第十一章 药品生产质量管理课件

第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理本章主要内容国内外制药工业发展概况；GMP的概念、性质及其与药品质量管理的关系；GMP规定的主要内容。第十一章药品生产质量管理第一节制药工业的发展与现状第十一章药品生产质量管理一、制药工业的概念及构成工业（industry）制药工业用化学或机械的方法加工无机物、有机物使之成为药品的工业部门化学原料药和植物提取原料药工业生物制品工业药物制剂工业其他工业企业第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理二、我国制药企业发展与现状医药工业发展迅速

第十一章药品生产质量管理我国可生产原料药24大类、1300余种西药制剂4000多个品种2005年，医药工业现价总产值4508亿元，利润361亿元。我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一2004年，化学原料药总产量65.3万吨，出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的22%。我国是全球最大的药物制剂生产国2004年我国片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、粉针剂、输液和缓(控)释片七大类化学药物制剂年产量分别达到3061亿片、738亿粒、63亿包(袋)、11亿瓶、105亿瓶、49亿瓶(袋)和17亿片第十一章药品生产质量管理医药工业大而不强企业数量：6731家特大型制药企业： 0.13％大型制药企业： 5.4％中型制药企业： 16.83％小型制药企业： 77.64％

50家西药领先企业产值只占行业总产值的39％第十一章药品生产质量管理医药企业缺乏自主知识产权的药品建国以来生产的3000多种西药中，99％是仿制药837种新药中，97.4％是仿制的，而且其中60％还处于专利保护期

第十一章药品生产质量管理三、世界制药工业概况总量约10，000家25家最大跨国公司销售额占41.1％25家最大跨国公司处方药销售额占59.3％普遍推行GMP、GLP创新开发不遗余力药品市场份额中处方药大约占85%，OTC占15%左右，处方药中以专利期中的新药比例最大第十一章药品生产质量管理全球500强内：制药企业共有12家

500强500强国

家2003年营业收入利

润利润资产资产排序排序（百万美元）（百万美元）排序（百万美元）500强行业内500强行业77PFIZER（辉瑞）美国45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（强生）美国41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克）英国35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（诺华）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（罗氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美国22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施贵宝）美国20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安万特）法国20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美国19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英国18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美国15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（礼来）美国12,5832,56196921,678.1033512第十一章药品生产质量管理前10位跨国制药公司：辉瑞、葛兰素史克、赛诺菲—安万特、诺华、强生、阿斯利康、默克、罗氏、雅培、惠氏

2005年前10位制药公司全球市场药品销售额达2639亿美元，占世界药品销售额的50％。第十一章药品生产质量管理中国企业500强中：医药企业共16家500强排名企业名称营业收入（万元）38中国华源集团有限公司4,102,87161上海复星高科技（集团）有限公司2,696,92198上海医药（集团）有限公司1,812,538147中国医药集团总公司1,238,571171广州医药集团有限公司1,031,377177天津市医药集团有限公司1,011,511239哈药集团有限公司727,719245南京医药产业（集团）有限责任公司716,518253华北制药集团有限责任公司700,869292太极集团有限公司589,700333新华鲁抗药业集团有限责任公司516,070458东北制药集团有限责任公司349,594459重庆医药股份有限公司349,121466天津药业集团有限公司344,422469杭州华东医药集团有限公司339,566474江西省医药集团公司334,178485巨化集团公司322,027第十一章药品生产质量管理第二节药品生产质量管理规范第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理从硬件和软件系统的角度硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求；一般涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理一般可反映一国或一个企业的经济能力软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件、教育等。可概括为以智力为主的投入产出通常反映出管理和技术水平问题。第十一章药品生产质量管理一、GMP结构共十四章，87条：第一章总则（1－2）；第二章机构与人员（3－7）：第三章厂房与设施（8－30）；第四章设备（31－37）；第五章物料（38－47）；第六章卫生（48－56）；第七章验证（57－60）；第八章文件（61－65）；第九章生产管理(66－73)；第十章质量管理（74－76）；第十一章产品销售与收回（77－79）；第十二章投诉与不良反应报告（80－82）；第十三章自检（83－84）；第十四章附则（85－87）。第十一章药品生产质量管理1、总则规范的作用：GMP是药品生产和质量管理的基本准则适用范围：适用于药品制剂生产的全过程；原料药生产中影响成品质量的关键工序——精、干、包第十一章药品生产质量管理GMP的要求

合格的厂房优良的制药设备训练有素的人员合格的原辅料合理的工艺操作合乎条件的仓储

第十一章药品生产质量管理2.《规范》中对人员素质的基本要求:①企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历;②药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任;③有关生产、检验人员培训和考核规定。第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理3.厂房和设施

(1)应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其全年最大频率风向上风侧（或全年最小频率风向的下风侧）。第十一章药品生产质量管理3.厂房和设施

(2)厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别进行合理布局。(洁净室区空气洁净度划分为四个级别，即100级；10000级；100000级；300000级)。

