免疫缺陷病专业知识讲座专家讲座

Chapter19免疫缺点病（immunodeficiencydisease，IDD）IDD：免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞发育、分化、增殖和代谢异常并造成免疫功效不全所出现临床综合征。免疫缺陷病专业知识讲座第1页免疫缺陷病专业知识讲座第2页发病原因：原发性免疫缺点病（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）取得性免疫缺点病（acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）所累及免疫成份：体液免疫缺点、细胞免疫缺点、联合免疫缺点、吞噬细胞缺点和补体缺点。Category：免疫缺陷病专业知识讲座第3页Clinicalcharacter

1、感染2、肿瘤3、易伴发本身免疫病：SLE、RA多见4、遗传倾向免疫缺陷病专业知识讲座第4页Section1PrimaryImmunodeficiencyDisease(PIDD)PIDD是因为免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功效不全引发疾病。分类：特异性免疫缺点（B、T和联合免疫缺点）非特异性免疫缺点（补体和吞噬细胞缺点）免疫缺陷病专业知识讲座第5页免疫缺陷病专业知识讲座第6页免疫缺陷病专业知识讲座第7页免疫缺陷病专业知识讲座第8页一、PrimaryBcellimmunodeficiencydisease定义：B细胞先天性发育不全或B细胞对T细胞传递信号反应缺点而造成抗体产生降低一类疾病。特征表现：体内Ig水平降低或缺失；外周血B细胞降低或缺失，T细胞正常；临床表现：重复化脓性细菌感染，对一些病毒易感性增加。免疫缺陷病专业知识讲座第9页免疫缺陷病专业知识讲座第10页常见疾病：

（一）X性联无丙种球蛋白血症（XLA/Bruton病）发生机制：患儿B细胞信号转导分子酪氨酸激酶（BTK）缺点，B细胞发育停滞于前B细胞阶段，造成成熟B细胞数目降低或缺失。临床症状：患儿6-9个月时出现重复化脓性细菌感染。免疫缺陷病专业知识讲座第11页性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton病a1a2b

