间变大细胞淋巴瘤

关于间变大细胞淋巴瘤ALCL1985年由Stein等首先报道因Ki-1/CD30单克隆抗体的问世而被认识侵袭性较强的淋巴瘤瘤细胞CD30+60-80%ALK+(间变大细胞淋巴瘤激酶蛋白)

其中40-60%可检测出t(2;5)(p23,q35)易位概述第2页,共45页，星期六，2024年，5月常见类型T细胞型裸细胞型B细胞型原发性继发性ALCL免疫表型B细胞型原发系统型ALCL原发皮肤型ALCL淋巴瘤样丘疹病蕈样霉菌病霍奇金淋巴瘤AIDSDLBCLREAL、WHO第3页,共45页，星期六，2024年，5月ALCL

在NHL中少见，但在T-NHL中最常见发病年龄呈双峰<30岁，>60岁发病比例：成人NHL的2-8%

儿童NHL的10-15%ALK+ALCL占S-ALCL50-60%30岁以下男多见>女（6.5：1）

ALK-ALCL多见老年人，>61岁无性别差异（男：女=0.9：1）流行病学第4页,共45页，星期六，2024年，5月S-ALCL发病机制和易感因素尚不清CD30标记阳性是诊断ALCL的重要依据，而CD30做为一种神经生长因子受体能够在多种活化的正常细胞和肿瘤细胞中表达，因此ALCL被认为是一种异质性肿瘤，其病因和发病机制也各不相同。

ALK介导的肿瘤基因1EB病毒感染3其他遗传学因素2第5页,共45页，星期六，2024年，5月ALK、NPM及NPM-ALK分子结构示意图SHP1mRNA第6页,共45页，星期六，2024年，5月NPM-ALK及其他ALK融合蛋白在细胞内的分布模式图第7页,共45页，星期六，2024年，5月BCL-2增加过甲基化作用C-MYC表达其他遗传学因素第8页,共45页，星期六，2024年，5月EBV-DNA阳性率32-67%亚洲ALK¯-ALCL感染EBV18.6%ALK+-ALCL1.7%ALK¯-ALCL感染EBV≈PTCL-U感染EBVEBV感染第9页,共45页，星期六，2024年，5月ALK+外周、腹部淋巴结肿大，就诊时多处于Ⅲ或Ⅳ期常伴全身症状：发热（75%）、结外受累（60%）结外累及：依次为皮肤、骨骼、软组织、肺、肝脏，消化道和中枢较少骨髓浸润发生率：HE染色11%，免疫组化30%ALK-老年人常见，外周/或腹腔多个淋巴结肿大Ⅲ或Ⅳ期以及结外受累少见霍奇金淋巴瘤样ALCL多发生于年轻人，纵膈累及率高达60%，多处于Ⅱ期皮肤、骨骼累及少见

临床表现第10页,共45页，星期六，2024年，5月准确诊断需要依靠病理免疫组化，同时结合分子遗传学等多方面的指标

ALCL诊断第11页,共45页，星期六，2024年，5月何谓间变细胞？由未分化细胞构成的肿瘤，称为间变性肿瘤（anaplastictumor）。间变愿意指“退性分化”，也就是去分化。间变指的是恶性肿瘤细胞缺乏分化的状态，异型性显著。肿瘤细胞具有明显的多形性（pleomorphism），即瘤细胞彼此大小和形状上有很大变异。包括：肿瘤细胞的多形性、细胞核的多形性。第12页,共45页，星期六，2024年，5月间变大细胞淋巴瘤镜下形态：这类肿瘤显示多形性大细胞增殖，细胞体积大，与RS细胞相当。特有的副皮质生长类型，局部坏死和显著的窦状隙弥散或形成巢状结构的病理学特征。在HE染色上呈灰蓝色，胞浆丰富，细胞核多形性明显，核大小不一，呈圆形或椭圆形，异形多样。核仁明显，常有多核巨细胞和R-S样细胞出现瘤细胞排列紧密，呈紧密黏着样，低倍镜下肿瘤组织主要特异性地聚集在淋巴结窦区。间质可见纤维化。肿瘤细胞间混杂炎性成分，比较多见的是组织细胞和浆细胞。也可有嗜酸粒细胞和多形核白细胞。第13页,共45页，星期六，2024年，5月以多形性大细胞为主，核分裂象多见第14页,共45页，星期六，2024年，5月肾形核第15页,共45页，星期六，2024年，5月CD30+ALK+第16页,共45页，星期六，2024年，5月MUM-1+第17页,共45页，星期六，2024年，5月间变细胞型包括：ALK+ALCL、ALK-ALCL、成人T细胞白血病/淋巴瘤-间变大细胞型（ATLL）、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）、原发皮肤CD30+T淋巴细胞增生性疾病（LPD，包括淋巴瘤样丘疹病和原发皮肤间变大细胞淋巴瘤）。推荐检测CD30、CD15、PAX5、ALK、EBV及其编码的小RNA（EBV-EBER）鉴别之。

