药理学 抗肿瘤药物

抗恶性肿瘤药

第一节概述

恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.

一.细胞增殖周期的基本概念

(一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细

胞可分为二类细胞群

1.增殖细胞群：增殖周期的各期细胞

能够周而复始地进行增生繁殖,使肿

瘤不断增大,称为增殖细胞群.

增长迅速的肿瘤：GF值较大

对药物敏感

增长缓慢的肿瘤：GF值较小

对药物不敏感2.非增殖细胞群：包括静止(G0)期细

胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和

死亡细胞等

静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备

细胞,它是肿瘤复

发的根源,对药物

不敏感.

(二)增殖周期中的细胞分期

在增殖周期细胞群生长繁殖的过程

中,可以发生一系列的生物化学和生

物学的变化.根据这一变化又可将此

期细胞分成为四期:G1期：DNA合成前期,合成DNA的准备期

S期：DNA合成期,DNA复制期

G2期：DNA合成后期，为有丝分裂作准备

M期：丝状分裂期,细胞一分为二

二.抗肿瘤药物的分类

(一)直接细胞毒类

传统抗肿瘤药，临床常用

(二)非直接细胞毒类

新型抗肿瘤药，针对机制发挥作用，主要有生物反应调节药、单克隆抗体、细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、信号转导抑制剂、新生血管生成抑制剂等

三.细胞毒类抗肿瘤药物的作用及分类

(按细胞周期来分)

(一)周期非特异性药物(CCNSA)

对增殖周期各期,甚至对G0期都有

作用,这类药物多能直接破坏DNA结

构以及影响其复制或转录功能。

此类药物包括烷化剂（如氮芥、环磷酰胺、噻替派、氮甲）、抗生素（如丝裂霉素、放射菌素D、博莱霉素）以及铂类配合物（如顺铂）

(二)周期特异性药物(CCSA)

能够特异性的杀灭增殖周期中某

一期肿瘤细胞的药物

1、主要作用于S期的药物

如羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、

巯基嘌呤、氟尿嘧啶等

2、主要作用于M期的药物

如长春碱类、紫杉醇类、秋水仙碱

四、细胞毒类抗肿瘤作用的生化机制

1、干扰核酸生物合成（抗代谢药）1）二氢叶酸还原酶抑制剂：MTX2）胸苷酸合成酶抑制剂：5-FU3）嘌呤核苷酸互变抑制剂：6-MP4）核苷酸还原酶抑制剂：HU5）DNA多聚酶抑制剂：Ara-C2、直接影响DNA结构和功能1）DNA交联剂：烷化剂2）破坏DNA的铂类配合物：顺铂3）破坏DNA的抗生素：丝裂霉素、博莱霉素4）拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类、鬼臼毒素衍生物3、干扰转录过程和阻止RNA合成（DNA嵌入剂）多柔比星、柔红霉素、放线菌素D4、干扰蛋白质合成和功能1）微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类2）干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类3）影响氨基酸供应的药物：

L-门冬酰胺酶调节机体激素平衡糖皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗剂五、细胞毒类不良反应

1、骨髓抑制：最常见的严重不良反应

（博莱霉素、L-门冬酰胺酶及类固醇激

素无明显抑制作用，长春新碱骨髓毒

性小）

表现：白细胞和血小板减少最常见

2、胃肠道反应

厌食、恶心、呕吐、消化道粘膜损伤以

及腹痛腹泻等

3、皮肤粘膜损伤、脱发（停药后可再生）

4、抑制免疫功能

5、肝肾损伤

肝毒性：CTX、VCR、5-FU、ARA-C、

MTX、ADM

肾损害：顺铂、MTX

6、其他

环磷酰胺：出血性膀胱炎、膀胱癌和白

血病

多柔比星、柔红霉素：心脏毒性

尚有肺损害、神经毒性、耳毒性及“三

致”等药物口腔恶呕腹白细胞血小板

脱肝神经出血性

炎心吐泻减少

减少发损害毒膀胱炎环磷酰胺+++++++++

噻替哌+++

马利兰++

甲氨喋呤++++++++++

巯基嘌呤++++++++

氟尿嘧啶++++++++++

阿糖胞苷+++++++++++++

羟基脲+++++++

放线菌素+++++++++

博来霉素+++++

丝裂霉素+++++++++

长春碱++++++++

长春新碱+++++

喜树碱+++++++++++++

常用抗肿瘤药物

一.干扰核酸生物合成的药物

抗代谢药的化学结构和单核苷酸中的嘌呤和嘧啶或叶酸相似,它们可能与相应的代谢物嘌呤或嘧啶,竞争地与酶结合,或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去,从而干扰核酸的合成,使肿瘤不能合成DNA,RNA和蛋白质,阻止细胞的分裂繁殖.