(3)生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，应最大限度减少差错和交叉污染。第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理洁净室（区）空气洁净度级别表第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理

最终灭菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：

①100级：大容量注射剂（≥50ml）的罐封。

②10，000级：注射剂的稀配，滤过；小容量注射剂的罐封；直接接触药品的包装材料的最终处理。③100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。第十一章药品生产质量管理非最终灭菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：①

100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的罐封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。②10，000级：罐封前需除菌滤过的药液配制；③100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求。第十一章药品生产质量管理其他无菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求：

10，000级：供应角膜创伤和手术用滴眼液的配制和罐装。第十一章药品生产质量管理洁净室（区）的要求:①洁净室（区）内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。②照明：300LX;③温度：18–26℃;④湿度：45%–65%;⑤不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕;⑥洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕。第十一章药品生产质量管理对特别类药品的规定:应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品为：

青霉素类等高致敏性药品强毒微生物及芽孢菌制品避孕药品、抗肿瘤类化学药品第十一章药品生产质量管理中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织的洗涤或者处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。空气洁净级别应与生产要求一致的为：①取样室；②称量室；③备料室。第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理4.设备设备的选择:

(1)设备的设计、选型、安装应符合生产要求;易清洗、消毒或灭菌等。

(2)与药品直接接触的设备的表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。

(3)设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。（4）生产设备应有明显状态标志、并定期维修、保养和验。第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理4.设备工艺用水系统：工艺用水技术是制药工艺的重要组成及必需的技术支撑。在工艺用水的生产过程中，不仅要对生产过程进行监控，而且最终产品要符合国家标准。第十一章药品生产质量管理工艺用水检查项目类别用途水质要求饮用水①非无菌药品的设备、器具和包装材料的初洗；②制备纯化水的水源。应符合卫生部生活饮用水标准GB5750-85纯化水①非无菌药品的配料、洗瓶；②注射剂、无菌冲洗剂瓶子的初洗；③非无菌原料药的精制；④制备注射用水的水源。应符合《中国药典》标准第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理5.物料

物料的购进（1）药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，按规定入库（2）中药材应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。储存（1）待验、合格、不合格物料要严格管理，不合格物料要专区存放，有明显标志，及时处理；（2）对湿度、温度等有特殊要求的物料等，按规定条件储存；（3）固、液体原料分开储存；挥发性物料注意避免污染；（4）加工后的净药材与未加工的药材严格分开。（5）按规定的使用期限储存，无规定期限者，储存不超过3年；第十一章药品生产质量管理5.物料

药品的标签、使用说明书管理：（1）内容药品标签、说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致（2）、保管、使用由专人保管、领用：a、专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取；b、计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量；c、标签发放、使用、销毁应有记录。第十一章药品生产质量管理6.卫生

(1)药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程。

(2)不同空气清洁度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。

(3)药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口不得从事直接接触药品的生产。第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理7.验证药品生产验证厂房、设备设备安装确认运行确认性能确认产品验证。第十一章药品生产质量管理再验证：

产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证的方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行在验证。第十一章药品生产质量管理

8.文件*药品生产管理、质量管理的各项制度和记录。**产品生产管理文件***产品质量管理文件第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理9、生产管理生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。批生产规定1、批产品检查每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。2、批和批号在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。3、批生产记录4、批包装记录。5、清场记录第十一章药品生产质量管理

(10)制剂批的划分原则

无菌药品:

大小容量注射剂:以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

粉针剂:以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

冻干粉针剂:以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。第十一章药品生产质量管理

非无菌药品:

固体、半固体制剂:在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

液体制剂:已灌装（封）前经最后混合的药液所生产均质产品为一批。第十一章药品生产质量管理中药制剂:固体制剂同非无菌药品中固体、半固体制剂。

液体制剂、膏药、浸膏、流浸膏:已灌装（封）前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。第十一章药品生产质量管理11、产品的销售与回收（一）销售记录1、销售记录的要求每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。2、销售记录的内容品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。3、保存期：药品有效期后一年，不少于三年第十一章药品生产质量管理11、产品的销售与回收（二）退货和收回规定药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。内容包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。第十一章药品生产质量管理更改药品生产批号案

某药厂是一家有着30年历史的医药企业，然而长期以来，这家企业却把退货回场的旧批号药品进行翻新再出售，他们洗掉了这些药品原来的生产日期，印上新批号，经过重新包装后再返回市场销售。

经查，该厂从1998年开始就存在更改药品批号的行为。从1998-2002年9月，共更改药品批号22个品种，508个批次。2002年9月13日，中央电视台《焦点访谈》栏目以《洗不掉的恶行》为题，对该企业更改药品生产批号的问题进行了曝光。国务院领导同志对此极为重视，要求作为大案严肃查处。第十一章药品生产质量管理12、投诉和不良反应报告1、企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。2、对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。3、对药品不良反应，及药品生产中出现的重大质量问题，应及时向当地药品监督管理部门报告。第十一章药品生产质量管理14、自检1、药品生产企业应定期组织自检。自检就有记录。2、自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与GMP的一致性。第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理二、药品《GMP》认证