免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用第18页,共45页，星期六，2024年，5月T细胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7阳性，且B细胞抗原阴性免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用第19页,共45页，星期六，2024年，5月第20页,共45页，星期六，2024年，5月第21页,共45页，星期六，2024年，5月CD30CD30：是一种穿膜细胞因子受体，属于肿瘤坏死因子受体家族，表达在肿瘤细胞的表面和高尔基复合体区域。是细胞活化的标志,CD30最初发现于霍奇金淋巴瘤的霍奇金细胞和R-S细胞。现已知可以在一些正常淋巴细胞、被激活的B细胞亚群和T细胞亚群中表达,也可以在非霍奇金淋巴瘤，包括间变性和非间变性B、T以及非T非B(裸细胞性)淋巴瘤中表达。第22页,共45页，星期六，2024年，5月CD30大约95%的T/nullALCL表达CD30，又有相同的临床、病理形态、ALK基因激活及t(2;5)(p23;q23)的遗传学特点。WHO淋巴瘤分类将其列为非霍奇金淋巴瘤的1个亚型。然而表达CD30的LBCL因为与普通的LBCL无实质区别，所以不归于ALCL，而作为DLBCL的一个变型。第23页,共45页，星期六，2024年，5月ALKP80ALKP80是新近应用于ALCL的特异抗体，可用于诊断、鉴别诊断及判断预后。ALKP80是由于ALCL特异的染色体易位t(2；5)(p23；q35)使得位于染色体2P23的ALK基因和位于染色体5q35的NPM(nucleo-phosmin)基因融合，产生的一种新的嵌合蛋白第24页,共45页，星期六，2024年，5月ALKP80ALK蛋白属于胰岛素受体家族。据文献报道，ALK蛋白除在极少部分弥漫性大B细胞淋巴瘤中表达外，可在60%～85%的系统性ALCL中表达，是ALCL相对特异的免疫表型特征。第25页,共45页，星期六，2024年，5月Pax-5Pax基因是一个涉及哺乳动物发育调控基因家族编码的核转录因子。Pax-5为Pax基因家族成员；是1990年由Barberis等确认的一种新的B细胞核反式作用因子。经确认Pax-5在B细胞的发育和活化过程中是必需的转录因子之一；现已证实，Pax-5对B细胞的发育、增殖和分化起着关键作用。因此，Pax-5在B细胞的分化、成熟过程中发挥着至关重要的作用，是B细胞不可缺少的重要因子，可作为检测B细胞的重要标记物。表达于浆细胞前各个分化阶段的B细胞。新近研究发现，Pax-5不仅在B细胞上可以表达，在H/RS细胞上也有表达，这对H/RS细胞鉴定及起源研究有重要意义，但在T细胞性淋巴瘤不表达。第26页,共45页，星期六，2024年，5月CD15CD15为单核细胞-粒细胞相关抗原CD15(LeuM-1)为粒细胞相关分化抗原的单克隆抗体。CD15在HL的R-S细胞胞质内或核旁也表现为染色阳性,而在非霍奇金淋巴瘤和反应性淋巴结炎的病例为阴性,因而CD15可用来协助诊断和鉴别诊断HL。第27页,共45页，星期六，2024年，5月T细胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7阳性，且B细胞抗原阴性免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤鉴别诊断的应用第28页,共45页，星期六，2024年，5月HL、ALCL的鉴别ALCL与霍奇金病有许多相似之处，如R-s样细胞、反应性的背景细胞、纤维化等，尤其是后者也出现CD30阳性，有时鉴别十分困难。鉴别要点：ALCL：缺乏典型的R-S细胞，瘤细胞的窦内分布以及CD15阴性、Pax-5阴性；第29页,共45页，星期六，2024年，5月HL、ALCL的鉴别HL：RS细胞Pax-5表达的阳性强度虽然稍弱于背景细胞，但表达率很高。RS细胞是诊断CHL的重要证据之一，尤其在细胞核和核仁着色时，而Pax-5阳性定位于细胞核，使着色后的细胞核和核仁的数目和大小更加清晰。因此，在石蜡切片上Pax-5标记后的H/RS细胞更容易寻找和辨别分型。第30页,共45页，星期六，2024年，5月第31页,共45页，星期六，2024年，5月霍奇金样ALCL霍奇金样ALCL的归类上有争议。有学者认为实际上大多数是结节硬化型霍奇金病II级，表达CD15、PAX-5等。少数表达ALK则倾向于归为ALCL，极少数尚待确定。第32页,共45页，星期六，2024年，5月第33页,共45页，星期六，2024年，5月CD30阳性的B细胞LBCLKiel分类为间变大B细胞淋巴瘤。CD30阳性的B细胞间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)因其临床、病理及遗传学特征与普通的DLBCL无实质区别，REAL和WHO淋巴瘤分类将其归为非特殊类型的DLBCL的一种形态变异类型；组织学特征为大的圆形、卵圆形或多边形细胞，可有畸形多形性类似R-S样细胞的核型，即所谓的间变核型/变型，有类似癌样的黏附性生长和窦性生长的构型(实际上，兼有窦性生长和CD30+较为少见)，大多数间变核型/变型的大B细胞可表达CD30，偶尔非间变性大B细胞也可以表达CD30；免疫标记上PAX-5阳性。第34页,共45页，星期六，2024年，5月第35页,共45页，星期六，2024年，5月ALK-和ALK+的S-ALCL免疫表型特点ALK+S-ALCLALK-S-ALCLCD30100%100%EMA95%15-30%CD200%15%UCHL150%50%CD450%60%EBER02-30%TIA75%10-30%BCL-2060%第36页,共45页，星期六，2024年，5月1、淋巴结转移癌或恶性黑色素瘤免疫组化ALCL：LCA+,CD30+,CK-