甲氨喋呤(methotrexate，MTX)

[机理]

甲氨喋呤化学结构与叶酸相似,能抑制二氢叶酸还原酶,阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸,从而使5，10一甲酰四氢叶酸产生减少,进而使脱氧尿苷酸不能甲基化为脱氧胸苷酸，造成DNA合成障碍。

此外,MTX还可阻止嘌呤核苷酸的生物合成,从而干扰蛋白质的合成，使肿瘤生长繁殖受抑。[应用]

主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效.

[不良反应]

胃肠粘膜损害

骨髓抑制：最突出

肝肾损害

致畸

脱发,皮炎

由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生“援救”作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量,并加用甲酰四氢叶酸,“援救”则可提高化疗指数,减少毒性。巯嘌呤(mercaptopurine,6-MP)

[机理]

其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好.

[应用]

急性淋巴性白血病(儿童)、绒癌.[不良反应]

胃肠粘膜损害

骨髓抑制5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)

[机理]

5-氟尿嘧啶在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖.

此外,其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,能作为异常的核苷酸渗入RNA产生伪RNA,干扰蛋白质的合成.故对其它各期细胞也有作用.

[应用]

对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌)乳腺癌较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.

[不良反应]

胃肠道反应和骨髓抑制较大

阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)

[机理]

本药在体内被脱氧胞苷激酶的作用下,磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,从而影响DNA的合成,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制,使细胞死亡

对S期细胞最敏感.

[应用]

急性粒细胞或单核细胞白血病

[不良反应]

可引起严重的骨髓抑制和胃肠道反应羟基脲（hydroxycarbamide,HU)

抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。对S期细胞有选择性杀伤作用，可使肿瘤细胞集中于G1期，可用作同步化药物主要用于慢性粒细胞性白血病主要毒性为骨髓抑制二、直接影响DNA结构与功能的药物

(一)烷化剂

烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基,进入体内后,把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等发生烃基化,形成交叉联结或脱嘌呤,使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,合成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖而杀死。

烷化剂属周期非特异性药物

氮芥(Nitrogenmustard)

应用最早的抗恶性肿瘤药

[特点]

1.作用迅速,短暂,维持时间短(数分

钟)

2.选择性低

3.局部刺激性大,必须静脉给药

4.抑制骨髓较久

[应用]

1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主

动脉阻断下身循环)治疗头颈部肿瘤

2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明

显者)

[不良反应]

恶心、呕吐、骨髓抑制、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调等

环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）

又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物.

[体内过程]

前体药。进入体内后,先在肝中转化为醛磷酰胺，再在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥，后者与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能.

[应用]

抗癌谱广,主要对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤,急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.

[不良反应]

1.消化系统:恶心、呕吐.

2.脱发：发生率30-60%

3.造血系统反应,抑制骨髓,白细胞下

降.

4.出血性膀胱炎:

刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿

可合用巯乙磺酸钠预防

5.其它:黄疸、凝血酶原减少、闭经

或精子减少.

噻替派

[应用]

乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等

[不良反应]

对骨髓有抑制作用,引起白细胞和血小板减少.

马利兰(白消安,白血福恩)

对粒细胞系统有选择性抑制作用，主要用于慢性粒细胞性白血病（首选药）.

对骨髓有抑制作用,久用可致闭经或睾丸萎缩

(二)铂类配合物属周期非特异性药物

顺铂（DDP）[特点]

抗瘤谱广，对乏氧性细胞有效

[应用]

对非精原细胞性睾丸瘤效果最好，对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤、肺癌也有效

[不良反应]

主要有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性大剂量或连续用药可引起严重的肾毒性（三）抗生素类

现常用的抗癌抗菌素都来源于微生物培养基,其机制主要包括:

1.与DNA发生烃化(自力霉素)

2.使DNA单键断裂(争光霉素)

3.插入DNA形成共价结合,阻止转录(更

生霉素)

丝裂霉素C(自力霉素，MMC)

抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等.