（一）《GMP》认证管理的主要内容

1．认证的种类和标准

认证对象是药品生产企业（车间）、药品。认证标准的依据是GMP、中国药典和局颁药品标准。第十一章药品生产质量管理GMP认证的管理要求

注射剂、放射性药品及生物制品其他产品

资料初审省药监局，20个工作日省药监局，20个工作日

形式审查国家药监局，5个工作日

技术审查局认证中心，20个工作日省药监局，20个工作日证书

《药品GMP证书》有效期5年，期满前6个月，按规定重新申请药品GMP认证。第十一章药品生产质量管理申请药品GMP认证报送的资料

﹡《药品生产许可证》和《企业法人营业执照》复印件；﹡药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、前次认证缺陷项目的改正情况）。﹡药品生产企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人）。﹡药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、技术工人登记表,

标明所在部门及岗位；技术人员占全体员工的比例情况表。

第十一章药品生产质量管理申请药品GMP认证报送的资料﹡药品生产企业的生产范围、剂型和品种表；申请认证剂型和品种表（注明常年生产品种），包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件。﹡药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图。﹡药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、排风平面布置图；工艺设备平面布置图。第十一章药品生产质量管理申请药品GMP认证报送的资料﹡申请认证剂型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目。﹡药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；检验仪器、仪表、衡器校验情况。﹡药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。

第十一章药品生产质量管理第十一章药品生产质量管理“亮菌甲素注射液”案案情简介:2006年4月22日和4月24日，广东省某医院住院的重症肝炎病人中先后出现2例急性肾功能衰竭症状，后证实是由于患者使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”引起。截至5月19日16时，黑龙江省共查封、扣押“齐二药”生产的药品支，其中5个有问题品种8476支。共涉及8个省份、5个品种、6个规格、24个批号、支药品。

齐二药违反有关规定，将“二甘醇”冒充辅料丙二醇，药桶上贴的合格证是中国地矿总公司泰兴化工总厂出据的，但产品是常州华格尔有限公司的，而购货发票却是江苏美奇精细化工有限公司，也就是说这批三合一的东西，在原辅料阶段就构成了假药。第十一章药品生产质量管理假辅料通过采购、验收、检验并用于“亮菌甲素注射液”生产，丙二醇检验方法是红外光谱检测，但因没有标准图谱使这项关键的检测就是形同虚设，从而使假药流向市场，导致多人肾功能急性衰竭甚至死亡。然而，齐二药的一车间和二车间分别在2002年和2004年通过了国家GMP认证验收，其中仅一车间GMP工程建设的花费就达1600万元。同时，该厂的化验室在人员资质、仪器设备和检测能力等方面也都是经过GMP认证通过的。第十一章药品生产质量管理问题与思考:

请根据本章所学内容，说明上述事件反应出这两个企业通过GMP认证后，在实施GMP过程中还存在哪些问题。第十一章药品生产质量管理其共同特征就是药品生产质量管理环节出现问题。

“齐二药”事件发生的原因是：

（1）生产和质量管理混乱。

（2）没有遵守GMP要求对物料供应商和物料来源进行合理的评估。

（3）检验环节失控,检验人员缺乏培训。工业原料二甘醇被作为药用辅料丙二醇使用。第十一章药品生产质量管理

三、认证后监督检查（飞行检查）

1.检查性质和范围飞行检查是对药品生产企业跟踪检查的一种形式，其重点检查对象是涉嫌违反药品GMP或有不良行为记录的药品生产企业，如：被举报的企业、药品质量公告不合格的药品生产企业等。2.检查特点飞行检查与以往GMP跟踪检查相比，有五个非常突出的特点：一是行动的保密性，二是检查的突然性，三是接待的绝缘性，四是现场的灵活性，五是记录的即时性。第十一章药品生产质量管理

三、认证后监督检查（飞行检查）

3.观察员选派《药品GMP飞行检查暂行规定》中明确规定，观察员应是被检查企业所在地省级（或地市级）药品监督管理部门药品安全监督管理工作人员，主要协助检查组做好后勤保障工作，其他无关人员不得陪同参加。检查组在检查过程中发现有违反《药品管理法》的问题，应通过观察员及时移交当地药品监督管理部门查处。第十一章药品生产质量管理

三、认证后监督检查(飞行检查)4.处理结果

国务院药品监督管理部门根据飞行检查报告做出最终处理决定，对不符合药品GMP检查评定标准的，收回其相应剂型的《药品GMP证书》，并由省级药品监督管理部门按照《药品管理法》第七十九条的规定依法进行处罚。同时在国家食品药品监督管理局网站上予以通报。企业整改完成并提出复查申请后，由原发证机关组织复查，合格的发还原《药品GMP证书》。第十一章药品生产质量管理四、产品质量认证药品质量认证药品质量认证包括药品质量体系的认证和药品GMP的认证。1、ISO－90