诊断性研究证据的评价与应用

关于诊断性研究证据的评价与应用例一

一位45岁女性患者，月经量多，乏力，面色苍白。实验室检查发现血红蛋白为70g/L，白细胞、血小板正常，血清铁蛋白为15μg/L。是否需要进行骨髓检查以明确诊断？第2页,共76页，星期六，2024年，5月例二

一孕25周出生的早产儿，出生后30天胸骨左缘第2肋间闻及连续性杂音，脉搏增强。医生临床诊断为“动脉导管未闭（PDA）”，并已给予吲哚美辛治疗1个疗程。患儿非常虚弱且依赖呼吸机辅助呼吸，不便搬动去做超声心动图检查以确诊是否患有PDA。那么，此时能否根据体格检查结果（体征）诊断患儿患有PDA？第3页,共76页，星期六，2024年，5月为什么要做这些检查？这些检查对诊断某疾病有多大价值？第4页,共76页，星期六，2024年，5月

医生需要根据患者的病史和体格检查资料、实验室检查、影像检查等结果进行诊断和鉴别诊断。医生应该干什么？下诊断第5页,共76页，星期六，2024年，5月

该技术准确吗？适用吗？诊断技术或方法的价值判断医生下诊断的依据：诊断技术CT诊断阑尾炎的价值血清铁蛋白诊断缺铁性盆血的价值第6页,共76页，星期六，2024年，5月临床工作中有很多带有争议或不能解决的问题，如果医生自觉把握不大，可通过查寻他人的研究成果来回答自己或患者的问题，明确各种诊断方法诊断某种疾病的准确性、安全性、适用性和经济性，选择合理、有效的诊断方法，正确理解诊断试验结果的临床应用价值，减少漏诊和误诊，提高疾病诊断水平。诊断性研究证据！第7页,共76页，星期六，2024年，5月诊断性证据如何产生？？？诊断性试验！第8页,共76页，星期六，2024年，5月主要内容诊断性试验概述1提出和构建问题2检索相关研究证据3诊断性研究证据的评价4Page9ROC曲线的应用5第9页,共76页，星期六，2024年，5月第一节诊断性试验概述Page10第10页,共76页，星期六，2024年，5月诊断性试验用于检验诊断疾病方法可靠性的试验（研究）。诊断疾病的方法（诊断技术）主要包括：①临床资料：从病史、体格检查获得的临床资料，如高血压家族史、心绞痛特点、心脏杂音及杵状指等；②实验室检查：包括各种指标的检测，如生化、血液、骨髓、微生物学检查等；第11页,共76页，星期六，2024年，5月③影像诊断技术：如X线片、超声检查、CT、磁共振成像（MRI）、放射性核素检查、纤维内镜等；④各种诊断标准：由同行专家制订并获得公认，如SARS的临床诊断标准、诊断急性风湿热的Jones标准等。第12页,共76页，星期六，2024年，5月诊断性试验的目的寻求新的更准确的诊断方法正确认识诊断试验的临床应用价值，合理和正确选择诊断试验最终目的：提高疾病的诊断水平（减少漏诊和误诊）促进疾病的有效治疗第13页,共76页，星期六，2024年，5月诊断性试验设计方案

诊断性试验的基本设计方案是横断面研究，但如果从研究对象纳入方式划分，又可分为2种：①诊断性队列研究（Diagnosticcohortdesign）②诊断性病例对照研究（Diagnosticcase-controldesign）第14页,共76页，星期六，2024年，5月诊断性队列研究连续纳入所有怀疑患某种疾病的患者，同步进行“金标准”和新诊断方法检查，再盲法评估两者结果。连续纳入研究对象新诊断方法检查“金标准”检查盲法比较新诊断方法和“金标准”检查的结果第15页,共76页，星期六，2024年，5月诊断性病例对照研究

选择一组已确诊患有某种疾病的患者（病例组），一组确定不患有某种疾病的研究对象（对照组，可为患其他疾病患者或正常人），两组患者均进行诊断性试验，根据结果评估诊断性试验的准确性病例组新诊断方法检查对照组敏感度特异度第16页,共76页，星期六，2024年，5月诊断性研究设计要点1．正确确定诊断性试验的“金标准”

