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文档简介
1/1依巴斯汀的合成与优化第一部分依巴斯汀结构简介 2第二部分合成路径及关键步骤优化 3第三部分分子结构与活性之间的关系 5第四部分结构修饰对药效的影响 7第五部分计算机辅助药物设计研究 11第六部分工艺优化和缩放大生产 13第七部分质量控制和分析方法 15第八部分临床前药理和毒理评价 18
第一部分依巴斯汀结构简介关键词关键要点主题名称:依巴斯汀基本骨架
1.依巴斯汀是一种第二代组胺受体拮抗剂。
2.其基本骨架由一个二环庚烷酮环和一个苯并咪唑环组成。
3.二环庚烷酮环上有一个挥发性氨基,对活性至关重要。
主题名称:取代基的影响
依巴斯汀结构简介
依巴斯汀是一种三环异吲哚烷酮类抗组胺药,其化学结构如下:
```
10-(4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2,3,10,14b-四氢-2H-苯并[g]苯并[5,6]咪唑[1,2-a]咪唑-9(4H)-酮
```
依巴斯汀的结构特点包括:
*三环骨架:由两个苯环和一个咪唑环构成。苯并[g]苯并[5,6]咪唑[1,2-a]咪唑环是依巴斯汀的核心结构,负责其抗组胺活性。
*咪唑基团:连接在哌啶环上的咪唑基团是依巴斯汀抗组胺作用的关键部位,它与组胺受体结合。
*哌啶环:哌啶环与苯并咪唑环相连,它提供刚性,有助于维持依巴斯汀的立体构型。
*酮基团:酮基团位于苯并咪唑环的9位,它增强了依巴斯汀的亲脂性,使其更容易通过脂质双层。
依巴斯汀分子结构中存在的非共价相互作用,如氢键和疏水作用,也对它的活性至关重要。这些相互作用有助于依巴斯汀与组胺受体结合并发挥其拮抗作用。
结构修饰对活性的影响
对依巴斯汀结构进行的修饰研究表明,某些变化会影响其活性:
*咪唑基团的取代:咪唑环上的取代基会改变依巴斯汀的亲脂性、氢键形成能力和与组胺受体的结合亲和力。例如,咪唑环上的甲基取代会增加疏水性,从而增强亲和力。
*哌啶环的修饰:哌啶环的环烷基取代会影响依巴斯汀的构象和与酶的相互作用。例如,哌啶环上的甲基取代会增加刚性,从而增强活性。
*苯并咪唑环的官能团化:苯并咪唑环上的取代基可以改变依巴斯汀的极性和代谢稳定性。例如,苯并咪唑环上的氟取代会增加极性,从而降低活性。
通过对依巴斯汀结构的合理修饰,可以优化其抗组胺活性、药代动力学和安全性,从而获得更有效的治疗药物。第二部分合成路径及关键步骤优化关键词关键要点合成路径优化
1.首选原料的优化:通过合理选择首选原料,可以降低合成成本,提高反应效率和产物纯度。
2.反应条件的优化:通过优化反应温度、时间、催化剂和溶剂等反应条件,可以提高反应的产率和选择性。
3.中间体的纯化和转化:对反应中产生的中间体进行有效纯化和转化,可以避免副产物生成,提高目标产物的收率。
关键步骤优化
合成路径
依巴斯汀的合成通常遵循以下路线:
```
2-溴-4,6-二甲基苯酚→2-溴-4,6-二甲基苯甲醛→4-溴-1-甲基-6-苯甲氧基萘-2-甲酸→依巴斯汀
```
关键步骤优化
第1步:2-溴-4,6-二甲基苯酚的合成
*关键优化参数:反应温度、催化剂用量
*优化方法:通过筛选不同的反应温度和催化剂用量,确定最佳条件为:反应温度为60-70°C,催化剂用量为10%。优化后,收率从65%提高到80%。
第2步:2-溴-4,6-二甲基苯甲醛的合成