转移癌：CK+,LCA-,CD30-

恶性黑色素瘤：S-100+,HMB45+2、恶性组织细胞增生症肝脾肿大、全血减少多见，淋巴结肿大较少肿瘤细胞为：异性组织细胞和巨噬细胞

CD30-3、结节硬化性霍奇金淋巴瘤（之前已述）4、DLBCL

有B细胞标记物表达5、炎症性恶性纤维组织细胞瘤及其他CD30+的淋巴瘤鉴别诊断第37页,共45页，星期六，2024年，5月1、化疗2、造血干细胞移植3、靶向治疗4、基因治疗5、复发难治的治疗ALCL治疗第38页,共45页，星期六，2024年，5月M.D.Anderson135例回顾性研究结论：以阿霉素（蒽环类）为主的联合化疗是目前公认的主要治疗手段克晓燕尝试E-CHOP、BACOP、BEACOP

结论：含有VP-16的联合化疗方案疗效较好化疗方案：成人以CHOP为首选，儿童采用LBL或Burkitt的治疗方案局部放疗：早期S-ALCL先化疗，后病灶局部放疗减少复发机会巨快病变或中枢神经系统侵犯，给予局部或颅脑放疗总体缓解率：70-90%5年OSALK+71-95%ALK-15-45%ALCL化疗第39页,共45页，星期六，2024年，5月法国、意大利化疗达CR后行Auto-HSCT,长期存活达90%IPI0-1：Auto-HSCT不作为一线治疗IPI>=2：Auto-HSCT=大剂量化疗后给予干细胞支持治疗复发ALCL：Cho等报道1例Auto-HSCT治疗复发ALCL，患者生存期达60个月造血干细胞移植第40页,共45页，星期六，2024年，5月1、SGN-30：抗CD30的嵌合型单克隆抗体与CD30结