胃癌治疗的全程管理

胃癌治疗的全程管理流行病学Datasource:GLOBOCAN2012我国是胃癌的高发地区，2012年新发病例约40万居所有恶性肿瘤的发病和死亡率的第二位发病率死亡率597,182(27.1%)325,166(14.7%)418,061(19.0%)54,719(2.5%)25,583(1.2%)17,160(0.8%)47,984(2.2%)197,472(9.0%)139,416(6.3%)383,203(17.4%)743,452(24.3%)65,778(2.1%)66,466(2.2%)73,188(2.4%)187,213(6.1%)223,306(7.3%)253,427(8.3%)394,770(12.9%)404,996(13.2%)652,842(21.3%)发病率/10万0204060肺癌胃癌肝癌结直肠癌食管癌乳腺癌子宫癌肾癌白血病其他与未明确治疗策略新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗化疗放疗化疗晚期(复发或转移)手术放疗化疗一线/二线/三线靶向治疗胃癌的全程管理：ESMOESMOguideline,2013胃癌(腺癌)可手术T1N0考虑内镜/局部切除可手术＞T1N0术前化疗手术术后化疗手术辅助放化疗辅助化疗不可手术或转移性姑息化疗不能化疗者行最佳支持治疗HER-2阴性铂类+氟嘧啶双药或三药方案HER-2阳性曲妥珠单抗+CF/CX考虑新药临床试验PS评分良好者参与二线化疗临床试验再评估胃癌的全程管理：可手术胃癌的管理围手术期化疗辅助化疗辅助放化疗围手术期化疗ESMOguideline,2013围手术期化疗的选择NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.ECF改良ECF氟尿嘧啶和顺铂均为1类证据和共识评价围手术期化疗用于胃癌的主要研究研究主要终点研究设计5年总生存率(%)MAGIC1(N=503)总生存ECF-S-ECFvs.S36vs.23HR=0.75;P=0.009FFCD9703(N=224)总生存FP-S-FPvs.S38vs.24HR=0.69;P=0.020.20.40.60.81.001234567单纯手术(n=111)围手术期化疗+手术(n=113)时间(年)FFCD970372012243648601.00.80.60.40.202024MAGIC预计总生存率时间(月)单纯手术(n=253)围手术化疗(n=250)1.CunninghamD,etal.NEnglJMed2006;355(1):11-20.2.YchouM,etal.JClinOncol2011;29:1715-1721.MAGIC：比较围手术期化疗与单纯手术治疗

胃食管癌的III期研究主要终点：总生存期CunninghamD,etal.NEnglJMed2006;355(1):11-20.MAGIC可切除的胃、食管或OGJ腺癌

(N=503)R手术X3个周期X3个周期

6-12周内ECF表柔比星50mg/m2d1顺铂60mg/m2d15-FU200

mg/m2CId1-21ECF表柔比星50mg/m2d1顺铂60mg/m2d15-FU200

mg/m2CId1-21MAGIC：围手术期化疗(ECF)显著延长DFS和OS2年生存(%)5年生存(%)中位生存(月)CSC503624S412320CSC获益9134CSC=围手术期ECF;S=单纯手术CunninghamD,etal.NEnglJMed2006;355(1):11-20.DFS时间(月)HR=0.7595%CI=0.60-0.93P=0.009生存率OSHR=0.6695%CI=0.53-0.81

P=0.0001时间(月)无进展生存率1.00.80.60.40.2001224364860721.00.80.60.40.200122436486072CSC(n=250)S(n=253)CSC(n=250)S(n=253)FFCD9703：比较围手术期化疗与单纯手术

治疗可切除胃食管腺癌的III期研究主要终点：总生存期次要终点：无病生存期，R0切除率，安全性GEJ:胃食管交界部FP(q28d):5-FU800mg/m²CIx5d+顺铂100mg/m²d1YchouM,etal.JClinOncol2011;29:1715-1721.n=113n=111手术FPx2或3周期

手术FPx3或4周期；或无治疗可切除的胃与GEJ或下1/3段食管腺癌(N=224)随

机4-6周4-6周FFCD9703：围手术期化疗(FP)显著延长OS/DFSYchouM,etal.JClinOncol2011;29:1715-1721.5年生存率：24%vs38%5年DFS：19%vs34%1.00.80.60.40.2002345671生存率时间(月)OSP=0.02

HR=0.6995%Cl=0.50-0.95手术(n=111)化疗+手术(n=113)1.00.80.60.40.202345671无病生存率0DFS手术(n=111)化疗+手术(n=113)P=0.02