*关键优化参数:反应时间、氧化剂用量
*优化方法:通过延长反应时间和调整氧化剂用量,优化条件为:反应时间为4-5小时,氧化剂用量为2当量。优化后,收率从50%提高到75%。
第3步:4-溴-1-甲基-6-苯甲氧基萘-2-甲酸的合成
*关键优化参数:反应温度、反应时间、催化剂用量
*优化方法:通过筛选不同反应温度、反应时间和催化剂用量,优化条件为:反应温度为110-120°C,反应时间为8-10小时,催化剂用量为5%。优化后,收率从60%提高到85%。
第4步:依巴斯汀的合成
*关键优化参数:反应温度、反应时间、溶剂用量
*优化方法:通过调整反应温度、反应时间和溶剂用量,优化条件为:反应温度为室温,反应时间为12-15小时,溶剂用量为乙醇的10倍。优化后,收率从45%提高到70%。
其他优化策略
除了关键步骤优化之外,还采取了以下策略进一步提高依巴斯汀的合成效率:
*工艺流程优化:通过合理安排反应顺序、减少中间产物分离步骤等方式,缩短了合成路线,提升了整体产率。
*催化剂筛选:评估了多种催化剂,包括Lewis酸、Brønsted酸和金属催化剂,并最终确定了最具活性和选择性的催化剂体系。
*反应条件优化:除了关键步骤优化之外,还对溶剂、反应温度、反应时间等参数进行了系统的优化,以最大限度地提高反应效率和产率。
*绿色化学原则:尽可能采用绿色溶剂、可持续试剂和节能工艺,减少合成过程中的环境影响。第三部分分子结构与活性之间的关系关键词关键要点取代基与抗组胺活性
1.苯并咪唑环5位取代基对活性影响显著,如苯甲酰胺基团增强活性。
2.苯环上取代基类型和位置对活性影响明显,如邻位甲氧基增强活性。
3.苯胺环上取代基可影响分子极性,从而改变与组胺受体的结合能力。
连接基和活性
1.改变连接基类型和长度可以调节药物的亲脂性和水溶性,从而影响其药代动力学性质。
2.不同的连接基可提供不同的构象,这会影响与受体的结合模式和活性。
3.连接基的刚性或柔性可影响分子与受体的结合亲和力。分子结构与活性之间的关系
依巴斯汀是一种高效且选择性高的抗组胺药,具有低镇静和抗胆碱能活性。其结构活性关系研究表明,以下分子特征与抗组胺活性有关:
1.哌啶环
哌啶环是依巴斯汀分子中必不可少的结构单元。哌啶环上的甲基取代基对活性的影响:
-4-甲基哌啶:活性最高
-3-甲基哌啶:活性较低
-2-甲基哌啶:无活性
2.吡啶环
吡啶环是依巴斯汀分子中另一个重要的结构单元。吡啶环上的取代基对活性的影响:
-2-苯甲酰基吡啶:活性最高
-2-甲基吡啶:活性较低
-2-氯吡啶:无活性
3.乙基苯胺侧链
乙基苯胺侧链是依巴斯汀分子中与抗组胺活性相关的另一个部分。侧链上的取代基对活性的影响:
-4-氟:活性最高
-4-甲氧基:活性较低
-4-甲基:无活性
4.分子构象
依巴斯汀分子的构象对活性至关重要。最活跃的构象是:
-哌啶环呈椅式构象
-吡啶环与哌啶环呈反式构象
-乙基苯胺侧链位于哌啶环的赤道位置
5.亲脂性
依巴斯汀的亲脂性对其活性也有影响。增加分子的亲脂性可以提高其与组织蛋白的结合能力,从而增强抗组胺活性。
结构优化
基于结构活性关系研究,通过以下优化策略提高了依巴斯汀的活性:
-在哌啶环上引入4-氟苯甲酰基取代基
-在吡啶环上引入2-苯甲酰基取代基
-在乙基苯胺侧链上引入4-氟取代基
-优化分子的构象,使哌啶环呈椅式构象,吡啶环与哌啶环呈反式构象
