神经病学-肌肉疾病

肌肉疾病肌肉是个什么“东东”肌肉是怎么工作的？来看看显微镜下的肌肉ATPasepH9.4

stain“Checkerboard”pattern

oftypeI（Light）andII

（Dark）fibers肌纤维类型I型纤维慢收缩纤维II型纤维快收缩纤维肌肉疾病包括哪些？结构层次神经肌肉接头肌肉病因层次–

Midnights病因的MidnightsM（metabolism）-营养、代谢I（inflammation）-炎症D（degeneration）-变性N（neoplasm）-肿瘤I（infection）-感染G（gland）-内分泌H（hereditary）-遗传T（toxin）-中毒S（stroke）-血管具体一点的分类神经肌肉接头–突触前膜病变（肌无力综合征，I或N）–突触间隙病变（有机磷中毒，T）–突触后膜病变（重症肌无力，I）肌肉本身–离子通道病（G或H）–肌营养不良（H）–炎症性肌病（I）–代谢性肌病（H）–先天性肌病（H）疾病的临床解构和还原疾病体征症状电生理影像生物标记病理疾病的诊断需从临床不同的层面综合加以还原证明9肌肉疾病的特点临床特点无力：近端、对称无力＞萎缩感觉：正常腱反射：明显无力区域反射减退肌肉假肥大衣架肩Gowers征翼状肩胛肘关节挛缩指关节过伸脊柱强直高腭弓实验室检查血清肌酸激酶（CK）血清丙氨酸氨基转移酶血清乳酸脱氢酶多相不规则电位纤颤波、正尖波肌肉疾病的电生理特点肌强直电位肌肉MRI常规检查轴位，连续扫描（臀部/大腿、小腿），层厚5mm，间隔2-5cm肌肉组织骨骼、结缔组织脂肪成分肌肉MRI常规检查不用MR脂肪抑制相难以将肌肉炎症和中度脂肪浸润的肌肉区别开！脂肪，长T2：80ms肌肉炎症，T2延长，由35ms变为50ms肌肉炎症和脂肪变在MRI上的区别HEMGTSDHCOXOROPASNADHATPACP肌肉病理N-dystrophinrod-dystrophindysferlinsarcoglycanLGMD2BCP-400kD

--230kD

--156kD

--94kD

--64kD

--50kD

--36kD

-R-dystrophindysferlinα-DGcalpain-3α-SGGAPDHMiniMultiWestern

Blot免疫蛋白印迹是继免疫组化后进一步的确认手段！免疫蛋白印迹孟德尔遗传性肌病的方式常染色体显性X-性联隐性遗传常染色体隐性多重PCR诊断(DMD

exons

)4548

19 17

51 8

12444123456789101112N二代基因测序确定肌肉的病变既要分层又要整合临床 生化电生理影像病理诊断基因诊断重症肌无力myasthenia

gravis定义三个层面–病变部位

骨骼肌神经肌肉接头–发病机制

自身免疫–临床表现

波动性全身肌肉无力，疲劳后加重，休息后改善病因和发病机制病因与发病机制自身免疫性疾病的证据–80-90%的MG病人中可检测到抗AChR抗体–MG病人常伴发其他自身免疫病–MG产妇的新生儿可发生一过性肌无力–MG病人对免疫治疗有效–主动免疫实验–被动免疫实验blockdestroy免疫机制胸腺与重症肌无力胸腺异常–90%的肌无力病人有胸腺异常，其中约70%为胸腺增生，15-20%为胸腺瘤–胸腺瘤和增生胸腺内富含AChR反应性T细胞–胸腺肌样上皮细胞表面存在AchR–病毒感染和特定的遗传素质–分子模拟机制“前传”环境易患因素：EB病毒、脊髓灰质炎病毒或其他病原体感染遗传易患因素：HLA,CHRNA1,PTPN22,CTLA-41.胸腺内发生的免疫机制病原体感染→

TLR

(如TLR4)激活和炎症激活

(

IFNs和IFNs相关基因、MHC

II、AChR-

αCXCL13,CCL21等表达增加

)抗原递呈和交叉反应，T细胞激活，针对胸腺上皮细胞表达的AChR产生自身免疫反应T调节细胞功能障碍→

自身反应性T细胞耐受不能外周循环T、B细胞进入胸腺，B细胞姑息EB病毒→EB病毒激活，多克隆B细胞激活，生发中心形成，EB病毒感染伴自身反应性B细胞无限增殖，胸腺内特异性AChR免疫反应持续存在自身反应性淋巴细胞和抗体逸出胸腺AChR抗体介导重症肌无力的免疫机制1部“前传”+3部曲点击此处继续2.外周免疫异常调节性T细胞功能障碍Th17/Treg平衡改变血清细胞炎性因子和B细胞激活因子增高T、B细胞耐受打破3.抗体在肌接头的作用与AChR结合，激活补体，导致肌膜破坏与AChR交联，引起AChR内吞和降解AChR结合位点被阻滞AChR抗体介导重症肌无力的免疫机制临床表现随--可累及全身随意运动肌（骨骼肌），眼外肌最易受累波--症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重逐--可从一组肌肉无力开始，逐步累及其它肌群流--不同肌群可轮流受累，譬如交替性眼睑下垂危象—严重到极致的状态，引起周围性呼吸衰竭眼肌型重症肌无力全身型重症肌无力国内常用分型单纯眼肌型延髓肌型全身型脊髓肌型肌萎缩型临床分型改良Osserman分型I型，眼肌型IIa型，轻度全身型IIb型，中度全身型III型，激进重症型IV型，迟发重症型重症肌无力危象定义：呼吸肌无力不能维持正常通气功能的危急状况分类肌无力危象（疾病发展、感染、药物使用不当）胆碱能危象（目前以免疫治疗为主，少见）反拗性危象实验室检查70%-80%病人AChR抗体阳性，眼肌型阳性率低部分SNMG中可测到MuSK抗体合并甲亢者可有T3、T4增高胸腺CT示胸腺增生（60%-75%）或胸腺瘤(10%-15%

