30页2、卡比多巴辅助治疗帕金森病机制是：

A激动中枢多巴胺受体B抑制外周多巴脱羧酶活性C阻断中枢胆碱受体

D抑制多巴胺再摄取E使多巴胺受体增敏

3、抗帕金森病拟多巴胺类药品有：

A左旋多巴B卡比多巴C金刚烷胺D溴隐亭E苯海索中枢神经系统退行性疾病药物第31页治疗阿尔茨海默病药中枢神经系统退行性疾病药物第32页老年痴呆症可分为四种类型：早老性痴呆，又称阿尔茨海默症（Alzheimer’ssisease,AD）70%血管性痴呆（VaD）混合型痴呆（AD与VaD兼有）其它（由脑外伤、中毒、维生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引发）中枢神经系统退行性疾病药物第33页阿尔茨海默病阿尔次海默症（AD）是以德国医生AloisAizhemer名字命名一个进行性高级认知功效障碍和记忆功效丧失为特征大脑退行性变性疾病，病程长，可连续30年。主要是记忆障碍，认知功效缺乏及痴呆，主要表现为情绪改变，行为失常，进行性近远记忆力障碍，分析判断能力衰退……最终往往死于呼吸道感染和尿路感染。中枢神经系统退行性疾病药物第34页我国当前有1.3亿老年人，有阿尔茨海默病患者大约800-1000万。到二十一世纪中叶，我国老年人大约要增加到4亿，到那时阿尔茨海默病大约就会到万。中枢神经系统退行性疾病药物第35页老年斑（SP）中枢神经系统退行性疾病药物第36页中枢神经系统退行性疾病药物第37页本病组织学改变特征：神经纤维缠结及选择性神经元死亡，细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）堆积认知和记忆解剖学基础：脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失认知和记忆功效基础：胆碱能神经功效异常：兴奋传递障碍；脑内Ach，CHAT↓；胆碱受体变性，神经元数目降低。治疗以改进症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药改进脑微循环药、钙拮抗剂中枢神经系统退行性疾病药物第38页

细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后正常产物，在中枢神经系统全部细胞均可合成和分泌，所以Aβ形成、释放和迟缓沉淀是一个正常神经老化过程；正常老年人脑组织内，Aβ形成时间长（约30年），分布局限，沉淀程度轻，而在AD患者脑组织内，Aβ形成快速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积，表现出系列神经毒性。β淀粉样蛋白（Aβ）中枢神经系统退行性疾病药物第39页

化学名为四氢氨基吖啶（THA），1993年9月取得同意。是美国FDA第一个同意上市治疗AD药品。1995年世界范围内销售额达5100万美元。属非选择性可逆性chE抑制剂。能经过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢chE活性，并能增加Ach与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改进AD病人认知能力，定向能力，对轻、中度患者疗效很好，因有较严重肝脏毒性，限制了它临床应用。近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一个THA双体衍生物（基于结构药品设计），抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。推测毒性可显著降低。胆碱酯酶抑制剂他克林（tacrime）中枢神经系统退行性疾病药物第40页

日本卫材企业开发，1996年11月被美国FDA同意，与美国pfizer企业合作推销。是FDA同意第二个用于治疗AD药品，与他克林相比，含有更加好选择性和专属性，抑制中枢chE作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改进轻度AD病人认知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日，4-6周后逐步增加到10mg/日。没有肝脏毒性，天天用药1次。（他克林4次）胆碱酯酶抑制剂多萘哌齐（donepezil）又名aricept、E—

中枢神经系统退行性疾病药物第41页是从中草药蛇足石杉(千层塔）中分离出来生物碱。

我国军事医学科学院毒物药品研究所研制，竹林安特制药有限企业生产石杉碱甲片（哈伯因），1994年同意生产。中科院上海药品所研制，上海医科