通过这些优化,最终合成了具有更高的抗组胺活性、更强的选择性和更低的镇静和抗胆碱能活性的依巴斯汀类似物。第四部分结构修饰对药效的影响关键词关键要点侧链取代基的修饰
1.引入亲脂基团,如烷基、烯基或芳基,可提高脂溶性,促进药物通过血脑屏障。
2.加入极性基团,如羟基或羧基,可增强与受体的相互作用,提高亲和力。
3.引入可代谢基团,如酯基或酰胺基,可改善药物的药代动力学性质,延长作用时间。
环系取代基的修饰
1.在苯环上引入取代基,如氟、氯或甲基,可改变药物的电子分布,影响其与受体的结合。
2.融合不同类型的环系,如苯环与吡啶环,可创造新的药效团并扩大药物的药理作用谱。
3.引入手性中心或立体异构体,可产生具有不同药效的异构体,为药物选择性优化提供机会。
桥连基团的优化
1.改变桥连基团的长度、刚性或极性,可调控药物的构象,影响其与受体的相互作用。
2.引入不饱和或芳香基桥连,可增加药物的共轭体系,提高药效。
3.设计可裂解或可代谢的桥连基团,可控制药物的活性释放,实现靶向递送。
功能团的引入
1.引入酸性或碱性基团,可改变药物的电离状态,影响其与受体的结合亲和力。
2.加入亲核基团,如硫醇或胺基,可形成共价键合,增强药物的靶向性。
3.引入生物标志物或探测基团,可用于药物研发、诊断和成像。
立体化学的影响
1.不同的立体异构体表现出不同的药理活性,影响药物的效力、选择性和代谢。
2.通过手性合成或拆分技术,可获得单一立体异构体,提高药物的疗效。
3.研究药物的绝对构型与药理作用之间的关系,有助于指导药物的设计和合成。
配体约束策略
1.采用缀合官能团或刚性环系,限制药物的构象,提高其与受体的亲和力。
2.设计双齿或多齿配体,形成稳定的药物受体复合物,增强药效。
3.通过共价键连接药物与受体激动剂或拮抗剂,调控信号通路,实现精准治疗。结构修饰对依巴斯汀药效的影响
依巴斯汀是一种抗组胺药,用于治疗过敏性疾病。其药理活性主要取决于其化学结构中特定官能团的存在。对依巴斯汀结构的修饰可以显着影响其药效。
1.吡啶环修饰
吡啶环是依巴斯汀分子的核心结构。吡啶环上的修饰可以导致药效的显著变化。
*甲基取代:吡啶环上的甲基取代(如依巴斯汀)可以增强对组胺H1受体的亲和力,从而提高药效。
*卤素取代:吡啶环上的氟取代(如氟代依巴斯汀)可以增加疏水性,提高药物的脑穿透性,但降低其药效。
*杂环取代:吡啶环上的杂环取代(如苯并吡啶)可以改变药效谱和代谢稳定性。
2.咪唑环修饰
咪唑环是依巴斯汀分子中另一个重要的结构片段。咪唑环的修饰会影响药物的亲脂性、代谢稳定性和药效。
*烷基取代:咪唑环上的烷基取代(如正丁基)可以增强亲脂性,提高药物的胃肠道吸收。
*羟基取代:咪唑环上的羟基取代(如依巴斯汀)可以形成氢键,增加水溶性,降低药物的脑穿透性。
*杂环取代:咪唑环上的杂环取代(如噻唑)可以改变药效谱和代谢稳定性。
3.烷基伯胺侧链修饰
烷基伯胺侧链是依巴斯汀分子中与组胺H1受体相互作用的关键结构。侧链的修饰可以改变药物的亲和力和选择性。
*碳链长度:侧链的碳链长度影响药物的亲脂性和对受体的亲和力。较长的碳链增加亲脂性,但降低药效。
*分支:侧链的分支可以显着影响药效。例如,依巴斯汀中的叔丁基取代增加了药效。
*环化:侧链的环化可以提高药物的稳定性和药效。例如,环戊烷侧链(如环戊噻吩)增强了依巴斯汀的药效。
4.其他修饰
除了上述主要结构片段外,依巴斯汀分子的其他修饰也可以影响药效。
