关键质量属性CQA、关键工艺参数CPP、质量风险管理

关键质量属性、关键工艺参数与质量风险管理质量保证部-刘适玮关键质量属性、关键工艺参数(PDA-TR60)质量风险管理(ICH-Q9)1、

定义：为什么要评估CQA、CPP生产过程的质量控制文件、工艺验证、相关设备验证均应围绕CQA及CPP制定一、外观：（非CQA）属性目标：让患者容易接受的颜色和形状，无目视观察到的片剂缺陷。理由：颜色，形状和外观与安全性和有效性无直接关系。因此，它们不是关键。做二、气味：（非CQA）属性目标：不要那么难闻。三、尺寸大小（CQA）属性目标：便于吞咽、使用（仿制药考虑与参比制剂一致）四、刻痕和分割性（CQA）属性目标：便于吞咽、使用（仿制药考虑与参比制剂一致）五、脆碎度（非CQA）属性目标：避免破碎带来的外观影响投诉，仿制药关注符合参比制剂的质量标准以六、鉴别（制剂非CQA原料药CQA）属性目标：确定是否是这货七、含量（CQA）属性目标：具有治疗效果（剂量范围内），或符合药典或者已上市药品质量标准。八、含量均匀度、片重差异、装量差异（CQA）属性目标：在单剂量差异项下，治疗效果不变。九、有关物质（CQA）属性目标：是否引入与治疗无关的物质，以及引入了多少。十、残留溶剂（CQA）属性目标：确定药物是否具有超过国家标准的毒性或其他危害物质。（同上）十一、溶出度与释放度（CQA）属性目标：确保药物具有疗效以及安全性（血药浓度）。十二、水分（CQA）属性目标：确保药物安全有效（降级），符合标准。十三、微生物限度（CQA）属性目标：确保药物安全性，以及避免引起外观投诉（细菌、霉变、长蛆）十四、无菌检查（CQA）属性目标：确保药物安全性。十五、酸碱度pH值（CQA）属性目标：确保药物的稳定性以及药物在指定部位或者时间的释放与溶出。无菌制剂涉及安全性。十六、粒度（CQA）属性目标：确保药物的流动性、可压性、混合均匀性。十七：可见异物属性目标：无异物，药物安全。十八：不溶性微粒属性目标：确保药物安全。与患者用药安全相关的，质量属性都应该是CQA质量风险管理质量风险管理质量管理的思维方式1、有可能出现的风险就一定会出现2、有风险的操作一定要有明确的控制措施和明确的控制方法才可以操作3、关注一切可能发生的风险事件，所以我们才会有变更管理、风险评估、验证管理、文件管理等等质量管理手段执行层面的思维方式1、这个操作我做了10年，从来没出现过问题，以前没出现的风险≈以后也不会出现2、经验可以避免风险、经验可以减少差错、经验可以解决所有生产的问题3、更关注曾经发生过的风险事件结果操作繁琐、流程复杂、效率降低低成本、高效率、操作流程简单每一个操作步骤都有相应的风险考虑没有对风险进行有效的考虑，表面安逸质量管理：顺藤摸瓜执行层面：顺瓜摸藤有多少个人家里或者车里备了灭火器？有多少个人家里很早就有灭火器，有多少个人是因为看到了别人家里着火造成的损失，或者安全培训后家里才买的灭火器，有多少人到现在还没买我可以告诉大家，我就一直都没买，别看我一直在讲风险，但是我缺从来没买过。你们知道为什么吗？因为我家里没有质量部，当然一会我们用这个例子延续一下关于灭火器的问题，给大家当个实例人性的根本就是会觉得没发生在自己身上的事是不会发生在自己身上的。墨菲定律是一种心理学效应，是由爱德华·墨菲（EdwardA.Murphy）提出的。主要内容：一、任何事都没有表面看起来那么简单；二、所有的事都会比你预计的时间长；三、会出错的事总会出错；四、如果你担心某种情况发生，那么它就更有可能发生。“墨菲定律”、“帕金森定理”和“彼德原理”并称为二十世纪西方文化三大发现风险是永远存在的，我们能做的是降低风险发生的可能、降低风险导致后果的严重性1、墨菲定律的原句是这样的：如果有两种或两种以上的方式去做某件事情，而其中一种选择方式将导致灾难，则必定有人会做出这种选择。2、墨菲定律根本内容是：如果事情有变坏的可能，不管这种可能性有多小，它总会发生质量风险管理、风险评估（ICHQ9）

