原发性中枢神经系统血管炎学生版

原发性中枢神经系统血管炎杜赟定义及分类原发性中枢神经系统血管炎（primaryangiitisofthecentralnervoussystem，PACNS），也称原发性脑血管炎，是主要发生于脑内的一种病因未明、非感染性、非自身免疫性且不伴其他系统性疾病，主要累及脑的中小血管和软脑膜血管管壁，临床表现为不同神经系统损害症状的中枢神经系统血管炎性病变。1959年，Cravioto等首先报道了有一类非感染性的肉芽肿性血管炎只在患者的中枢神经系统内出现，并提出这是一类独立的疾病类型。此后，PCNSV曾先后被称为“中枢神经系统肉芽肿性血管炎”，“非感染性或非特异性肉芽肿性血管炎”，“孤立性中枢神经系统血管炎”，“良性中枢神经系统血管病变”，目前则一致称之为原发性中枢神经系统血管炎。发病机制在自身免疫性血管炎中，遗传易感性的增加，使血管易于对抗原刺激发生异常的反应。这个过程可以是免疫复合物的沉积所导致的血管损害，如结节性动脉炎和过敏性动脉炎，出现抗心磷脂抗体、抗内皮细胞抗体和抗中性粒细胞抗体的升高。CD4阳性T细胞-内皮细胞反应性的血管损害，如巨细胞动脉炎和孤立性中枢神经系统动脉炎。感染性血管炎可能是感染微生物后导致自身免疫的异常所致。微生物的蛋白分子刺激免疫系统产生相关的免疫反应，免疫系统在清除微生物的过程中，将血管壁上具有微生物蛋白抗原特性的正常蛋白(分子模拟机制)亦进行破坏，导致血管炎的产生。发病机制在血管炎的发展过程中，抗内皮细胞抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体可以识别不同的抗原。抗内皮细胞抗体与脑血管内皮细胞的β2-糖蛋白-1存在交叉反应，这是Wegener肉芽肿以及SLE发生脑损害的原因之一。抗中性粒细胞胞浆抗体与结节性动脉炎、过敏性肉芽肿、Wegner肉芽肿的发生有密切的关系。血管内皮细胞损伤在血管炎的发生和发展中发挥着重要的作用，内皮细胞表面的黏附分子和内皮下的基质共同参与炎细胞自血管腔内向炎症反应部位的迁移过程，造成血流的阻断和局部血管、组织的损伤。活化的内皮细胞同时有促凝集作用，炎性细胞因子白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子α，通过增加内皮细胞组织因子的表达和触发其他促凝系统，激活外源性凝血系统，导致动脉和静脉内血栓形成。严重炎性过程对血管壁破坏，可以导致脑出血。发病机制病理性免疫复合物沉积于血管壁抗中性粒细胞胞浆抗体介导的血管损伤肿瘤细胞介导的血管损伤感染因子直接介导的血管损伤或功能改变抗内皮细胞抗体介导的血管损伤病理性细胞免疫反应和肉芽肿所致的血管损伤血管炎CompanyLogo病理Miller分型：肉芽肿性血管炎以血管为中心的单核细胞浸润和肉芽肿形成为特征。淋巴细胞性血管炎可见血管壁周围大量淋巴细胞浸润，同时有少量浆细胞。坏死性血管炎以血管壁的急性炎症反应、透壁样血管坏死和内弹力层破坏为主要特点。三期：(1)急性期：血管壁被淋巴细胞、浆细胞、大单核细胞和巨细胞浸润，纤维坏死。(2)慢性期：出现淋巴细胞和多核巨细胞伴血管壁局灶纤维样坏死，肉芽肿性动脉血管炎中可见郎格汉斯细胞。(3)稳定期：以瘢痕组织形成为主。由于技术难度、病变跳跃性及取材较少等原因，25％～50％患者病理表现为假阴性病理诊断标准（美国Michigan大学中心）脑实质血管或脑膜血管管壁或管周至少两层以上淋巴细胞浸润；受累血管管壁结构变化有坏死或可疑坏死；神经元胞质呈粉红色或核浓缩，伴或不伴星形胶质细胞浓缩或胶质增生；嗜神经细胞表现；脑实质水肿；排除其他病理诊断。病理送检脑组织伴胶质细胞增生，部分脑血管管壁增厚、闭塞（黑色箭头），血管壁内可见炎性细胞浸润（白色箭头）；临床表现有或无全身非特异性症状：低热、体质量减轻、倦怠、红细胞沉降率增快、Ｃ反应蛋白升高等。多呈急性或亚急性起病，部分患者隐袭起病：病程较长，以亚急性或慢性波动性进展病程为特征，呈缓解与复发交替过程，一般从出现症状到确诊多需数月（平均为５个月）。头痛：常最先出现，占６０％～７０％，可急性或慢性发病，程度可轻可重。单个或多发、单侧或双侧局灶性神经功能缺失体征弥漫性脑损害症状：认知障碍、意识障碍、精神行为异常等。慢性脑膜炎综合征、颅压高、视乳头水肿等。有或无多器官损害症状及体征。实验室检查抗中性粒细胞抗体的检测在小血管炎的诊断中起着很重要的作用，这些自身抗体检查意义仍有待确定。80%～90%患者脑脊液检查无特异性改变，通常表现为淋巴细胞轻度增多，糖正常，蛋白升高，偶尔存在寡克隆带和IgG合成率升高影像学检查：DSA约60％的患者出现多发性的血管狭窄和扩张交替的改变，或动脉呈串珠样改变及动脉瘤形成假阴性：PCNSV以侵犯200～300um的中小血管为主，而DSA只能显示直径超过500um的血管，只有25％的PCNSV可在DSA中呈典型的血管炎改变，而40％的经病理证实为PCNSV患者DSA显示正常；假阳性：除了中枢神经系统炎症、感染、肿瘤等可继发中枢神经血管炎之外，其他疾病如可逆性脑血管收缩综合征、脑动脉粥样硬化等均可在DSA中呈现血管炎样表现。