)RNS低频重复电刺激（3Hz/秒），电位衰减10%以上SFEMG单纤维肌电图：jitter增宽，是最敏感的方法重复电刺激3Hz低频重复电刺激可见被检肌CMAP波幅衰减>10%胸腺增生胸腺瘤胸腺组织退化不全胸腺完全退化诊断疲劳试验新斯的明试验–全身型：之前、之后–眼肌型：之前、之后重复电刺激血清AChR抗体鉴别诊断慢性进行性眼外肌麻痹运动神经元病（延髓肌麻痹）急性感染性多发性神经病肌无力综合征高频刺激波幅增加100%以上治

疗抗胆碱酯酶药物免疫抑制或调节–激素–硫唑嘌呤–环磷酰胺–血浆交换–静脉丙球胸腺切除危象处理肌营养不良症neuromuscular

dystrophy定义三个层面–病变部位

骨骼肌本身–发病机制

遗传缺陷–临床表现

慢性进行性对称性肌无力伴肌肉萎缩病

因Dystrophin基因缺陷-65％为缺失，5％为部分基因重复，30－35％可能为点突变或剪切错误-“热区”

43－52外显子之间-缺失片断长度与临床病情缺乏关联性-框外缺失

DMD-框内缺失

BMDDystrophin缺失肌膜没有nNOS合成肌膜在机械刺激时容易受损机械刺激机械刺激肌膜破坏Ca2＋内流钙通道修饰钙依赖蛋白酶激活钙依赖通路过度刺激负反馈钙调节信号分子下调代谢紊乱坏死树突状细胞进入肥大细胞＆T细胞进入纤维化缺血肌纤维大小不一局灶性肌纤维坏死肌纤维再生脂肪＆结缔组织填充Dystrophin免疫染色正常DMD女性携带者BMD行走时肩、臂往后摆膝盖后弯腓肠肌假肥大跟腱挛缩胫前肌无力引起足下垂大腿肌萎缩腹部前凸背部凹陷臀肌无力、髋部变直Duchenne型肌营养不良症特点遗传-X-连锁隐性遗传-女性携带者:2/3为无症状高CK血症-1/3病例有新发突变实验室检查-血清CK明显增高-EMG:

肌源性-肌肉病理

:肌营养不良样改变临床特点-男性受累-发病年龄小于5岁-进行性四肢肌肉无力、萎缩

，以近端肌为主-病情进展迅速，10岁左右丧失行走能力-没有生殖能力-30％的患儿有智能发育迟缓-20岁之前死于呼吸和心脏衰竭-典型体征：Gowers现象、腓肠肌假肥大Duchenne型肌营养不良症心脏–90％DMD心电图异常–心超可发现心室后壁活动减弱–早期可无心脏症状，晚期则出现心功能不全或心律失常脑–部分DMD病人有智能障碍–言语功能的影响重于操作技巧平滑肌–肠道动力不足

假性梗阻其他器官受累女性dystrophin缺陷性肌病女性胚胎期非随机X染色体失活Turner综合征（XO/XX）Turner嵌合体综合征（XO/XX/XXX）DMD/BMD的血清CK水平<5岁时，DMD患儿的CK可为正常值上限的50-100倍，而BMD为10-100倍DMD/BMD患儿中CK可高至10000-50000IU/L患儿1岁内虽无症状但可有明显CK增高CK水平以每年递减20%的速度逐渐降低，晚期CK水平可能正常CPK、LDH、ALT、AST升高（DMD、BMD）肌电图示肌源性损害实验室检查诊断和鉴别诊断年龄、性别病程无力分布肌酶和肌电图基因、病理（组织病理、免疫组化）–肢带型肌营养不良–运动神经元病（SMA）–多发性肌炎运动神经元病SMA多肌炎基因检测（Chamberlian多重PCR，9对引物）只能检测基因缺失（2/3，另1/3点突变需做全长检测）治疗以支持治疗为主治疗进展和展望–强的松（DMD临床研究小组1.5mg/kg/d、Brooke0.75mg/kg/d、Dubowitz用10天休10或20天假日疗法）–成肌细胞移植（Dys缺陷鼠）–基因治疗（基因大）–氨基糖甙类药物治疗（影响终止密码子）–干细胞治疗–上调Utrophin（同源蛋白）其他临床分型纷繁复杂，不需特别掌握DMD/BMD假肥大型肌营养不良（性联）FSHD面肩肱型肌营养不良（常显）DM强直性肌营养不良（常显）LGMD肢带型肌营养不良（常显、常隐）CMD先天性肌营养不良（常隐）OPMD眼咽型肌营养不良（常显）EDMD艾德肌营养不良（性联）DD远端肌营养不良-远端肌病（常显、常隐）理论上，肌肉有多少种蛋白就会有多少种病！病

理坏死、再生、大小不均、核内移等（NADH、HE