缺血性脑血管病的新独立郭洪志

缺血性脑血管病的新独立危险因素研究进展及治疗策略

郭洪志

山东大学齐鲁医院神经内科

缺血性脑血管病（ICVD）的传统独立危险因素日益受到人们的重视，随着研究的不断深入，除了已知的因素(高血压、吸烟、糖尿病、肥胖、性别、高脂血症等)外，近几年又逐步认识并提出了一些新的ICVD的独立危险因素，并对其致病机制进行了探讨，提出一些假说，本文就对ICVD几个新的危险因素报告如下：感染因素

1.1肺炎衣原体（CP）

CP是呼吸道感染常见的病原体。研究提示CP感染是与其他传统危险因素无关的一个独立危险因素。Cook等【1】测定了176例急性缺血性卒中（AIS）或短暂性脑缺血发作（TIA）患者及151例正常对照者的CP抗体，结果发现CP抗体效价与AIS及TIA明显相关；Tarnacka,-Beata【3】等应用ELISA方法测定了179例脑卒中中病人血清CP抗原发现明显比对照组升高。另据Elkind等【2】研究，CP慢性感染与AIS首次发病密切相关。预测此项危险因素的IgA效价优于IgG，且此项相关因素的IgA效价对数变换持续增加。1.2幽门螺杆菌（HP）

Markus等【4】根据119例AIS患者发病机制及颈动脉粥样硬化特征与118例正常人对照，并用多谱勒超声评估，结果发现患者组HP阳性者明显高于对照组，经排除其他危险因素后仍有显著意义。HP阳性与ICVD（P=0.01）及腔隙性卒中相关。HP阳性患者颈动脉狭窄均值大于对照组(P=0.01)，但在AIS/TIA间HP阳性例数无差别.故认为慢性HP感染是AIS和TIA发病的一个独立危险因素。另外许多文献【5】证实HP感染可在动脉硬化的早期始动过程起作用，从而部分地加重动脉粥样硬化(AS)。1.3牙源性病灶

Grau等【6】调查了166例AIS患者与166例正常健康人进行对照，结果前者不但牙齿状况不良[总牙齿指数(TDI)P>0.05]，其牙周炎严重程度(P=0.047)，根尖周损伤(P=0.027)更为显著，经进行多元逻辑回归分析,TDI是与AIS相关的独立危险因素。Muller,-H-P【5】研究指出在动脉硬化斑快中发现了典型的牙周炎病原体DNA序列，并对牙齿慢性感染对于AIS的相对危险性作了统计为1.73(95%的可信区间为0.89-3.34)，证实牙齿慢性感染是AIS的相关危险因素。牙源性病灶临床常见，且容易治愈，另外研究也证实及早治疗牙源性病灶，对于预防AIS发病，可起到非常重要的作用。1.4巨细胞病毒（HCMV）

Tarnacka,-Beata【3】等应用沉淀析出的方法测定了179例脑卒中病人并与122例正常人对照，结果发现血清抗巨细胞病毒抗体滴度在脑卒中病人组明显升高，并且增加了脑卒中病人30天的死亡率，提示了HCMV是与脑卒中相关的独立危险因素。Hu,-W【7】等应用聚合酶链反应（PCR）在有或无AS的颈动脉和冠状动脉中检测HCMV核酸序列，结果发现在有AS的动脉壁中获得HCMV核酸序列患者占83.3%-86.7%，而无AS的动脉壁中只有6.7%病例可检测到，在有AS的患者中42.4%可在血中检测到HCMV，而无AS的患者中只有3%可检测到.由此可见，HCMV是AS和动脉硬化性脑梗塞（ACI）的独立危险因素。1.5致病机制

许多作者认为CP、HP、HCMV及牙源性病灶等引起的感染因素作用于机体，都有可能引发各种炎性介质过量释放和炎症细胞过度激活从而产生的“瀑布效应”导致全身性炎症反应。释放的炎症介质分为内源性和外源性。内源性炎症介质指白细胞介素系列和炎性因子(如肿瘤坏死因子，TNF)等。外周血IL-1显著升高，可作用于血管内皮细胞，诱导血管内皮细胞表面黏附蛋白表达而改变黏附蛋白的代谢，使其结构重组，功能受损，有利于血凝和血栓形成。TNF升高，下调血栓调节素表达，刺激内皮细胞释放IL-1，从而使内皮细胞表面成为促凝状态，促使血栓形成。白介素和炎性因子还可激发内皮细胞表达新的或大量的黏附分子，另外激活的白细胞可损害邻近的内皮细胞和周围的血管组织。外源性炎症介质为感染后产生的内毒素，可激活单核-巨噬细胞系，释放凝血酶原。所以感染因素是引起缺血性脑血管病的一个重要独立危险因素。同型半胱氨酸（Hcy）血症Hcy是当前研究的热点之一。Yoo等【8】以医院为基础,对78例AIS患者及140例正常对照进行研究，通过检测血浆Hcy水平及与经MR血管造影证实的血管狭窄程度的相关性，结果发现AIS患者血浆Hcy水平明显高于对照组，且随着脑血管的狭窄程度加重而增高，证实了高同型半胱氨酸血症是脑梗塞（ACI）的独立危险因素，并能提示AS严重程度。Hcy对血管的损害可能机制涉及血管壁、血小板和凝血因子三个方面【9】。