“金标准”或标准诊断是迄今公认诊断某种疾病最准确和最可靠的方法，包括：外科手术发现病理学诊断（组织活检和尸体解剖）影像学诊断临床医学专家共同制订的诊断标准长期临床随访等。第17页,共76页，星期六，2024年，5月为什么有金标准还要选择其他检查方法？

考虑安全性、经济性和复杂性等因素，“金标准”不一定是诊断某种疾病的最佳或最合适的方法。如冠状动脉造影是当前诊断缺血性心脏病最好的方法，但其有创，有一定风险，操作复杂且费用昂贵，临床上更多采用无创性检查进行诊断，如心电图、心脏超声、CT等。第18页,共76页，星期六，2024年，5月金标准在诊断性研究中的重要性:

如果“金标准”不能准确区分是否有病，可能造成疾病分类偏倚,而影响诊断性试验的真实性。第19页,共76页，星期六，2024年，5月2.合理选择研究对象选择的研究对象应与临床实际情况相似，纳入所有可能与所研究疾病混淆的研究对象及疾病的各种类型和不同时期，包括典型和非典型病例，轻型和重型病例，无并发症和有并发症的病例，病程早、中、晚期病例，及其他可能产生阳性结果或容易与目标疾病混淆的疾病病例。第20页,共76页，星期六，2024年，5月有些诊断性研究报道的结果显示具有很高的诊断价值，但在临床实际应用中却不尽如人意，原因之一是纳入的研究对象未包括适当的疾病谱。如第21页,共76页，星期六，2024年，5月早期研究发现，癌胚抗原（CEA）对诊断结肠癌具有重要价值。后来发现，早期结肠癌患者CEA并不高；而某些疾病（如大肠炎、溃疡性结肠炎等大肠疾病）患者，甚至包括20%无疾病的吸烟者CEA水平却明显升高。分析早期研究发现，纳入的研究对象多为晚期结肠癌患者，过高估计了CEA对结肠癌的诊断价值。第22页,共76页，星期六，2024年，5月3．盲法、独立和同步比较

采用盲法评价：判断诊断试验结果者不能预先知晓金标准试验结果。以免发生诊断性试验评估偏倚，造成人为因素的影响。例：超声心动图结果－心脏瓣膜杂音金标准试验的结果判断在不知晓待评价的诊断性试验结果情况下进行。否则，夸大诊断性试验的准确性。第23页,共76页，星期六，2024年，5月独立比较：金标准试验独立于待评价的试验，即待评价试验不包含在金标准中。某些情况下，金标准是建立在一系列试验和相关临床资料基础上，此时，金标准不能包括新的诊断试验，以免夸大诊断的准确性，产生掺合偏倚。

第24页,共76页，星期六，2024年，5月独立比较：新诊断试验的结果不影响金标准的使用。如采用介入方法作为金标准，当新的诊断试验结果为阴性时，病人不能接受再使用金标准进行诊断，产生核实偏倚。

另外，无论诊断性试验的结果是阴性或阳性，所有研究对象都应接受相同的诊断疾病的“金标准”的核实，否则会造成差异核实偏倚第25页,共76页，星期六，2024年，5月同步比较:诊断试验与金标准诊断的结果应同期进行，疾病过程的不同阶段，其病理形态、生理、发生发展影响诊断。同步比较对急性、自限性疾病至关重要！第26页,共76页，星期六，2024年，5月诊断试验的评价指标第27页,共76页，星期六，2024年，5月诊断试验四格表的建立金标准诊断试验患者非患者合计阳性真阳性a假阳性ba+b阴性假阴性c真阴性dc+d合计a+cb+dN第28页,共76页，星期六，2024年，5月评价诊断试验的常用指标：敏感度、特异度阳性预测值、阴性预测值阳性似然比、阴性似然比准确度、患病率第29页,共76页，星期六，2024年，5月(1).敏感度（sensitivity）金标准诊断为“有病”的病例中，诊断试验检测为阳性例数所占的比例真阳性例数愈多，则敏感度愈高，漏诊病例（漏诊率）愈少第30页,共76页，星期六，2024年，5月(2).特异度（specificity）金标准诊断为“无病”的病例中，诊断试验检测为阴性例数所占的比例真阴性例数愈多，则特异度愈高，误诊病例（误诊率）愈少第31页,共76页，星期六，2024年，5月(3).阳性预测值

