生物制药一次性工艺袋泄漏测试方法-压力衰减法

生物制药一次性工艺袋泄漏测试方法—压力衰减法范围本标准给出了使用压力衰减法进行生物制药一次性工艺袋泄漏测试的方法。本标准适用于所有非多孔材料制成的生物制药一次性工艺袋，包含2D、2.5D和3D的储液袋、配液袋、生物反应袋、冻存袋/冻融袋、灌装袋等。本标准涉及的检测方法适用于未经使用的一次性工艺袋和使用后（如可行）经过充分清洗和干燥的一次性工艺袋。本标准不涉及确定一次性工艺袋的最大可接受泄漏限值（MALL）的方法。本标准不涉及进行泄漏测试的时间、频率、检测样本量的确定。本标准不规定方法需要达到的灵敏度。方法能够达到的检测灵敏度取决于检测参数和样品的体积。一次性工艺袋的生产商或使用者需要结合自己的生产工艺和风险来确定泄漏测试需要的灵敏度。该检测方法包括两种：方法A：无限制板的压力衰减法方法B:有限制板的压力衰减法规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注明生效日期或版本的引用文件，仅该生效日期或对应的版本适用于本文件；没有注明日期或版本的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南》ASTMF2095-07：PressuredecayleaktestforflexiblepackagewithandwithoutrestrainingplatesASTME3244–20:StandardPracticeforIntegrityAssuranceandTestingofSingle-UseSystemsASTME3251-20StandardTestMethodforMicrobialIngressTestingonSingle-UseSystemsASTME3251-23:StandardTestMethodforMicrobialIngressTestingonSingle-UseSystemsASTME3336-22:StandardTestMethodforPhysicalIntegrityTestingofSingle-UseSystemsPDATR86:IndustryChallengesandCurrentTechnologiesforPharmaceuticalPackageIntegrityTesting术语和定义下列术语和定义适用于本文件。完整性保证：使用风险分析和控制的整体方案，通过稳健的产品和工艺设计、质量和过程控制、以及完整性测试，确保一次性系统在使用前和使用过程中处于完好的状态。泄漏：一次性系统上存在的缺陷，使得内部的物质会逸出系统，或者外部的物质能进入到系统内。限制板：用于限制一次性工艺袋膨胀的硬质板材Standardcubiccentimeterpersecond(sccs):在标准条件（20℃，101.3Kpa）下的气体流速，以cm3/s为单位。完整性测试：用于确认一次性工艺袋能够满足其预期的无菌屏障要求的测试。泄漏测试：用于确认一次性工艺袋上含有特定缺陷大小的测试。最大可接受泄漏限值（MaximumAllowableLeakLimit,MALL）：在产品的应用条件下使用不会损害到产品所需的屏障系统功能（例如保证产品质量，保证使用者安全，保证环境不被污染等）的最大泄漏的尺寸。一次性工艺袋：在生物制药中用于处理、储存和运输（生物）药品的和液体转移装置等一次性使用的柔性袋体或组装。常常由高分子合成材料制作。非破坏性检测方法：是指在不损坏一次性工艺袋的情况下，通过物理、化学或生物学的原理，检测系统是否存在泄漏或缺陷的方法。破坏性检测方法：是指在破坏一次性工艺袋的情况下，通过物理、化学或生物学的原理，检测系统是否存在泄漏或缺陷的方法。技术要求一次性工艺袋泄漏检查应考虑系统组成和装配、产品内容物以及产品在其生命周期中可能暴露的环境等，综合确定产品的最大允许泄漏限度。有以下几种方法可用来确定最大允许泄漏限度：基于理论计算的方法。根据试样的几何尺寸、材料性质、压力水平、温度水平、试验液的物理性质等因素，利用流体力学、弹性力学等理论，计算试样内部的压力衰减值，作为泄漏限度的参考值。基于实验测定的方法。根据试样的几何尺寸、材料性质、压力水平、温度水平、试验液的物理性质等因素，利用测试设备，对一批无泄漏的试样进行压力衰减法泄漏测试，统计试样内部的压力衰减值，作为泄漏限度的参考值。基于微生物挑战的方法。根据试样的几何尺寸、材料性质、压力水平、温度水平、试验液的物理性质等因素，利用测试设备，对一批有微孔泄漏的试样进行微生物挑战测试，作为泄漏限度的参考值。单一的泄漏测试可能不足以保证产品的完整性。应基于科学研究和风险评估综合考虑控制措施。试验方法概述完整性检测方法可分为确定性方法和概率性方法。