大量的动物实验和体外模型研究观察【10，11】：1)在高Hcy水平作用下，血管内皮细胞易于斑片状脱落，影响内皮功能，受损区被脂质细胞填充；2)激活丝裂原活化蛋白肌酶及刺激血管平滑肌细胞分泌血管紧张素II，中层平滑肌细胞增生，影响血管壁弹性；3)Hcy使血小板的聚集和黏附性增强，聚集于内皮细胞受损处，引起富含血小板的血栓形成；4)其可加强凝血因子VI和VII的活性，抑制蛋白C的活性，阻止组织型纤溶酶原激活物(TPA)结合到内皮细胞等，从而促进血栓形成。从分子水平解释其机制主要涉及两个方面

其一为Hcy的氧化过程中产生超氧化自由基，羟自由基和过氧化氢，引起内皮细胞损害；其二为Hcy的甲基化过程，甲基在Hcy代谢过程中的不断转移使其较易和细胞内的DNA结合，从而改变蛋白表达以致影响凝血机制。基因多态性3.1载脂蛋白B（apoB）

apoB是低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的主要结构蛋白质〕，又是LDL受体的配基。apoB基因位于2号染色体的P23-P24区，含28个内含子和9个外显子。Wang,-L【12】

等应用PCR方法检测150例ACI患者apoBxbaI位点限制性基因片段长度的多态性，并以301健康人作对照，结果发现X+等位基因与对照组比较为0.053：0.027（P<0.05），说明X+等位基因与脑梗塞（ACI）明显相关，推测其可能通过改变apoB的代谢而成为ACI的危险因子。Skalen【13】

经动物实验证实包含apoB的LDL在AS的早期在动脉壁上沉积，apoB水平的增高加速AS的进程。McNeely【14】研究发现apoB可使血浆胆固醇升高，降低HDL-C水平，血浆胆固醇水平显著增高和HDL-C水平明显降低是发生动脉粥样硬化(AS)的危险因素，而AS则是发生ICVD的传统危险因素之一。3.2载脂蛋白E（apoE）

apoE是血浆脂蛋白的一个重要组成部分，现已被视为具有心、脑血管疾病危险的标志物，apoE基因多态性是AS早期发展过程中个体差异的主要原因。apoE位于19号染色体上，共有3个等位基因,即ε2、ε3和ε4。文献报道【15】，apoE4结合低密度脂蛋白受体对于血胆固醇的清除是重要的，含apoE4的VLDL比含apoE3的VLDL从血浆中清除的快,从而诱导了LDL受体的下调作用，使apoE4型者伴有高水平的低密度脂蛋白胆固醇，所以apoE4具有促进AS的趋势。Peng–DQ等【16】研究表明了血浆中LP(a)水平和apoEε4是ICVD血脂增高的预示因子，并且是ICVD独立的危险因素。3.3纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）

PAI-1是纤溶酶原激活物(PA)的特异快速抑制剂，调节血的纤溶活性。PAI-1基因有三种多态性分别为3'Hind、3RFLP内含子、CA重复和5'翻译起始675bp位插入或缺失4G/5G。Zhang,-C等【17】选择65例ASI患者和60例正常人作对照，应用PCR方法测定PAI-1启动子片段4G/5G多态性，用ELISA方法检测血浆PAI-1活性。结果发现PAI-1活性明显高于正常对照组，在4G等位基因纯合子PAI-1水平明显高于在5G等位基因纯合子及4G/5G等位基因杂合子的水平，表明了PAI-1基因多态性是AIS的一个敏感的危险信号。对女性AIS患者而言，4G片段纯合基因是主要的危险因素。还有研究发现4G/5G多态性可引起甘油三酯升高【18】，增加动脉硬化的危险性。3.4胰岛素受体（IR）