HR=0.6995%Cl=0.50-0.95时间(月)胃癌的全程管理：可手术胃癌的管理围手术期化疗辅助化疗辅助放化疗围手术期化疗ESMOguideline,2013胃癌术后辅助化疗可显著改善总生存TheGASTRICGroup综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验的荟萃分析TheGASTRICGroup.JAMA2010;303(17):1729-1737. 5年OS单纯手术：49.6%辅助化疗：55.3%5.7%1.0总生存率0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1000.20.40.60.8HR=0.8295%CI=0.76-0.90P<0.001辅助化疗单纯手术自随机时间(年)10年OS37.5%44.9%7.4%7.84.9N=3838GASTRIC荟萃分析：亚裔患者从辅助化疗中获益更大TheGASTRICGroup.JAMA2010;303(17):1729-1737.eSupplement.事件数/患者数统计学任何化疗单纯手术(O-E)Var.欧洲Coombesetal,199086/133102/148-7.846.7Grauetal,199342/6449/63-9.421.8Liseetal,199588/15299/154-7.546.6Tsavaris,etal,199625/4438/43-8.715.6Bajettaetal,200267/13569/136-0.734Popielaetal,200442/5347/52-820.2Bouchéetal,200579/13390/138-8.242.1Nittietal,2006a50/10355/103-3.326.2Nittietal,2006b63/8964/971.631.6欧洲亚组542/906613/934-52284.8HeterogeneityChi-square=7.18,df=8:p>0.1美国Douglassetal,198264/8873/82-13.733Engstrometal,198573/9172/89-2.336Krooketal,199151/6350/640.925.1MacDonaldetal,199590/10996/112-2.746.4美国亚组278/351291/347-17.8140.4HeterogeneityChi-square=3.81,df=3:p>0.1亚洲Nakajimaetal,1984102/15652/72-8.331.1Nakajimaetal,199947/28860/285-726.7Nashimotoetal,200313/12821/124-4.38.5Nakajimaetal,200718/9530/95-7.911.7亚洲亚组180/667163/576-27.578.1HeterogeneityChi-square=1.86,df=3:p>0.1全组1000/19241067/1857-97.4503.3辅助化疗更好单纯手术更好治疗效应：p<0.0001事件数/患者数辅助化疗单纯手术HR

(95%CI)0.830.880.70.82(0.76-0.9)0.25 0.5 1.0 2.0 4.0欧洲美国亚洲17%12%30%CLASSIC：亚裔患者D2切除术后CapeOX辅助治疗主要终点:3年DFS次要终点：OS与安全性根治性D2切除术的II,IIIa或IIIb期胃癌

先前未接受过放化疗(N=1035)CapeOX卡培他滨1000mg/m2bid,d1-15q3w奥沙利铂：130mg/m2

d1q3w,8周期术后观察随机化BangYJ,et.Lancet2012;379(9813):315-321.CLASSIC：CapeOX较观察组显著提高3年DFS与OS*为ITT人群BangYJ,et.Lancet2012;379(9813):315-321.采用CapeOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44%3年DFS1.00.00.20.40.60.8061218243036424851CapeOX(n=520)74%观察组(n=515) 59%3年绝对获益14%HR=0.56(0.44-0.72)p<0.0001时间(月)1.00.00.20.40.60.83年OS6121824303642480CapeOX(n=520)83%观察组(n=515) 78%3年绝对获益5%HR=0.72(0.52-1.00)P=0.0493时间(月)CLASSIC：5年DFS(最终结果)与单纯手术相比，CAPEOX治疗的复发风险降低了34%HR=0.58(95%CI:0.47-0.72;P＜0.0001分层分析)意向治疗人群；中位随访：62.4个月；*根据国家和疾病分期进行分层NohSH,etal.Presentedat2013WCGC.1.00.80.60.40.20.0091827364554637261524334251606931221303948576675单纯手术(n=515)CAPEOX(n=520)HR=0.58(95%CI:0.47-0.72;P＜0.0001)*5年DFS68%53%时间(月)DFSCLASSIC：5年OS(最终结果)与单纯手术相比，CAPEOX治疗的死亡风险降低了34%HR=0.66(95%CI:0.51-0.85;P=0.0015分层分析)1.00.80.60.40.2006121830364854606678244272单纯手术(n=515)CAPEOX(n=520)时间(月)HR=0.66(95%CI:0.51-0.85;P=0.0015)*5年OS78%69%OS意向治疗人群；中位随访：62.4个月；*根据国家和疾病分期进行分层NohSH,etal.Presentedat2013WCGC.CLASSIC：5年OS-所有亚组均从CAPEOX获益意向治疗人群；中位随访：62.4个月NohSH,etal.Presentedat2013WCGC.0.40.612≥57kg<57kgN1/252750893210373438426976614337751591012510350.470.470.510.320.450.570.440.500.390.520.340.510.350.530.680.670.670.790.600.930.700.670.670.750.540.670.660.680.990.950.871.950.811.511.120.911.131.100.870.881.270.88男女≥65岁<65岁IIIB期IIIA期II期韩国中国/台湾所有体重淋巴结状态性别年龄肿瘤分期国家所有N0分类亚组N置信下限估算置信上限CAPEOX更好对照组更好ACTS-GC：亚裔患者D2切除术后替吉奥辅助治疗主要终点：总生存期次要终点：无复发生存期与安全性SasakoM,etal.JClinOncol2011;29:4387-4393.组织学确认的II或III期胃癌接受D2胃切除术(N=1059)替吉奥40,50,60mg/m2bid治疗4周，停药2周×1年术后观察随机化ACTS-GC：替吉奥较观察组显著提高5年OS与RFSSasakoM,etal.JClinOncol2011;29:4387-4393.替吉奥辅助化疗显著降低胃癌死亡风险33%，复发风险35%5年RFS1234550100替吉奥