影像学检查：MRＰＡＣＮＳ主要累及小血管，病变形态多不会呈现典型的楔形，也不符合某根血管的典型分布区，ＭＲＩ具有较高的敏感性。病变形态呈现多样性，可表现为点状、片状、脑回状，其多数病灶边界不清；病灶在不同时期可呈现不同T1、T2信号，其中以长T1、长T2信号多见；ＤＷＩ可发现早期或者较小病灶，尤其是发现不同血管分布区的病变或不同时期病变的叠加，提示血管病变，ＤＷＩ能提高诊断的正确率。MRI弥散加权成像结合表面弥散系数，可以反映血管炎不同时期病变。病灶在不同时期呈现不同强化表现，可表现为病灶不强化，或片状、不规则、脑回状强化；硬脑膜，软脑脊膜可强化，也可不强化，软脑脊膜强化不是原发性中枢神经系统血管炎必备情况，但是重要的支持条件ＳＷＩ是利用组织局部磁场不均匀性引起的磁敏感性差异而成像的技术，ＳＷＩ对血管的成像依赖血氧饱和度的磁敏感差异，不受血液流速的干扰，对小血管的成像具有特别的优势，可以发现血管炎周围代偿增粗的血管影。影像学检查经颅多普勒可以检测近端大血管异常，通过床旁监测脑血流速度，可了解累及近端血管的中枢神经系统血管炎患者的治疗情况，预后以及随访工作。脑的功能性造影，如正电子发射型计算机断层扫描(PET)及单光子发射型计算机断层扫描(SPECT)，可用于非特异性的检查方法证实继发于血管炎症的缺血改变。影像学检查(1)经过全面的临床和实验室检查仍不能解释的神经系统损害；(2)必须有脑血管造影发现多个区域节段性血管狭窄和扩张或呈串珠样改变，也可以有小血管断流；(3)或脑活检发现中枢神经系统皮质、软脑膜的小血管炎，累及小动脉和小静脉，可表现为淋巴细胞、浆细胞、多核巨细胞浸润以及肉芽肿改变；(4)必须除外系统性血管炎或血管造影及脑活检没有继发性血管炎的证据：如感染、肿瘤、药物及其他血管病诊断标准（2012年Calabrase等提出）鉴别诊断系统性血管炎在中枢神经的表现如结节性多动脉炎、Churg—Strauss综合征、Behcets病、韦氏肉芽肿、系统性红斑狼疮等，这类病变一般都有颅外其他器官的血管病变，且大都有特异的实验室检查结果。原发性中枢神经系统血管炎，血管改变以狭窄和闭塞为主，动脉瘤或瘤样扩张少；非ＰＡＣＮＳ血管改变以狭窄和动脉瘤或瘤样扩张为主，闭塞少见。多发性硬化起病多较快，病程迁延，多有缓解复发，中青年女性多见，体检发现两个以上的病灶，结合脑脊液检查和影像学检查所见可区别。治疗原则：早诊断、早治疗及治疗的个体化，依据严重程度分层治疗治疗流程：(1)小血管／远端血管受累(血管造影阴性；脑活检阳性；MRI显示脑膜强化但无脑梗死；诊断为Aβ相关血管炎)：一般开始口服泼尼松(1mg·kg-1·d-1)，急性发病者可给予甲泼尼龙(1000mg／d，3～5d)。若治疗有反应，泼尼松缓慢减量；若治疗无反应或反应差，加用环磷酰胺(口服或每月冲击治疗)。若泼尼松+环磷酰胺治疗有反应，病情稳定后过渡到维持治疗(小剂量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1)或吗替麦考酚酯(1～2g／d))，若泼尼松+环磷酰胺治疗无反应或反应差，考虑加用TNF阻断剂或利妥昔单抗；(2)大血管／近端血管受累(血管造影阳性；存在脑梗死；病情迅速进展)：诱导冶疗为甲泼尼龙冲击治疗(1000mg／d，3～5d)，继而泼尼松(1mg·kg-1·d-1)及环磷酰胺(口服2mg·kg-1·d-1，3～6个月；或每月0.75g／m2，连续6个月)。若治疗有反应，转入维持治疗(小剂量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1)或吗替麦考酚酯(1～2g／d)；若治疗无反应或反应差，考虑加用TNF阻断剂或利妥昔单抗。小血管／远端血管受累(血管造影阴性；脑活检阳性；MRI显示脑膜强化但无脑梗死；诊断为Aβ相关血管炎)口服泼尼松(1mg·kg-1·d-1)，急性发病者可给予甲泼尼龙(1000mg／d，3～5d)若治疗有反应，泼尼松缓慢减量加若治疗无反应或反应差，用环磷酰胺(口服或每月冲击治疗)病情稳定后过渡到维持治疗(小剂量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1)或吗替麦考酚酯(1～2g／d))泼尼松+环磷酰胺治疗无反应或反应差，考虑加用TNF阻断剂或利妥昔单抗大血管／近端血管受累(血管造影阳性；存在脑梗死；病情迅速进展)诱导冶疗为甲泼尼龙冲击治疗(1000mg／d，3～5d)泼尼松(1mg·kg-1·d-1)及环磷酰胺(口服2mg·kg-1·d-13～6个月；或每月0．75g／m2，连续6个月)若治疗有反应，转入维持治疗(小剂量激素+硫唑嘌呤(1～2mg·kg-1·d-1