IR是由多亚基组成的跨膜糖蛋白，其功能改变可以导致糖代谢紊乱及继发性高胰岛素血症，从而促进AS和高血压的发生和发展，IR可能参与ICVD的发病【19】。大量文献认为IR基因为原发性高血压的侯选致病基因，此受体活性改变可通过多种机制参与高血压的发病。由此可见，IR基因突变可能只是通过脑血管AS性损害,从而与ICVD发生相关。IR基因活性下降，继发高胰岛素血症，一方面通过促进纤溶酶原激活物抑制物生成影响纤溶系统活性，同时还致脑内小动脉发生动脉硬化及血液流变学改变，引起血管基底膜营养障碍，易发生ICVD。血管性假血友病因子(VWF)有关VWF与ICVD的研究较多VWF是血管内皮细胞受损的重要标志物【20，21】，是一种多聚体糖蛋白，由内皮细胞和巨核细胞产生。VWF有血小板膜糖蛋白Ⅰb、Ⅱb/Ⅱa，是肝素和胶原的结合位点，是血小板黏附于血管壁不可缺少的蛋白。Kozuka,-Kazuko等【21】研究发现在脑梗塞患者，脑血管内皮细胞受损，VWF释放入血，其水平明显升高，血浆vWF结合到裸露的内皮下细胞外基质上，激活血小板，然后与血小板GPⅠb引起钙离子流入血小板内，并导致血小板GPⅡb/Ⅱa受体活化的信号转导，从而使纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅱa受体结合形成血小板栓塞。由于VWF分子量较大导致血液黏度增加，VWF增高的程度与高凝状态的严重性呈正相关，均是与ICVD有关的独立危险因素。对VWF水平的评估将有益于ACI的治疗干预。微量元素

微量元素含量异常与ICVD的关系近年日益受到重视。

铜是体内必需的微量元素，是单胺氧化酶、超氧化物歧化酶、细胞色素氧化酶的组成成分。缺铜时，血管内皮细胞易受损害，还可引起血浆脂蛋白代谢异常及胆固醇清除障碍，产生高胆固醇血症，结果导致胆固醇在受损血管壁上沉积，产生AS【22】。锌与铜在体内的吸收和转化过程中相互竞争，相互抑制，在AS中起相反的作用。锌还能调节血管紧张素转换酶的活性，参与血压的调节,血清锌与收缩压呈正相关，锌含量过高可导致高密度脂蛋白下降，加重体内铜缺乏【23】。

硒是谷光甘肽过氧化酶的必需组织成分。Huang,-Kaixun等做动物模型研究发现硒能够抑制胆固醇的氧化作用对与内皮细胞损害，硒缺乏时谷光甘肽过氧化酶活性下降，脂质过氧化浓度增高，而后者可选择性地和强有力地抑制前列环素的产生，前列环素合成下降，血小板聚集性增强及血管活性物质释放，促进AS和血栓形成【24】。铬缺乏导致糖代谢紊乱，HDL水平下降而LDL水平升高，肝脏清除胆固醇能力下降。长期接触铬，血浆铬水平升高，加强LDL的氧化作用，促进AS的发生【25】。这些元素含量变化通过影响糖、脂代谢、血压水平及动脉壁的完整性，成为与ICVD相关的独立危险因素。雄激素在人体的雄激素主要是睾酮和双氢睾酮。流行病学调查证实【26】，男性性别仍是一个独立的心脑血管病的发病危险因子，这就提示了雄激素可能是与ICVD相关的独立危险因素之一。

。目前对雄激素与AS的关系及发生机理的研究现状

1）血清睾酮和双氢睾酮下降，致HDL-C下降而LDL-C及LDL-C/HDL-C升高，游离脂肪酸增多，胆固醇合成增多，从而促进AS的形成和发展。2）雄激素可以剂量依赖性地刺激血管平滑肌细胞增殖并直接加速AS进程，可以增加单核细胞黏附到内皮细胞的数量，至少部分地由血管细胞黏附分子－1介导【27】，上述效应可加速动脉硬化的形成；3）超生理剂量补充雄激素可增加血小板和血管壁血栓烷A2受体表达，增加血小板聚集反应和动脉收缩反应，增加血栓性疾病的发生率；4）另有初步的研究显示：外源性雄激素对动脉血压、血管平滑肌、血管内皮细胞、巨噬细胞、单核细胞等的作用中都有雄激素介导的参与。综上所述，缺血性脑血管病的发病是多因素共同作用的结果，必须重视新的独立危险因素的研究及其与各种传统独立危险因素之间的内在联系，才能更有效地检测ICVD易患人群，有利于防治ICVD，以减少ICVD发病率和病死率。参考文献1