（positivepredictivevalue）诊断试验检出的全部阳性例数中，真正患病的例数（真阳性）所占的比例第32页,共76页，星期六，2024年，5月(4).阴性预测值

（Negativepredictivevalue）诊断试验检出的全部阴性例数中，真正“无病”的例数（真阴性）所占的比例第33页,共76页，星期六，2024年，5月(5).阳性似然比

（positivelikelihoodratio）真阳性率与假阳性率的比值患病组出现诊断试验阳性的机会是不患病组出现诊断试验阳性机会的倍数第34页,共76页，星期六，2024年，5月(6).阴性似然比

（negativelikelihoodratio）假阴性率与真阴性率的比值患病组出现诊断试验阴性的机会是不患病组出现诊断试验阴性机会的倍数第35页,共76页，星期六，2024年，5月(7).准确度（accuracy）诊断试验检出的真阳性和真阴性例数之和，占总病例数的比例第36页,共76页，星期六，2024年，5月(8).患病率（prevalence）被检查的全部病例中，真正患病者所占的比例不同级别的医院，病员集中程度不同，则患病率相差较大，诊断试验的预测值也相差很大

患病率＝(a+c)/N第37页,共76页，星期六，2024年，5月38筛检试验（血糖测定）金标准合计糖尿病病人正常人阳性６２(a)１６２(b)２２４（≥7.2mmol/L）（真阳性）（假阳性）阴性８(c)３４８(d)３５６（＜7.2mmol/L）（假阴性）（真阴性）

合计７０５１０５８０例７０例糖尿病患者及５１０例正常人在口服葡萄糖２小时后进行血糖试验，若以血糖≥7.2mmol/L为阳性标准，其检测结果如下表，用上述指标对此筛检试验的真实性进行评价。若以血糖7.8mmol/L为标准，各指标如何变化?第38页,共76页，星期六，2024年，5月诊断试验的证据分级第39页,共76页，星期六，2024年，5月第二节提出和构建问题Page40第40页,共76页，星期六，2024年，5月例二

