沙利度胺-科室会

反映亭®沙利度胺：

治疗AS的临床研究回顾ClinicalResearch目录CONTENTS一段传奇回顾1AS应用研究回顾2不良反应处理对策3沙利度胺沙利度胺：里程碑式的手性药物是一种非巴比妥类镇静药物和免疫调节剂1

分子式是C13H10N2O4在生理PH条件下有两种旋光异构体S异构体具有致畸作用R异构体有有镇静作用两种异构体能互相转换3Dimageofthalidomide1.《中国药典》（2010版）药代动力学沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低研究表明：

8名健康成年男性，给予单次剂量200mg沙利度胺，其[1]吸收半衰期为1.7±1.05h，消除半衰期为8.7±4.11h；血浆浓度达峰时间为4.39±1.27h，峰值为1.15±0.2mg/L，血药浓度-时间曲线符合一级动力学的一室模型；几乎不溶于水和油脂，具有极低的急形毒性；口服后无明显的肝脏代谢，主要的消除途径是非酶水解作用，在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少，因此药物相互作用的危险性并不大;其药物分布及代谢的个体差异甚微[2]。1.Chen,T.L.,etal.DrugMetabDispos,1989.17(4):p.402-5.2.《中国药典》（2010版）药理作用1.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.2.FRANKME,MACPHERSONGR,FIGGWD.Thalidomide[J].Lancet,2004,363（9423）：1802-18117.免疫调节6.抗纤维化5.抗肿瘤4.抗血管新生3.抗炎2.镇静1.止吐7.……6.降解IKZF1/35.抑制bFGF4.抑制VEGF3.抑制TNF-αIL-1βIL-62.中枢抑制1.抗5-HT3thalidomide1,2沙利度胺：镇静-抗炎-免疫调节inhibit历史回顾1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1

近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗肿瘤作用1991年1998年1.A.Keithstewart.Science17january2014适应症Indication适应症批准情况超适应症依据FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA药典3诊疗指南专家共识皮肤科麻风结节性红斑

ErythemaNodosumleprosum

(ENL)Yes(1998)YesYes(2009)NoYes《中国药典》2010版《诊疗指南》2004版光敏性皮肤病

多形性日光疹,日光性痒疹LightSensitiveDermatosesNoNoNoNoNo《中国药典》2010版结节性痒疹PrurigoNodularis(PN)NoNoNoNoNo《中国药典》2010版坏疽性脓皮症

PyodermaGangrenosum(PG)Nooff-labelNoNoNo《中国药典》2010版风湿科强直性脊柱炎AnkylosingSpondylitis(AS)NoNoNoNoNo《中国药典》2010版《诊疗指南》2010版系统性红斑狼疮

SystemicLupusErythematosus(SLE)Nooff-labelNoNoNo《中国药典》2010版《诊疗指南》2011版白塞病

Behçet’sDisease(BD)Nooff-labelNoNoNo《中国药典》2010版《诊疗指南》2011版特发性肺间质纤维化Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)NoNoNoNoNo《欧美日拉》2015版《专家共识》2016版类风湿关节炎Rheumatoidarthritis(RA)NoNoNoNoNo《中国药典》2010版硬皮病SclerodermaNoNoNoNoNo《中国药典》2010版成人斯蒂尔病Adultonsetstill’sdisease(AOST)NoNoNoNoNo《中国药典》2010版适应症&

指南1./wiki/Thalidomide；2.©1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中国药典》2010版

适应症&

指南适应症Indication适应症批准情况超适应症依据FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA药典3诊疗指南专家共识血液科移植物抗宿主病

Graftversushostdisease(GVHD)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中国药典》2010版造血干细胞移植HematopoieticStemCellTransplantation(HSCT)Orphan-onlyNoNoNoNo多发性骨髓瘤Multiplemyeloma(MM)Yes(2006)Yes

(2008)Yes(2009)Yes(2008)No《中国药典》2010版《NCCN指南》2016版骨髓异常增生综合症Myelodysplasticsyndrome(MDS)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《专家共识》2014版骨髓纤维化primarymyelofibrosis(PMF)NoNoNoNoNo《专家共识》2015版白血病LeukocythemiaNoNoNoNoNo《中国药典》2010版《中国指南》2015版华氏巨球蛋白血症/浆细胞淋巴瘤Waldenström’sMacroglobulinemia/LymphoplasmacyticLymphomaNooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2016版套细胞淋巴瘤MantleCellLymphoma(MCL)Nooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2010版浆细胞瘤PlasmacytomaNooff-labelNoNoNo外周T细胞淋巴瘤PeripheralT-celllymphoma(PTCL)NoNoNoNoNo《PTCL共识》2016版NKT细胞淋巴瘤NK/Tcelllymphama(NKT)NoNoNoNoNo《NKT共识》2015版系统性轻链淀粉样病变SystemicLightChainAmyloidosis(SLCA)Nooff-labelNoNoNo《NCCN指南》2013版FDA：食品药品监督管理局（美国）；MHRA：药品和健康产品管理局（英国）；

TGA：治疗商品管理局（澳大利亚）；EMA：欧洲药品管理局；CFDA：中国食品药品监督管理局；Yes：正式批准；Orphan-only：孤儿药批准；Off-label：超适应症，参与保险计划；1./wiki/Thalidomide；2.©1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中国药典》2010版