CookPJ,honeybourneD,LipGY,etal.Chlamydiapneumoniaeantibodytitersaresignificantlyassociatedwithacutestrokeandtransientcerebralischemia:theWestBirminghamStrokeproject.Sroke,1998,29(2):404-410.2

ElkindMS,LinIF,GraystoneJJT,etal.Chlamydiapneumoniaeandtheriskoffirstischemicstroke:TheNorthernManhattanStrokeStudy.Stroke,2000,31(7):1521-15253

Tarnacka,-Beata;Gromadzka,-Grayna;Czlonkowska,-Anna.Increasedcirculatingimmunecomplexesinacutestroke:thetriggeringroleofChlamydiapneumoniaeandcytomegalovirus.Stroke.2002Apr;33(4):936-404

MarkusHS,MendallMA.Helicobacterpyloriinfection:ariskfactorforischaemiccerebrovasculardiseaseandcrarotidatheroma..JNeurolNeurosurgPsychiatry,1998,64(1):104-1075

Muller,-H-P.SpieltdiemarginaleParodontitiseineRolleinderPathogenesekardio-undzerebrovaskularerErkrankungen?Gesundheitswesen.2002Feb;64(2):89-986

GrauAJ,BuggleF,ZieglerC,etal.Associationbetweenacutecerebrovascularischemiaandchronicandrecurrentinfection.Stroke,1997,28(9):1724-172297

Hu,-W;Liu,-J;Niu,-S，et,al.PrevalenceofCMVinarterialwallsandleukocytesinpatientswithatherosclerosis.Chin-Med-J-(Engl).2001Nov;114(11):1208-108

YooJH,ChungCS,KangSS.Relationofplasmahomacyst(e)inetocerebralinfarctionandcerebralathemsclerosis,stroke,1998,29(12),2478-24839

LentzSR.Mechanismsofthrombosisinhyperhomocysteinemia.CurrOpinHemstol,1998,5(5),343-34910Shimizu,-Haruki;Kiyohara,-Yutaka;Kato,-Isao,et,al.Plasmahomocyst(e)ineconcentrationsandtheriskofsubtypesofcerebralinfarction.TheHisayamastudy.Cerebrovasc-Dis.2002;13(1):9-1511

Sasaki,-Tsutomu;Watanabe,-Manabu;Nagai,-Yoji,et,al.Associationofplasmahomocysteineconcentrationwithatheroscleroticcarotidplaquesandlacunarinfarction.Stroke.2002Jun;33(6):1493-612

Wang,-L;Gu,-Y;Wu,-G.TherelationbetweenpolymorphismsofapolipoproteinBgeneandatheroscleroticcerebralinfarction.Zhonghua-Yi-Xue-Za-Zhi.1999Aug;79(8):603-613Skalen,-Kristina;Gustafsson,-Maria;Rydberg,-Ellen-Knutsen.Subendothelialretentionofatherogeniclipoproteinsinearlyatherosclerosis.Nature.2002Jun13;417(6890):750-414McNeely,-M-J;Edwards,-K-L;Marcovina,-S-M,et,al.Lipoproteinandapolipoproteinabnormalitiesinfamilialcombinedhyperlipidemia:a20-yearprospectivestudy.Atherosclerosis.2001Dec;159(2):471-8115

Morrison,-Alanna-C;Ballantyne,-Christie-M;Bray,-Molly,et,al.LPLpolymorphismpredictsstrokeriskinmen.Genet-Epidemiol.2002Mar;22(3):233-4216

Peng–DQ,Zhao–SP,Wang–JLetal,Lipoprotein(a)andspolipoproteinEeplilon4asindependentriskfactorsforischemicstroke.J-cardiovasc–Risk1999Feb;6(1):1-617

Zhang,-C;Li,-J;Li,-L,et,al.ThestudyofPAI-1promotorregiongenepolymorphismincerebrovasculardisease.Zhonghua-Yi-Xue-Yi-Chuan-Xue-Za-Zhi.2001Oct;18(5):383-718

CattoAJ,etal.ThrombHaemost,1997,77(4):73019

Venters,-H-D,Tang,-Q;Liu,-Q,et,al.Anewmechanismofneurodegeneration:aproinflammatorycytokineinhibitsreceptorsignalingbyasurvivalpeptide.Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A.1999Aug17;96(17):9879-8420

Schreiber,-S-S,et,al.Immunohistochemicallocalizationoftissueplasminogenactivatorinvascularendotheliumofstroke-proneregionsoftheratbrain.Neurosurgery.1998oct;43(4):909-1321