一孕25周出生的早产儿，出生后30天胸骨左缘第2肋间闻及连续性杂音，脉搏增强。医生临床诊断为“动脉导管未闭（patentductusarteriosus,PDA）”，并已给予吲哚美辛治疗1个疗程。患儿非常虚弱且依赖呼吸机辅助呼吸，不便搬动去做超声心动图检查以确诊是否患有PDA。那么，此时能否根据体格检查结果（体征）诊断患儿患有PDA？第41页,共76页，星期六，2024年，5月构建临床问题为了便于制订高效检索策略，应按照PICO原则分解上述临床问题，检索出与上述临床问题直接相关的研究证据。P：患者及问题（patientproblem）依赖呼吸机辅助呼吸的极低体重早产儿I：干预措施（intervention）临床体征C：对照措施（compare）超声心电图（金标准）O：结果（outcome）诊断动脉导管未闭第42页,共76页，星期六，2024年，5月第三节检索研究证据Page43第43页,共76页，星期六，2024年，5月检索相关研究证据一、选择数据库1.首选检索Summaries类数据库●BestEvidence(Evidence-basedMedicineandACPJournalClub)●UpToDate●ACPPIER●DynaMed第44页,共76页，星期六，2024年，5月检索相关研究证据2.其次考虑检索非Summaries类数据库●PubMed●EMBASE●CochraneLibrary(CochraneDatabaseofSystematicReviews,CDSR)第45页,共76页，星期六，2024年，5月检索相关研究证据二、确定检索词根据构成临床问题的4要素，本病例检索可选择的检索词包括：patentductusarteriosus、diagnostictest、clinicalexamination、sensitivity、specificity、preterm。第46页,共76页，星期六，2024年，5月检索相关研究证据三、检索相关数据库首先以检索词“patentductusarteriosus”检索UpToDate，获得文献“Pathophysiology,clinicalmanifestations,anddiagnosisofpatentductusarteriosusinprematureinfants”和“Clinicalmanifestationsanddiagnosisofpatentductusarteriosus”，原文作者认为，早产儿PDA的诊断通常可基于临床特征，但确诊需用超声心动图。第47页,共76页，星期六，2024年，5月检索相关研究证据三、检索相关数据库检索BestEvidence和CochraneLibrary-CDSR，未检出相关文献。对没有条件查询Summaries类资源的读者，可使用免费索引数据库，如PubMed。以PubMed的ClinicalQueries工具为例进行检索。输入检索式“patentductusarteriosusANDsensitivityANDpreterm”在“calegory”下选择“diagnosis”，在“scope”下选择“broad”，检出62篇相关原始文献及1篇系统评价，仔细阅读题目和摘要，发现只有4篇原始研究与本临床问题相关，结合患者的具体情况，选择“DavisP,Turner-GomesS,CunninghamK,etal.Precisionandaccuracyofclinicalandradiologicalsignsinprematureinfantsatriskofpatentductusarteriosus.ArchPediatrAdolesc,1995,149(10):1136-1141”，回答所提出的临床问题（以下简称Davisstudy）。第48页,共76页，星期六，2024年，5月第四节诊断性研究证据的评价Page49第49页,共76页，星期六，2024年，5月评价诊断试验的目的：

医学信息来源复杂，证据数量繁多，某些信息缺乏科学依据，患者缺乏鉴别真伪的能力医疗决策时刻需要证据证据在不断更新证据良莠不齐第50页,共76页，星期六，2024年，5月1985～1995年55种中华系列杂志发表的诊断试验的论著112篇。90%以上的论著设计不合理18篇缺乏金标准40篇仅有阳性率，而无SEN、SPE等评价指标几乎没有论著采用LR多数论著的设计是选择一组病例，一组对照(其他病人或健康人)，再应用新的诊断试验进行测定，然后两组比较了解其诊断价值。第51页,共76页，星期六，2024年，5月诊断性研究证据的评价

借助检出研究证据回答提出的临床问题时，必须考虑研究结果是否真实、可靠，是否适用于当前患者，为此需要评价研究结果的真实性、临床重要性和结果的适用性。证据的真实性评价证据的重要性评价证据的适用性评价第52页,共76页，星期六，2024年，5月证据的真实性评价评价原则：1、是否将诊断性试验与“金标准”进行独立、盲法和同步比较2、研究对象选择是否包括适当的疾病谱（与临床实际情况相似）3、诊断性试验结果是否影响“金标准”的使用第53页,共76页，星期六，2024年，5月证据的重要性评价

诊断性试验的重要性是指该诊断性试验能否准确区分患者和非患者，即诊断性试验结果能否明显改变试验前我们对患者患病概率[验前概率（pre-testprobability）]的估计。得到诊断性试验结果后，我们应根据诊断性试验结果重新估计患者患病概率[验后概率（post-testprobability）]。