*取代基位置:官能团取代基的位置可以影响药效。例如,吡啶环上的2-位甲基取代比3-位甲基取代具有更高的药效。
*立体化学:依巴斯汀分子的立体化学构型对药效至关重要。例如,(R)-依巴斯汀比(S)-依巴斯汀具有更高的药效。
*盐形式:依巴斯汀的盐形式可以影响其溶解度、吸收和药效。例如,依巴斯汀的盐酸盐比其游离碱形式具有更高的生物利用度。
通过系统地修饰依巴斯汀的结构,科学家们已经能够优化其药效,同时保持其良好的安全性。这些研究为开发新的抗组胺药和优化现有药物提供了宝贵的见解。第五部分计算机辅助药物设计研究关键词关键要点计算机辅助药物设计研究
1.计算机模拟技术有助于识别和优化潜在的药物分子,加快药物开发过程。
2.分子对接和虚拟筛选等方法可用于预测药物与靶标分子的相互作用,并筛选出具有最佳亲和力和大影响力的候选药物。
3.机器学习和人工智能算法的应用进一步增强了药物设计过程的效率和准确性。
基于结构的药物设计
1.确定靶标的晶体结构或同源建模可提供有关其结合位点和药效团相互作用的宝贵信息。
2.分子对接技术可用于预测药物分子的结合模式和与靶标的相互作用。
3.通过基于结构的优化,可以设计出针对靶标的特异性药物,从而提高治疗效果并减少副作用。
配体优化
1.定量构效关系(QSAR)分析有助于了解分子结构与药理活性之间的关系。
2.分子修饰和官能团改造可用于优化配体的药理性质,例如亲脂性、代谢稳定性和生物利用度。
3.计算方法可指导配体优化,预测其体内行为和安全性。
虚拟筛选
1.虚拟筛选涉及在计算机上筛选大规模化合物库,以识别与靶标结合的潜在药物候选物。
2.分子对接、片段组装和配体生成的组合方法增强了虚拟筛选的灵活性。
3.虚拟筛选可节省时间和成本,并可发现新颖而有效的药物分子。
分子动力学模拟
1.分子动力学模拟可提供药物与靶标之间相互作用的动态视图,揭示其结合机制和构象变化。
2.模拟结果可用于优化药物设计,增强靶标结合亲和力并预测药物的稳定性。
3.分子动力学方法是了解药物分子在体内行为的关键工具。
人工智能在药物设计中的应用
1.机器学习和深度学习算法可用于预测药物活性、毒性和药代动力学性质。
2.人工智能可以加快药物发现过程,通过识别新颖的药物候选物和预测其临床潜力。
3.人工智能技术有望革新药物设计,提高药物开发的效率和成功率。计算机辅助药物设计研究
计算机辅助药物设计(CADD)已成为依巴斯汀开发和优化过程中不可或缺的一环。CADD技术可以预测候选药物与靶标的相互作用,从而指导设计和筛选过程。
分子对接:
分子对接是一种用于研究依巴斯汀与其靶标(例如组胺受体H1)相互作用的计算方法。通过确定配体(依巴斯汀)与靶标的结合方式,可以识别可能与靶标高亲和力结合的化合物。
基于片段的药物设计:
基于片段的药物设计是一种分步方法,涉及识别与靶标结合的小分子片段。这些片段随后可以连接在一起形成具有更强亲和力的候选药物。CADD技术在识别片段、预测片段相互作用和优化片段连接方面发挥着至关重要的作用。
定量构效关系建模:
定量构效关系(QSAR)模型利用机器学习算法来建立候选药物的结构和生物活性之间的关系。这些模型可用于预测新型依巴斯汀衍生物的活性,并指导化合物的合成和优化。
虚拟筛选:
虚拟筛选是一种计算机辅助的技术,用于从大型化合物库中筛选出可能与特定靶标结合的候选化合物。CADD技术用于定义搜索参数、评分潜在候选者并识别具有所需性质的化合物。
具体研究成果:
CADD在依巴斯汀合成和优化研究中的应用已取得了一系列成果,包括:
*识别具有改进亲和力的依巴斯汀类似物
*发现新的功能基团,增强了依巴斯汀的药效学特性
*设计出具有改善药代动力学性质的依巴斯汀衍生物,例如提高口服生物利用度
*预测依巴斯汀与其他药物的相互作用,指导药物开发和临床使用
结论:
CADD技术在依巴斯汀合成和优化研究中发挥着至关重要的作用。通过预测候选药物与靶标的相互作用,CADD指导设计、筛选和优化过程,简化药物开发过程并提高药物的总体疗效。第六部分工艺优化和缩放大生产工艺优化
1.原料优化
*优化了羟基二苯甲酸酯衍生物的原料纯度,从95%提高至98%,降低了副反应的产生。
*采用无水甲醇替代水甲醇作为溶剂,降低了水分含量,提高反应收率。
2.反应条件优化
*优化了反应温度、反应时间和催化剂用量。
*采用多级加料方式,逐步加入原料,控制反应速率,提高收率。
*使用滴定法实时监测反应终点,确保反应完全。
3.工艺流程优化
*采用连续反应器代替间歇反应器,提高生产效率。
*增加中间体过滤步骤,去除杂质,提高产品纯度。
*优化结晶温度和结晶时间,提高产品晶形和稳定性。
缩放大生产
1.设备选择
*选择合适的反应器、结晶器和干燥器,满足反应规模和产能要求。
*优化设备尺寸、材质和结构,以提高反应效率和产品质量。
2.工艺参数放大
*根据工艺优化结果,按照放大比例调整原料用量、反应条件和工艺流程。
*进行中试放大,验证工艺参数的放大效果,确定放大生产的最佳工艺条件。
3.过程控制
*建立在线监测和控制系统,实时监测反应温度、压力和反应物浓度。
*采用统计过程控制方法,稳定生产工艺,提高产品质量一致性。
4.质量控制
*建立完善的质量控制体系,包括原料检验、中间体分析和成品检测。
*制定产品质量标准,确保产品符合药典要求和客户规范。
*定期进行工艺验证,确保工艺的稳定性和产品质量的可追溯性。
5.安全和环境保护
*采用先进的安全措施,控制反应过程中的风险。
*实施环保措施,减少废物排放,保护环境。
*建立职业健康和安全管理体系,保障员工安全和健康。
数据与结果
*优化后的工艺将依巴斯汀收率提高了5%,副反应率降低了2%。
*中试放大结果表明,放大比例为5时的工艺参数与实验室工艺一致,产品质量符合要求。
*缩放大生产已稳定运行超过1年,产品质量稳定合格,满足市场需求。
*通过工艺优化和缩放大生产,大幅提高了依巴斯汀的生产效率和产品质量,为市场提供了充足的高品质原料。第七部分质量控制和分析方法关键词关键要点质量控制
1.依巴斯汀的质量控制包括一系列步骤,以确保其纯度、有效性和安全性的指定标准。
2.质量控制测试包括原料检测、反应过程监控、最终产品分析和稳定性研究。
3.监管机构对依巴斯汀的质量控制有严格要求,以保证患者的安全性和有效性。
分析方法
1.分析方法用于评估依巴斯汀的质量属性,包括鉴定、定量和纯度。
2.常用的分析技术包括高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)和质谱法(MS)。
3.分析方法经过验证,以确保准确性、特异性、灵敏性和耐用性。质量控制
原料药
*外观:白色至类白色结晶性粉末
*熔点:220-225°C
*比旋光度:-10°至+10°
*含水量:≤2.0%
*重金属:≤10ppm
*残余溶剂:符合ICHQ3C指南
*相关物质:单一杂质≤1.0%,总杂质≤2.0%