(n=529)仅手术(n=530)0时间(年)无复发生存(%)HR=0.65395%CI=0.537-0.793100时间(年)总生存(%)1234550替吉奥

(n=529)仅手术(n=530)0HR=0.66995%CI=0.54-0.8285年OSCLASSIC&ACTS-GC：

卡培他滨&替吉奥获益人群探索(OS)

NohSH,etal.Presentedat2013WCGC.SasakoM,etal.JClinOncol2011;29:4387-4393.0.40.6122697661433775150.440.500.390.520.340.700.670.670.750.541.120.911.131.100.87≥65岁<65岁IIIB期IIIA期II期年龄肿瘤分期分类亚组N置信下限估算置信上限CAPEOX更好对照组更好0.11.010.0<60年龄(岁)60-6970-80IIA分期IIIAIIIBIV383404247538318106720.5500.6780.7790.5180.6650.8550.7840.378-0.7990.467-0.9830.527-1.1510.356-0.7530.460-0.9620.510-1.4310.422-1.4580.44240.4129HR95%CI患者总数交互P值S-1更好单纯手术更好CLASSIC5年ACTS-GC5年胃癌指南更新：术后辅助治疗JapaneseGastricCancerAssociation.GastricCancer2011;14(2):113-123.NCCNGuidelinesGastricCancerVersion1.2012.2013中国胃癌规范化诊疗指南(试行)基于CLASSIC研究结果，NCCN增加了“卡培他滨联合奥沙利铂”治疗原发D2淋巴结切除患者的推荐基于ACTS-GC研究结果，日本指南推荐替吉奥用于治疗D2胃癌根治术后的患者2013中国胃癌规范化诊疗指南(试行)胃癌指南更新：术后辅助治疗胃癌D0/D1手术后的辅助治疗术后同步放化疗是有效的治疗选择NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.胃癌D2根治术后的辅助治疗ShenL,etal.LancetOncol2013;14:535-547.基于临床研究的结果，S-1单药或CAPEOX方案已成为东亚胃癌患者D2术后辅助治疗的标准推荐用药胃癌的全程管理：可手术胃癌的管理围手术期化疗辅助化疗辅助放化疗围手术期化疗ESMOguideline,2013INT-0116：术后同步放化疗MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725-730.100806040200024487296120100806040200024487296120时间(月)生存率(%)放化疗单纯手术3年OS:50%

vs.

41%;P<0.001中位OS：36个月

vs.27个月;P=0.0053年DFS:48%

vs.