主要不良反应为骨髓抑制，以白细胞和血小板下降最明显.其次是恶心、呕吐、腹泻等消化道反应.

博莱霉素(争光霉素，BLM)

主要用于鳞状上皮癌(包括皮肤、

头颈、食管、肺、外阴等)亦用于淋巴瘤和睾丸癌

不良反应有发热、脱发等

（四）植物类药

喜树碱类（CPT）

[机理]

能特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性，从而干扰DNA的结构和功能

属周期非特异性药物,主要作用于S期,对S期的作用强于G1、G2期

[应用]

由于分布在胃肠道、骨髓和肾脏的浓度较高,故临床主要用于治疗胃肠道癌(胃、结肠、直肠癌)绒毛膜上皮癌,慢性粒细胞白血病.

[不良反应]

主要有泌尿道刺激症状、胃肠道反应,骨髓抑制,脱发等三.干扰转录过程阻止RNA合成的药物

放线菌素D(更生霉素，DACT)

[机理]

放线菌素D能嵌入到DNA双螺旋中相

邻的G-C碱基对之间,与DNA结合形成

复合体,阻碍RNA多聚酶的功能,阻止

RNA和蛋白质的合成.

属周期非特异性药物.

[应用]

恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤及神经母细胞瘤.

[不良反应]

恶心、呕吐、口腔炎等消化道反应常见,亦可引起骨髓抑制,脱发、皮炎等多柔比星（阿霉素，ADM）抗瘤谱广，主要用于耐药的急性淋巴细胞性白血病或粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等最严重的毒性反应是心脏毒性，引起心肌退行性病变和心肌间质水肿。可用右雷佐生预防。此外尚有骨髓抑制、消化道反应、脱发等不良反应。四.影响蛋白质合成与功能的药物

长春新碱类

[机理]

从夹竹桃科长春花植物中提出的主要生物碱,有长春碱、长春新碱.

长春碱可与微管蛋白结合,抑制微管聚合，从而使纺缍丝不能形成,有丝分裂停止于中期.

属周期非特异性药物,主要作用于M期[应用]

长春碱（VLB）：用于急性白血病、

何杰金氏病、绒癌

长春新碱（VCR）：用于小儿急性白血

病、淋巴瘤

[不良反应]

长春碱：主要引起骨髓抑制,白细胞及

血小板减少,脱发、恶心等.

长春新碱：外周神经症状,便秘、脱发、

口炎、骨髓抑制作用轻.

三尖杉酯碱

[机理]

可抑制蛋白质合成的起步阶段,使核蛋白体分解释出新生肽链,而停止蛋白质的合成.

属周期非特异性药物,主要作用于S期

[应用]

主要用于急性粒细胞性白血病.

[不良反应]

骨髓抑制、消化道反应、脱发等

L-门冬酰胺酶

通过水解血清门冬酰胺而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑制主要用于急性淋巴细胞性白血病消化道反应常见五.激素类

糖皮质激素

作用发生快，疗效不持久主要用于急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤以及慢性淋巴细胞性白血病

雌激素主要用于前列腺癌、乳腺癌有内脏或软组织转移

雄激素对晚期乳腺癌，尤其是骨转移者疗效好他莫西芬（TAM）

主要用于晚期乳腺癌，雌激素受体阳性病人疗效较好细胞毒类抗肿瘤药存在问题毒性反应耐药性细胞毒类抗肿瘤药合理应用一、从细胞增殖动力学考虑1、招募作用：对增殖较慢的实体瘤（GF不高）：

先用先用周期非特异性药物杀灭增殖期及部分静止期细胞，驱使静止期细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭之对增殖快的肿瘤（GF较高）：先用周期特异性药物杀灭大量增殖期细胞，再用周期非特异性药物杀灭其他个时相细胞，待静止期细胞进入增殖周期时，再重复上述疗法2、同步化作用：

先用周期特