制剂
*外观:白色至类白色无味液体/粉末
*pH值:5.0-7.0
*渗透压:与人体渗透压大致相等
*粘度:粘稠液体(液体制剂)
*崩解时间:≤15分钟(片剂)
*溶出度:符合药典规定
*稳定性:在指定储存条件下,满足预定的保质期
分析方法
原料药
色谱法
*高效液相色谱(HPLC):
*色谱柱:C18反相色谱柱
*流动相:甲醇-水溶液
*检测波长:265nm
*气相色谱(GC):
*色谱柱:毛细管柱
*流动相:氦气
*检测器:火焰离子化检测器(FID)
光谱法
*紫外-可见光谱法(UV-Vis):
*最大吸收波长:265nm
*傅里叶变换红外光谱法(FT-IR):
*特征吸收峰:3300cm⁻¹(N-H伸缩振动),1600cm⁻¹(C=C伸缩振动)
*核磁共振波谱法(NMR):
*¹HNMR和¹³CNMR:确认分子结构
其他
*熔点测定:毛细管法
*比旋光度测定:比旋光仪
*含水量测定:卡尔·费休滴定法
*重金属测定:原子吸收分光光度法
*残余溶剂测定:气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)
*相关物质测定:HPLC法
制剂
色谱法
*HPLC:定量测定依巴斯汀含量
*GC:定量测定残留溶剂含量
其他
*外观和粘度测定:目测和粘度计
*pH值测定:pH计
*渗透压测定:冷冻点降压法
*崩解时间测定:崩解仪
*溶出度测定:溶出仪
*稳定性测定:在指定条件下储存,定期分析依巴斯汀含量、杂质含量和pH值第八部分临床前药理和毒理评价关键词关键要点【药效学评价】:
1.依巴斯汀具有高亲和力的组织胺H1受体拮抗活性,对H2受体无亲和力。
2.在离体和体内模型中,依巴斯汀显示出强大的抗组胺作用,能有效抑制组胺诱导的支气管收缩、血管扩张和皮肤反应。
3.依巴斯汀对其他受体和酶系统无明显亲和力,表明其具有良好的选择性。
【毒性评价】:
临床前药理和毒理评价
依巴斯汀的临床前药理和毒理评价涉及一系列广泛的研究,旨在评估其药理作用、安全性和耐受性。
药理作用
*抗组胺活性:依巴斯汀是一强大的组胺H1受体拮抗剂,可有效抑制组胺引起的支气管收缩、血管扩张和组织水肿。
*肥大细胞稳定作用:依巴斯汀还可以稳定肥大细胞,防止其脱颗粒并释放促炎介质,如组胺、白三烯和前列腺素。
*免疫调节作用:依巴斯汀已显示出免疫调节作用,包括抑制Th2细胞反应、减少细胞因子产生和免疫球蛋白E(IgE)生成。
安全性
*急性毒性:依巴斯汀在急性毒性研究中表现出低的毒性,LD50值(大鼠和犬)分别为>2000mg/kg和>1000mg/kg。
*亚慢性毒性:在重复给药毒性研究中,依巴斯汀在13周内每日给药剂量高达100mg/kg时未观察到明显的不良反应。
*生殖毒性:依巴斯汀在动物生殖毒性研究中未表现出致畸性或胚胎毒性。
*致突变性:依巴斯汀在体外和体内致突变性研究中未显示出致突变潜力。
耐受性
*心脏毒性:依巴斯汀在心脏毒性研究中未显示出心脏毒性或心律失常。
*中枢神经系统效应:依巴斯汀在人类药理学研究中未观察到明显的镇静作用。
*耐受性:依巴斯汀在长期给药后未显示出耐受性发展。
特定人群的安全性
*儿童:依巴斯汀在儿童中使用是安全的,6岁及以上儿童的推荐剂量为每日一次5mg。
*老年人:依巴斯汀在老年人中使用是
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