31%;P<0.001中位DFS：30个月

vs.19个月;P<0.001时间(月)DFS

(%)放化疗单纯手术复发类型术后同步放化疗单纯手术总体复发比例52%76%局部复发2%8%区域复发22%39%远处转移16%18%部位不明确11%11%SmalleySR,etal.JClinOncol2012;30:2327-2333.INT-0116的10年随访数据更新中位生存时间基本维持了和之前的5年随访一致的结果复发转移的统计结果显示，术后同步放化疗的主要意义在于局部控制，对降低远处复发作用有限10080604020004896144192时间(月)放化疗(n=282)：中位35个月观察(n=277)：中位27个月P=0.0046OS(%)10080604020004896144192放化疗(n=282)：中位27个月观察(n=277)：中位19个月P<0.001时间(月)RFS(%)辅助化疗和辅助放化疗的比较

正在进行的III期研究：CRITICSECC=表柔比星、阿霉素、卡培他滨DikkenJL,etal.BMCCancer2011;11:329.术前化疗ECC×3胃切除+D1淋巴结切除术后化疗ECC×3术前化疗ECC×3胃切除+D1淋巴结切除术后放化疗45Gy/25次+卡培他滨+顺铂R2周3-6周4-12周内辅助放化疗的选择NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.术后放化疗：氟尿嘧啶(5-FU静滴或卡培他滨)于氟尿嘧啶为基础的联合放疗前后D2术后是否需要辅助同步放化疗ARTIST：比较可切除胃癌D2术后

辅助XP与XP联合放疗的III期临床研究主要终点：无病生存率次要终点：总生存、复发率、毒性LeeJ,etal.JClinOncol2012;30:268-273.XP

卡培他滨2000mg/m2/dd1-14

顺铂60mg/m2d1q3w

最多6疗程(n=228)XP

2疗程卡培他滨

1625mg/m2/d+放疗45Gy

5周(n=230)XP

2疗程D2根治术后胃癌(N=458)随

机ARTIST：放疗联合XP较XP的获益

仅出现在淋巴结阳性患者中LeeJ,etal.JClinOncol2012;30:268-273.N+患者所有患者XP/XRT/XP(n=203)77.5%XP(n=193)72.3%00.20.40.60.81.0122436486072P=0.0365时间(月)无病生存概率XP/XRT/XP(n=230)78.2%XP(n=228)74.2%00.20.40.60.81.0无病生存概率122436486072时间(月)P=0.08623年DFS3年DFS胃癌的全程管理：可切除胃癌–小结可切除的胃癌患者术前应接受多学科评估以确定最佳的治疗计划围手术期化疗(ECF/FP)可改善患者的总生存，但仍待进一步研究以确定在中国患者中的疗效D2术后的辅助治疗推荐S-1单药或CAPEOX方案D2术后的同步放化疗可能对淋巴结阳性的患者有进一步获益D0/D1术后的辅助治疗可考虑氟尿嘧啶为基础的同步放化疗晚期胃癌的管理晚期胃癌的一线治疗NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.两药和三药两药方案毒性较低，可优先考虑对于体力状态评分较高的患者，

可考虑三药方案(改良)DCF(改良)ECF氟尿嘧啶和顺铂均为1类证据比较DCF与CF一线治疗

中国晚期胃癌患者的III期研究三药ShenL,etal.2012ESMOAbstract1970.DCF(n=119)多西他赛60mg/m2d1顺铂60mgm2d15-FU600mg/m2/d5dq3wCF(n=115)顺铂75mg/m2d15FU600mg/m2/d5dq3w

治疗直至PD或出现不可耐受的毒性或患者退出知情同意晚期胃腺癌(包括EGJ腺癌)既往未接受姑息治疗RN=241分层因素：可测量或可评估病灶肝脏累及(是/否)体重减轻

5%(是/否)KPS

80(是/否既往手术史(有/无)研究中心主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、TTF、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益DCF一线治疗中国晚期胃癌患者

较CF显著改善转归ShenL,etal.2012ESMOAbstract1970.三药DCF较CF显著提高客观缓解率(48.7%vs.33.9%;P=0.0244)1.00.80.60.40.20.006121824301.00.80.60.40.20.00612182430时间(月)时间(月)DCF(n=119)中位7.16个月CF(n=115)中位4.93个月P=0.0018DCF(n=119)中位10.15个月CF(n=115)中位8.48个月P=0.0985OSPFSCunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.REAL-2：ECF的改良主要终点：对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较表柔比星+顺铂+5-FU(ECF)表柔比星+顺铂+卡培他滨(ECX)表柔比星+奥沙利铂+5-FU(EOF)表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)随机化未经治疗的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)三药REAL-2：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当

EOX组的总生存明显高于ECF组CunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代5-FUEOX较ECF提高生存三药1.00.80.60.40.20.001224361.00.80.60.40.20.00122436时间(月)时间(月)OSOS卡培他滨(n=480)中位10.9个月5-FU(n=484)中位9.6个月HR=0.8695%CI:0.80-0.99非劣效性界值1.23EOX(n=244)中位11.2个月ECF(n=263)中位9.9个月HR=0.8095%CI:0.66-0.97