Kozuka,-Kazuko;Kohriyama,-Tatsuo;Nomura,-Eiichi,et,al.Endothelialmarkersandadhesionmoleculesinacuteischemicstroke--sequentialchangeanddifferencesinstrokesubtype.Atherosclerosis.2002Mar;161(1):161-822

Li,-W;Tian,-Y;Feng,-H,et,al.EffectsoftaurineandextractionofcristataLonserumZn,CuandCainrats]Wei-Sheng-Yan-Jiu.1998Sep30;27(5):341-325

Kim,-G-W;Lewen,-A;Copin,-J;,et,al.Thecytosolicantioxidant,copper/zincsuperoxidedismutase,attenuatesblood-brainbarrierdisruptionandoxidativecellularinjuryafterphotothromboticcorticalischemiainmice.Neuroscience.2001;105(4):1007-1826

uang,-Kaixun;Liu,-Hongmei;Chen,-Zexian;et,al.Roleofseleniumincytoprotectionagainstcholesteroloxide-inducedvasculardamageinrats.Atherosclerosis.2002May;162(1):137-4427

Elis,-A;Froom,-P;Ninio,-A,et,al.Employeeexposuretochromiumandplasmalipidoxidation.Int-J-Occup-Environ-Health.2001Jul-Sep;7(3):206-828

Mukherjee,-Tapan-K;Dinh,-Hillary;Chaudhuri,-Gautam,et,al.Testosteroneattenuatesexpressionofvascularcelladhesionmolecule-1byconversiontoestradiolbyaromataseinendothelialcells:implicationsinatherosclerosis.Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A.2002Mar19;99(6):4055-6029

Hislop,-M-S;Gibson,-A-G;Lambert,-M-I;,et,al,Effectsofandrogenmanipulationonpostprandialtriglyceridaemia,low-densitylipoproteinparticlesizeandlipoprotein(a)inmen.Atherosclerosis.2001Dec;159(2):425-32治疗策略

超早期溶栓治疗脑梗死目的是挽救缺血半暗带区部分残留的可逆性损伤的神经元。至于脑梗死溶栓治疗后哪些神经细胞可以被挽救？目前无法判断。但是可以肯定，那些抗缺氧和抗氧化能力最强的神经细胞将首先被挽救。我国中风的发病率： 男性约为89.6~314/10， 女性约为76.7-212.2/10万，中风的死亡率约是急性心梗的4~6倍。临床神经科和内科医生应该掌握即刻识别缺血性卒中的主要3种亚型的特点，即大动脉粥样硬化性脑梗死（LAA）、小动脉闭塞性脑梗死（腔隙性）和心源性（CE）脑栓塞。溶栓对LAA和CE有效，对微栓也有效。大动脉粥样硬化性脑梗死是缺血性卒中最常见的病理类型，除血栓形成以外，还有动脉-动脉栓塞性脑梗死和低灌流性脑梗死也包括在内。构成LAA型脑梗死的主要因素为：

1，动脉狭窄；

2，血液成分改变；

3，血液动力学改变。

AS斑块是散在性的动脉内膜病变，直径大于300微米的大、中等动脉均可发生。

CT分型：按照病灶的大小和多少分1.大梗死：超过一个脑叶，5cm以上。2.中梗死：小于一个脑叶，3.1-5cm。3.小梗死：1.6-3cm。4.腔隙性梗死：1.5cm以下。 5.多发性梗死低灌注性脑梗死分水岭区梗死约占缺血性梗死的10%。低灌流损伤在交界区最严重，大脑皮层损伤一般发生于前、中、后动脉之间的三角区。现在的病理学概念，低灌注不仅发生在交界区，同时也发生在动脉末端。低灌注性脑梗死的病因除动脉粥样硬化的病因外，主要就是低血压和低血流量。低血压可以是全身的也可以是局部的，可以是自身的也可以是医源性的。低灌注性脑梗死Lanksch脑水肿分级一级水肿：病灶边缘2cm以内二级水肿：水肿达到单侧半球的1/2三级水肿：水肿超过单侧半球的1/2治 疗溶栓神经保护：抗C++超载、抗氧化、抗兴奋性氨基酸毒性、抗免疫炎症反应抗凝抗血小板（ESPRIT）几种治疗方法的选择(1)抗血小板聚集阿斯匹林 预防量： 每日75～100mg； 治疗量：325mg/d，氯吡格雷：0.25/d抵克利得：0.25/d什麽样的脑梗死不适合用阿斯匹林？有研究证实，ASA复发率50岁以下无变化，50-60岁组有效，但无统计学意义；60-70岁组治疗效果最好；