在可能的情况下应优选能检测出产品最大允许泄漏限度的确定性方法，并对方法的灵敏度等进行验证。如方法灵敏度无法达到产品最大允许泄漏限度水平或产品最大允许泄漏限度不明确，建议至少采用两种方法（其中一种推荐微生物挑战法）进行密封性研究，对两种方法的灵敏度进行比较研究。非破坏性检测方法具有操作简便、速度快、可重复性好、适用范围广等优点，是目前主流的泄漏检测方法。破坏性检测方法具有灵敏度高、准确性好、可定量等优点，是目前辅助性的泄漏检测方法。破坏性检测方法在实际运用过程中具有较大的局限性，本标准不进行展开。没有一种测试适用于所有系统或所有泄漏测试应用。泄漏测试方法不仅在其应用和检测极限方面不同，而且在检测范围、精确度和特异性方面也不同。针对生物制药一次性工艺袋，推荐使用的非破坏性检测方法为压力衰减法。压力衰减法压力衰减法是一种非破坏性的泄漏测试方法，原理是将试样内充满一定压力的气体，然后观察一段时间内试样内的压力变化，根据压力的衰减程度判断试样是否存在泄漏。该方法具有操作简便、速度快、可重复性好、适用范围广等优点，对于设备和场地的要求较低，是目前主流的一次性工艺袋的泄漏测试方法。检测设备设备组成：压力传感器：合适灵敏度和分辨率的压力传感器，可以探测样品内的压力时间控制器：按照程序设定控制某些检测阶段的时间气源：可以使用压缩空气或者其他压缩气体如氦气、氮气等。气体应满足医用气体的标准。应进行过滤以消除颗粒物污染的风险。如果检测样品是无菌样品，检测用的气体应经过除菌过滤。控制系统：能够控制测试阶段中相应的时间、压力等参数，能够对采集的压力值进行计算并判断结果。夹具（可选）：用以对测试样品进行限制，防止产品的过度膨胀。通常会在夹具与产品的接触面设置多空孔的结构，使得样品内泄漏的气体（如有）能够逸出。设备功能用于进行压力衰减法泄漏测试的仪器，应具有准确、稳定、可靠、易于操作、易于维护等特点。测试设根据试备的选择应样的类型、特性、规格、材料、工艺、产品的特性、风险评估等因素综合考虑，选择合适的仪器和参数，以达到预期的检测目的和效果。一般来说，测试设备应具备以下功能：能够对试样进行真空预处理，消除试样内部的空气，提高测试的准确性和灵敏度。（该功能仅在使用惰性气体进行检测时需要）能够对试样进行压力充填，使试样内部达到一定的压力水平，形成压力差，便于检测泄漏。能够对试样进行压力保持，使试样内部的压力在一定的时间内保持稳定，避免压力波动，影响测试结果。能够对试样进行压力测量，实时记录试样内部的压力变化，计算压力衰减值，判断试样是否存在泄漏。能够对试样进行主动压力释放，使试样快速恢复到测试前的状态。能够对试样进行数据处理，对压力衰减值进行分析，与预设的泄漏限度进行比较，输出测试结果，如合格、不合格、可疑等。能够对试样进行数据存储，将测试数据和结果保存在内存或外部存储设备中，便于查询、打印、导出等操作。能够对试样进行数据传输，将测试数据和结果通过网络或其他方式传输到其他设备或系统中，便于监控、管理、追溯等操作。工艺设计使用压力衰减法对生物制药一次性工艺袋测试通常包含三个阶段：充气阶段：通过充气管路向袋内填充洁净气体至指定压力。稳压阶段：由于生物制药一次性工艺袋中袋体柔性的特性，产品在填充一定压力的气体时会膨胀，此时需要对袋内进行补气，或设定一段压力平衡的时间，使袋内压力稳定，以提升后续检测的准确度。检测阶段：在稳压阶段后保持袋内的压力并持续一段时间，在此阶段监控袋内的压力的下降值。依据压力的下降是否超过设定的接受标准来判断产品合格或者失败。因为压力会受到温度的影响，检测时需要对环境温度进行控制。具体的检测参数需要经过验证以证明检测结果能够和一次性工艺袋设置的MALL相关联。压力衰减法的抽样规则抽样目的：抽样目的是指进行泄漏测试的原因和目标，如质量控制、质量保证、质量改进、质量监督等。抽样目的应根据试样的类型、特性、规格、材料、工艺、产品的特性、风险评估等因素综合考虑，确定合适的抽样水平和频率，以达到预期的检测目的和效果。抽样计划：抽样计划是指进行泄漏测试的具体方案，如抽样方法、抽样数量、抽样时间、抽样地点等。抽样计划应根据试样的类型、特性、规格、材料、工艺、产品的特性、风险评估等因素综合考虑，选择合适的抽样方法和参数，以达到预期的检测目的和效果。一般来说，抽样方法有以下两种：全检法：全检法是指对所有的试样进行泄漏测试的方法，适用于试样数量少、试样价值高、试样风险大的情况，可以获得最高的检测可靠性和准确性，但也有最高的检测成本和时间。针对高风险产品如制剂灌装、原液冻存等建议采用全检法检测。抽样检验法：抽样检验法是指对一部分的试样进行泄漏测试的方法，适用于试样数量多、试样价值低、试样风险小的情况，可以降低检测成本和时间，但也有一定的检测误差和风险。判定规则抽样标准是指进行泄漏测试的质量要求和判定准则，如合格水平、不合格水平、接收水平、拒收水平、可疑水