启动风险程序可以是变更、偏差、自检、投诉、验证、定期的产品风险评估或者发现的潜在风险等风险评估的工具（ICHQ9）风险评估工具的选择可以参考ICHQ9给出的建议风险评估工具可以对评估的输出内容的准确性、完整性给与一定的支持，但并不是决定风险评估结果的决定性因素一次有效的风险评估的决定性因素并不是使用了多好的工具，而是参与风险评估的人员、参与人员的能力以及相关科学原理的应用任何涉及到风险的问题都是严重的问题，必须要有能力去做这件事的人来完成现在很多执行部门，弄一个偏差的风险，弄一个变更的风险随便找一个稍微有一点资历的人甚至新来的人来完成，其实是一种非常不负责任的现象，很多员工为了迎合领导的要求，跑到质量部硬着头皮做，一问三不知，回去再跟领导诉苦，这种情况普遍存在。如果你也是这样的一个员工我觉得你可以直接拒绝你领导的要求，评估意见事情的风险在每一个知道原则甚至法规里都有明确的提到，必须要相关领域的专家，说句不好听的，你赚那份钱了么。你们领导让你去完成，就相当于让你去找挨骂对经过论述的经验做法的支持序号姓名小组职务部门公司职务职责1孙萍组长质量管理部质量负责人负责签署质量风险项目管理报告最终意见。2姜元红副组长生产管理部生产负责人负责质量风险项目管理报告的审核；参与质量风险项目管理。3谷冉峰组员质量管理部质量经理4张保平组员设备管理部经理5闫明明组员三车间车间主任6李晓来组员生产管理部经理7万宝林组员质量保证部QA经理质量风险项目管理小组组长，负责质量风险项目管理报告和审核。8刘适玮组员质量保证部QA经理参与质量风险项目管理9陆广婷组员质量保证部QA经理11邴帅组员三车间技术人员*也可以对风险活动项目涉及的领域进行评估，对应领域寻找专家参与风险评估以五车间设备风险评估举例关键设备一览表序号设备名称序号设备名称1蒸汽灭菌柜11粗提醇沉2生物安全柜12醇沉分离3生化培养箱13粗提水沉4负压称量间14水沉分离5真空干燥箱15精干醇沉6粉碎机16精干水沉7三维运动混合机17水沉分离8发酵系统18乙醇回收系统9发酵分离系统19萃取罐10发酵超滤浓缩系统20脱色罐评估方式:系统影响性评估序号设备失败的模式可能原因1

蒸汽灭菌柜

污染及交叉污染

设备材质差灭菌柜有泄露现象灭菌后取出物品的顺序错误呼吸器泄露灭菌介质污染清洁不彻底未及时清洁灭菌效果无法保证

柜内装载物品过多或过少计量器具不准确柜内温度分布不均匀装载方式不正确灭菌温度过低灭菌时间过短经常有人说不会做风险评估，主要就是这个环节没有做好项目失败导致的原因火灾隐患煤气使用不当未按时更换易损件煮东西时溢出，熄灭煤气电气使用吸烟邻居家火灾其实风险评估工具的一个关键用处就是把模糊概念的时间，变成真实的量值，比如某一个风险发生的几率，在不同人的评论下可能会不同，所以我们要制定标准，让风险评估的结果输出的是一个准确的量值，并且不需要太过纠结究竟是打几分，因为我们的目的就是让一个模糊的概念变成准确的，这本来看就很难有的企业为了让人感觉到明显的区分，甚至在风险评估打分的时候不是用连续的12345这样打，而是用13579或者1510这样打分，就为了让潜意识的差距变大，但是这样的话最后算分有问题所以还是不太建议在打分方面如果有分歧，通常采用的方式还是类似于大家举手表决，少数服从多数就可以低风险指示值：1～9；中等风险指示值：10~25；高风险指示值：26~125序号设备可能失败的模式可能原因采取措施前风险评估

SPDRPN风险级别1

蒸汽灭菌柜

污染及交叉污染

设备材质差43448高灭菌柜有泄露现象43448高灭菌后取出物品的顺序错误33327高呼吸器泄露44464高灭菌介质污染43336高清洁不彻底44232高未及时清洁44232高灭菌效果无法保证

柜内装载物品过多或过少43448高计量器具不准确43336高柜内温度分布不均匀42432高灭菌温度过低42432高灭菌时间过短43448高如果是一个已经发生的事件我们在评估的时候应该评估，已经导致的失败，受影响的工序、产品、物料等因素。低风险指示值：1～9；中等风险指示值：10~25；高风险指示值：26~125项目失败导致的原因SPDRPN火灾隐患煤气使用不当未按时更换易损件42540煮东西时溢出，熄灭煤气44464电气使用吸烟邻居家火灾序号设备失败的模式可能原因控制措施降低方式1

蒸汽灭菌柜

污染及交叉污染

设备材质差1、在URS中对设备的材质进行要求。2、设备DQ进行材质确认。1、降低可能性（P）2、提高可检测性（D）灭菌柜有泄露现象1、生产前对设备进行外观检查。2、确认灭菌柜密封性。3、定期对灭菌器进行检修1、提高可检测性（D）2、提高可检测性（D）3、提高可检测性（P）灭菌后取出物品的顺序错误1、岗位操作规程中对物品取出顺序进行规定。1、降低可能性（P）呼吸器泄露1、对呼吸器进行检漏。2、在管理文件中规定呼吸器滤芯的更换周期。1、提高可检测性（D）2、降低可能性（P）设备失败的模式可能原因控制措施降低方式火灾隐患煤气使用不当未按时更换易损件1、定期更换2、采购煤气泄漏检测器1、降低可能性（P）2、提高可检测性（D）煮东西时溢出，熄灭煤气1、专人看管2、采购有自动关闭煤气功能的煤气灶1、提高可检测性（D）2、降低可能性（P）序号设备失败的模式可能原因控制措施采取措施后风险评估SPDRPN风险级别1蒸汽灭菌柜污染及交叉污染设备材质差1、在URS中对设备的材质进行要求。2、设备DQ进行材质确认。4128低灭菌柜有泄露现象1、生产前对设备进行外观检查。2、确认灭菌柜密封性。3、定期对灭菌器进行检修4128低灭菌后取出物品的顺序错误1、岗位操作规程中对物品取出顺序进行规定。3139低呼吸器泄露1、IQ中对呼吸器进行检漏。2、在管理文件中规定呼吸器滤芯的更换周期。4218低导入控制措施，进行再次评估项目失败导致的原因控制的措施SPDRPN