适应症Indication适应症批准情况超适应症依据FDA1MHRA2TGA1EMA1CFDA药典3诊疗指南专家共识肿瘤科原发性脑肿瘤PrimarybrainmalignancyOrphan-onlyoff-labelNoNoNo《欧洲指南》2014版《中国指南》2015版艾滋病相关消耗综合征/恶液质HIV-associatedwastingsyndromeOrphan-onlyoff-labelNoNoNo《专家共识》2012版卡波西肉瘤Kaposi'ssarcoma

(KS)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo口腔科糜烂性扁平苔藓

ErosivelichenPlanus(ELP)Nooff-labelNoNoNo《中国药典》2010版复发性阿弗他溃疡

Recurrentaphthousulcers(RAU)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中国药典》2010版《中国指南》2012版坏死性黏膜腺周围炎NecroticmucousglandsNoNoNoNoNo《中国药典》2010版肉芽肿性唇炎GranulomatouscheilitisNoNoNoNoNo《中国药典》2010版消化科克罗恩病

Crohn'sdisease(CD)Orphan-onlyoff-labelNoNoNo《中国药典》2010版《ECCO/ESPGHAN指南》2014版《专家共识》2012版胃肠道血管畸形Gastrointestinalvascularmalformation(GIVM)NoNoNoNoNo《ACG指南》2015版《HHT国际指南》2009版其它分枝杆菌感染MycobacterialinfectionOrphan-onlyNoNoNoNo适应症&

指南1./wiki/Thalidomide；2.©1996-2013,OxfordHealthPlans,LLC；3.《中国药典》2010版

目录CONTENTS一段传奇回顾1AS应用研究回顾2不良反应处理对策3惊艳1999Breban,M.,etal.(1999).ArthritisRheum42(3):580-581.患者NO.125岁男性，6年AS病史，HLA-B27(+)累及中轴、足跟、髋、肩、膝、踝关节，以及前葡萄膜炎；ESR>100mm/h,CRP>100mg/L

恶病质，体重下降10kg

右髋关节需关节置换术NSAIDs、MP冲击、SSZ、MTX、金制剂、溴隐亭、关节腔注射激素均无效转机100mg沙利度胺，每10天加100mg至300mg/d好转粒缺，N：0.56×109第二阶段——成功300mg/d×1月；200mg/d×5月；150mg/d维持。患者NO.220岁男性，大剂量NSAIDs，SSZ效果不佳。沙利度胺300mg/d×1月；200mg/d维持1）黄烽教授的开拓性研究研究目的：通过单中心、开放性临床研究来了解TLD治疗AS的有效性，并观察外周血单核细胞（PBMC）TNF-α的表达水平。研究周期：1年研究对象：30例AS患者，男（平均年龄34.67±8.74岁，26–64岁）AS病程（平均病程5.70±7.08年，2–36年）治疗方案：TLD起始剂量50mg/d，每10天加一倍，直至200mg/d；有效治疗定义：有效：任意7项主要终点事件有4项改善程度>20%显著疗效：任意7项主要终点事件有4项改善程度>50%FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396©2002,AmericanCollegeofRheumatology研究设计主要终点指标：BASDAIBASFI晨僵持续时间Likert4级全身疼痛评分Likert4级脊柱疼痛评分Likert4级患者评分Likert4级医生评分FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396©2002,AmericanCollegeofRheumatology研究设计入选标准：满足AS纽约分类标准采用传统治疗无效者（NSAIDs、SSZ、MTX和CS）AS病情活动指数（BASDAI）＞4全身或脊柱疼痛评分＞2（Likert4级量表）晨僵＞30分钟ESR与CRP均超出正常范围FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396©2002,AmericanCollegeofRheumatology结果：有效率沙利度胺治疗AS，1个月起效，3个月疗效显著FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396©2002,AmericanCollegeofRheumatology沙利度胺治疗AS改善≥20%的比例沙利度胺治疗AS改善≥50%的比例有效显著疗效结果：TNF-α沙利度胺治疗AS以后，TNF-α水平各期对比沙利度胺治疗AS，对TNF-α抑制作用明显FENGHUANGetal.Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.3,June15,2002,pp249–254DOI10.1002/art.10396©2002,AmericanCollegeofRheumatology2）台中中山医院的开放性观察Wei,J.C.,etal.(2003)JRheumatol30(12):2627-2631方法及结果筛选13例患者，3例因副作用退出，2例因无效退出，共8例完成6个月观察方法：沙利度胺100mg/d×1周；加量至100mgbid，如白天困倦，200mgQN。沙利度胺VS类克(ARREST研究)沙利度胺英夫利昔单抗4/7指标改善20%ASAS20%(3/4指标)3）沙利度胺治疗AS的长期疗效与安全性——黄烽黄烽等。中华风湿病学杂志，2010年8月第49卷第8期长期使用沙利度胺治疗AS，疗效显著，且逐月增效沙利度胺治疗AS患者达标后的患者人数累计百分比232例AS患者，经为期36个月的持续治疗，148例（63，8％）患者的BASDAI评分和脊柱痛评分均下降50％以上，达到显著疗效，其中脊柱痛消失的患者人数达到76例(32．8％)。4）停用依那西普后沙利度胺对维持缓解的影响——黄烽黄烽等。

中华风湿病学杂志。2009年11月第13卷第11期105例AS患者，经过为期12周的依那西普治疗后达到了AS疗效评价标(ASAS)20改善标准，维持治疗随机分为3组，沙利度胺组（150mg/晚）、SASP组（1.0g/次，2次