验后概率的计算取决于验前概率和诊断性试验似然比（likelihoodratio,LR）的大小。第54页,共76页，星期六，2024年，5月（一）验前概率

正确估计验前概率是应用诊断性试验的前提，已知验前概率，才能根据诊断性试验结果准确估算验后概率，以便决定下一步医疗决策。验前概率因就诊对象来源及医疗环境不同而有较大差别。估算患者的验前概率，即诊断性试验前该患者得这种病的可能性（概率）有多大，应根据患者的病史和体征、医师临床经验进行推测，或从他人报告和实践资料中获得。第55页,共76页，星期六，2024年，5月似然比真阳性率与假阳性率的比值，患病组出现诊断试验阳性的机会是不患病组出现诊断试验阳性机会的倍数假阴性率与真阴性率的比值，患病组出现诊断试验阴性的机会是不患病组出现诊断试验阴性机会的倍数第56页,共76页，星期六，2024年，5月以Guyatt等“血清铁蛋白诊断老年性缺铁性贫血”一文为例。以血清铁蛋白45μg/L为分界点计算：血清铁蛋白水平（μg/L）骨髓穿刺合计有缺铁无缺铁≤45>45合计7015151158513085130215敏感度＝70/85＝82.4%特异度＝115/130＝88.5%阳性似然比＝（70/85）/（15/130）＝7.14阴性似然比＝（15/85）/（115/130）＝0.20第57页,共76页，星期六，2024年，5月（三）计算验后概率根据验前概率、似然比即可计算验后概率。验前比（pre-testodds）：=验前概率/（1-验前概率）验后比（post-testodds）：=验前比×似然比验后概率（post-testprobability）：=验后比/（1+验后比）第58页,共76页，星期六，2024年，5月

Davidstudy：本患儿的验前概率估计为65%，患儿有持续性杂音和脉搏增强两种体征，根据上表，同时具有两项异常体征的似然比为1.9，验后概率的计算如下：验前比＝验前概率/（1-验前概率）＝0.65/（1-0.65）＝1.86验后比＝验前比×似然比＝1.86×1.9＝3.53验后概率＝验后比/（1+验后比）＝3.53/（1+3.53）＝0.78＝78%第59页,共76页，星期六，2024年，5月Davidstudy：还可采用似然比运算图直接获得验后概率。在左则标尺上找到验前概率（65%），中间标尺上找到似然比（1.9），直线连接两点并将线延伸与右侧标尺相交，相交点刻度即为验后概率（78%）。第60页,共76页，星期六，2024年，5月证据的适用性评价评价原则：1、该诊断性试验在你所在医院是否可行、准确、精确且患者能支付2、能否从临床上合理估计患者的验前概率3、验后概率是否影响我们对患者的处理并有助于解决患者的问题第61页,共76页，星期六，2024年，5月1、该诊断性试验在你所在医院是否可行、准确、精确且患者能支付

如果文献报道的诊断方法真实且准确度高，我们还需考虑所在医院是否具有条件和能力开展此项检测？是否能够达到文献报道的准确度和精确度？你的患者是否能够承担检查费用？如某些基于症状和体征的诊断方法，不同医院或不同医生的检测结果可能差别较大，而影响重复性和临床应用。第62页,共76页，星期六，2024年，5月Davisstudy：根据患者体征诊断PDA的关键是医生检测结果的一致性如何。Davis研究提供了3～5名医护人员检测同一批早产儿时的平均一致率（kappa值），结果如表：体征加权Kappa值水冲脉0.15（-0.02，0.34）心前区搏动增强0.32（0.04，0.54）心脏杂音0.41（0.06，0.89）第63页,共76页，星期六，2024年，5月Davisstudy：上述结果显示，除心脏杂音外，不同检测者间的一致性差（kappa值在0.4～0.75，为中高度一致；kappa值≥0.75，为极好一致性；kappa值≤0.40时，表明一致性差），影响其诊断PDA的可靠性和准确性。提示不能单纯依靠临床体征诊断PDA。第64页,共76页，星期六，2024年，5月2、能否从临床上合理估计患者的验前概率

合理估计患者的验前概率十分关键，我们可利用以下5方面信息估计患者的验前概率。临床经验：医生即往诊断类似患者的经验。但临床经验需要长期实践积累，每个人的经验有限，不同年资的医生经验不同。最好将临床经验与其他资料结合考虑。地区或国家患病率资料：即一般人群或亚组人群中目标疾病的患病率。但就医患者均具有某些症状和体征，如能查寻到具有某些症状和体征的人群的患病率，则能更好地估计验前概率。第65页,共76页，星期六，2024年，5月临床实践数据库：即不同级别医院收集的具有某症状和体征的患者并报告其某种疾病的患病率，但目前尚缺乏此类信息。文献资料：即应用检索并评价的诊断性研究中纳入研究对象的患病率作为验前