g

白蛋白球蛋白（a）（b）（c）免疫缺陷病专业知识讲座第12页（二）选择性IgA缺点免疫缺陷病专业知识讲座第13页（三）X-性连锁高IgM综合征发生机制：CD40L基因突变，致B细胞不能增殖和类别转变。IgM增高。临床症状：患儿易重复感染。免疫缺陷病专业知识讲座第14页免疫缺陷病专业知识讲座第15页二、PrimaryTcellimmunodeficiencydisease定义：包括T细胞发育、分化和功效障碍遗传性缺点病。特征：间接造成单核-巨噬细胞，B细胞功效障碍。免疫缺陷病专业知识讲座第16页常见疾病：（一）DiGeorge综合征发病机制：先天胸腺发育不全，T细胞数目下降，B细胞正常。临床表现：重复感染病毒、真菌、原虫及细胞内寄生菌。（二）T细胞活化和功效缺点T细胞膜分子表示异常或缺失。造成T细胞不能增殖分化为效应细胞。免疫缺陷病专业知识讲座第17页①CD3γ-链缺点；②CD3ε-链缺点;③ZAP-70。T细胞活化过程中信号转导免疫缺陷病专业知识讲座第18页三、Primarycombinedimmunodeficiencydisease定义：T、B均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用疾病。（一）Severeimmunodeficiencydisease1.X-性连锁重症联合免疫缺点病（X-SCID）发病机制：IL-2Rγ链基因突变，造成TB细胞发育分化成熟障碍。2.常染色体隐性遗传重症联合免疫缺点病(1)腺苷脱氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺点引发(2)MHCⅠⅡ类分子缺点引发免疫缺陷病专业知识讲座第19页免疫缺陷病专业知识讲座第20页免疫缺陷病专业知识讲座第21页Achildwithseverecombinedimmunodeficiencyshowingskinlesionsduetoinfectionwithvacciniagangrenosumresultingfromsmallpoximmunization.Lesionswerewidespreadoverthewholebody.免疫缺陷病专业知识讲座第22页①X-linkedSCID,XSCID免疫缺陷病专业知识讲座第23页②AutosomalrecessivehereditySCID免疫缺陷病专业知识讲座第24页MutationofTAPgeneEndogenousAgcan’tbetransportedonendoplasmicreticulumMHC-IIderangements(Barelymphocytesyndrome,BLS)GenederangementinCIITA,RFX5,orRFXAPChronicviralinfectioninrespiratorytractDTH,littleAbtoTD-Ag,susceptibilitytovirusMHC-Iderangementsothercombinedimmunodeficiencydiseases免疫缺陷病专业知识讲座第25页GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺点路径ADA或PNP缺失造成dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段，引发SCID.免疫缺陷病专业知识讲座第26页四、Complementsystemdeficiency发病机制：补体固有成份、调整因子、补体受体缺点造成疾病（遗传性血管神经性水肿、阵发性夜间血红蛋白尿）免疫缺陷病专业知识讲座第27页HereditaryangioedemaC1-INHdeficiency免疫缺陷病专业知识讲座第28页ParoxysmalnocturnalhemoglobinuriaPig-αGPICD55CD59MACImmunehemolysisComplement免疫缺陷病专业知识讲座第29页五、Phagocytesdeficiency发病机制：吞噬细胞降低或功效异常中性粒细胞降低吞噬细胞功效缺点:慢性肉芽肿病:缺乏杀灭吞入微生物NADPH氧化酶→微生物连续存在于吞噬细胞内又不能被去除,刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。免疫缺陷病专业知识讲座第30页细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）免疫缺陷病专业知识讲座第31页Th1细胞多核巨细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿免疫缺陷病专业知识讲座第32页Section2AcquiredImmunodeficiencyDisease（AIDD）后天原因造成、继发于一些疾病或使用药品后产生免疫缺点性疾病。免疫缺陷病专业知识讲座第33页一、诱发原因：营养不良、恶性肿瘤、医源性免疫缺点；感染等二、Acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDSHIV流行情况1981年美国首例，流行最严重者：非洲撒哈拉南部地域全世界天天大约有16,000名新HIV感染者，每年新增人数达500万。其中90%以上出现在发展中国家，在成人感染者中,40%是女性，15%是年纪在15-25岁.我国1985年发觉第一例，截止年底，感染人数约70万。免疫缺陷病专业知识讲座第34页AIDS临床特点：1、机会感染2、恶性肿瘤3、神经系统疾病传染源：HIV无症状携带者和AIDS患者，经过接触HIV污染体液而感染。传输方式：性接触、血液传输（输血、血制品、静脉毒瘾者）、母婴垂直传输免疫缺陷病专业知识讲座第35页（一）HIV分子生物学特征HIV为有包膜逆转录病毒，HIV-I和HIV-2两型三个结构基因开放阅读框架编码小分子蛋白可刺激AIDS病人产生抗体免疫缺陷病专业知识讲座第36页免疫缺陷病专业知识讲座第37页（二）AIDS发病机制HIV包膜糖蛋白gp120可与CD4细胞（主T细胞，单核-巨噬细胞，树突状细胞，神经胶质细胞）CD4分子高亲和性结合。主要造成CD4+T细胞数量降低和功效缺点，引发以细胞免疫为主免疫功效严重障碍。免疫缺陷病专业知识讲座第38页1、HIV侵入免疫细胞机制免疫缺陷病专业知识讲座第39页免疫缺陷病专业知识讲座第40页2、HIV损伤免疫细胞机制（1）CD4+T细胞HIV感染造成CD4+T细胞降低、功效改变：A）HIV直接杀伤靶细胞1）引发细胞膜损伤2）抑制细胞膜磷脂合成3）感染CD4+T细胞表示gp120与未感染CD4分子结合，造成CD4+T细胞融合加速死亡。4）病毒增殖时产生物质干扰靶细胞代谢。5）HIV感染骨髓CD34+前体细胞。免疫缺陷病专业知识讲座第41页B）HIV间接杀伤靶细胞1）HIV诱生靶细胞产生细胞毒性细胞因子，抑制正常细胞生长因子作用。2）HIV诱生CTL或抗体，杀伤表面表示病毒抗原CD4+T细胞.3)HIV编码超抗原引发一些TCRT细胞死亡。

免疫缺陷病专业知识讲座第42页C）HIV诱导细胞凋亡1）gp120与CD4交联，引发胞内Ca2+升高细胞凋亡。2）gp120与CD4交联，促进细胞表示Fas分子，细胞凋亡。3）HIV从属基因编码tat增强Fas/FasL敏感性。免疫缺陷病专业知识讲座第43页（2）B细胞gp41诱导多克隆B细胞激活，高免疫球蛋白血症，产生各种本身抗体（3）巨噬细胞：CD4+，HIV感染巨噬细胞后在胞内复制，但不杀死细胞。成为HIV主要呵护所，并将病毒播散到其它组织（4）树突状细胞：HIV感染靶细胞和病毒呵护所。免疫缺陷病专业知识讲座第44页3、HIV逃逸免疫攻击机制（1）表位序列变异与免疫逃逸（2）DC与免疫逃逸：DC-SIGN-gp120（3）潜伏感染与免疫逃逸免疫缺陷病专业知识讲座第45页（三）HIV诱导机体免疫应答1.体液免疫应答中和抗体、抗p24抗体、抗gp120、gp41抗体2.细胞免疫应答（主要）（1）CD8+T细胞（2）CD4+T细胞免疫缺陷病专业知识讲座第46页（四）临床分期及免疫学特征（1）HIV感染急性期（2）潜伏期（3）症状期（4）经典AIDS发病期免疫缺陷病专业知识讲座第4