P=0.02ML17032：XPvs.FP一线治疗晚期胃癌主要终点：XP方案的无进展生存期(PFS)不亚于FP方案KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.XP卡培他滨

2000mg/m2/d分两次口服，D1-14q3w顺铂80mg/m2静脉输注3小时FP5-FUc.i.v

800mg/m2d1-5q3w顺铂80mg/m2静脉输注3小时n=156

n=160KPS≥70%18-75岁进展期/转移性

胃癌

(AGC)≥1可测量的转移灶既往未因AGC接受治疗316例患者R两药ML17032：XPvs.FP–DFS/OSKangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.OSXP(n=139)：中位10.7个月FP(n=137)：中位9.5个月HR=0.8995%CI:0.68-1.17非劣效性比较：P=0.0008246810121416182022242628303201.00.80.60.40.20.0OS时间(月)26XP(n=139)：中位5.6个月FP(n=137)：中位5.0个月HR=0.8195%CI:0.63-1.05Vs.HR上限1.25,P=0.0008DFS时间(月)2468101214161820222401.00.80.60.40.20.0DFS两药REAL-2&ML17032荟萃分析：

卡培他滨显示生存获益OkinesAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.局部进展期0.400.600.801.001.201.40PS0-1PS2年龄<60岁年龄≥60岁转移性疾病HR总体疗效HR=0.87(95%CI:0.77-0.98)p=0.02卡培他滨更好5-FU更好卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方案死亡风险下降13%两药局部晚期/转移性胃癌初治患者(N=298)随机分组ArmB顺铂

60mg/m2D8替吉奥 40-60mgbid21天q5wArmA替吉奥40-60mgbid28天

q6wKoizumiW,etal.LancetOncol2008;9:215-221.SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗主要终点：OS次要终点：PFS,TTF,有效率,安全性两药SPIRITS：替吉奥+顺铂较

替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率(54%vs.31%,P=0.002)替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%死亡风险KoizumiW,etal.LancetOncol2008;9:215-221.485406121824303642020406080100生存率(%)时间(月)替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.7795%CI:0.61-0.98P=0.0413.011.023%两药START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗主要终点：OS次要终点：TTP,ORR,安全性Y.H.Kim,etal.ASCOGI2011既往未曾治疗的晚期胃癌患者

(n=639)PD替吉奥(40mg/m2)BIDd1-14+多西他赛(40mg/m2)d1每三周(n=316)PDR替吉奥连用28天，休14天

(n=323)YoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.两药START：主要终点-OS(ESMO2012)10080604020001224364860OS(%)时间(月)HR=0.83795%CI=0.711-0.985P=0.0319YoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.D+S-1(n=314)S-1(n=321)1YS(%)51.743.72YS(%)22.918.93YS(%)13.09.0两药START：PFSYoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.PFS(%)D+S-1(n=314)：中位5.3个月S-1(n=321)：中位4.2个月时间(月)HR=0.76595%CI=0.653-0.898P=0.00110080604020001224364860两药START：不可评估疾病亚组的OS&PFS(n=144)YoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.OS(%)D+S-1(n=72)：中位17.9个月S-1(n=72)：中位12.0个月时间(月)HR=0.64995%CI=0.461-0.914P=0.0127D+S-1(n=72)：中位8.4个月S-1(n=72)：中位5.6个月OSPFSPFS(%)0122436486080402006010001224364860804020060100时间(月)HR=0.61395%CI=0.435-0.802P=0.0045替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显两药荟萃分析：与5FU相比，S1具有生存获益S-1为基础的方案比较5-FU为基础的方案，死亡风险下降13％0.511.5HR(95%CI)0.83(0.68,1.00)0.92(0.80,1.05)0.83(0.68,1.01)0.87(0.79,0.96)研究Boku2009Ajani2009FUse2008总体权重(%)25.250.824.0100.0异质性检验：P=0.586；I2=0.0%总体疗效检测：P=0.007HRS-1组更好5-FU组更好HuangJ,etal.MedOncol2011;28(4):1004-1011.ToGA：HER2阳性晚期胃癌的一线治疗主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学3803例患者接受筛选810例

HER2-阳性*

(22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性

晚期胃癌患者R5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)5-FU或卡培他滨a

+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素：局部晚期vs.转移性；胃癌vs.胃食管结合部癌；可测量vs.不可测量；ECOGPS0-1vs.2；卡培他滨vs.5-FU*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判别来选择BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.胃癌的靶向治疗BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.NCCNGuidelinesGastricC