硬皮病的诊治

硬皮病诊治进展南京大学医学院附属鼓楼医院王红定义一种以皮肤炎性、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩为特征的结缔组织病。除皮肤表现外，还出现心、肺、肾、胃肠道等内脏器官损害。硬皮病（scleroderma）系统性硬化（systemicsclerosis,SSc）病因与发病机制

尚不清楚，归纳起来涉及以下几个方面：（一)遗传因素:根据部分患者有明显家族史，在重症患者中HLA-B8发生率增加及患者亲属中有染色体异常，认为遗传类型的特征可能在X染色体的显性等位基因上。（二)感染因素不少患者发病前常有急性感染，包括咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。病因与发病机制（三)结缔组织代谢异常患者显示广泛的结缔组织病变，皮肤中胶原含量明显增多，在病情活动期皮肤损害内存在较多的可溶性胶原和不稳定的分子间侧链。对患者的成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高。（四)血管异常患者多有雷诺现象，不仅限于肢端，也发生于内脏血管；组织病理显示皮损及内脏多可有小血管（动脉)挛缩及内膜增生，故有人认为本病是一种原发性血管病，但由于血管病变并非在所有患者中都能见到，故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因发病机制：SSc是一种血管疾病SSc患者多有雷诺现象，不仅限于肢端，也可发生于内脏血管；组织病理显示皮损及内脏多有小血管（动脉）挛缩及内膜增生病因与发病机制（五)免疫异常这是近年来最为重视的一种看法。在患者体内可测出多种自身抗体（如抗核抗体、抗DNA抗体、抗ssRNA抗体、抗硬皮病皮肤提取液的抗体等)；患者体内B细胞数增多，体液免疫明显增强，在系统型患者循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症；部分病例常与红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征或桥本氏甲状腺炎并发。目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。发病机制免疫系统-激活

血管内皮细胞激活

血管损害,阻塞

成纤维细胞增殖,

进行性胶原和细胞外基质产生

纤维化病理改变早期病理改变为胶原纤维束肿胀，胶原纤维间和血管周围有以淋巴细胞为主的浸润，以后可见网状真皮致密胶原纤维增多，表皮变薄，皮脂腺萎缩，汗腺减少；血管壁增厚，管腔变窄，甚至闭塞。内脏损害主要为间质及血管壁胶原纤维增生及硬化。食管平滑肌萎缩，黏膜下层和固有层纤维化，黏膜呈不等程度变薄和糜烂。食管的营养血管呈纤维化改变。1/3硬皮病患者食管可发生Barrett化生。肺间质纤维化和肺动脉血管病变常同时存在。流行病学发生率：6-19/百万40岁左右好发男：女=1：7SSc分类(LeRoy,1988)弥漫皮肤硬化的SSc（dcSSC）（72.7%）局灶皮肤硬化的SSc（lcSSc）（16%）重叠综合征UCTD无硬皮表现的SSc局限性硬皮病

1.斑状损害初起为圆形、长圆形或不规则形、淡红或紫红色水肿性发硬片块损害。数周或数月后渐扩大，直径可达1～10cm或更大，色转淡呈淡黄或象牙色，周围常绕淡紫或淡红色晕。表面干燥平滑，呈蜡样光泽，触之有皮革样硬度，有时伴毛细血管扩张。局部不出汗，亦无毛发。损害可单个或多个。经过缓慢，数年后硬度减轻，渐出现白色或淡褐色萎缩性疤痕。可发生于任何部位，但以躯干为多见。在局限型中此形最为常见，约占60%。局限性硬皮病

2.带状损害常沿肢体或肋间呈带状分布，但头皮或面额部亦常发生，经过与片状损害相似，但皮损有明显凹陷，有时皮损下的肌肉，甚至骨骼可有脱钙、疏松、吸收变细。多见于儿童。

3.点滴状损害多发生于颈、胸、肩、背等处，损害为绿豆至黄豆大集簇性或线状排列的发硬小斑点。表面光滑发亮，呈珍珠母或象牙色，周围有色素沉着，时间较久，可发生萎缩。此型比较少见。系统性硬皮病SSc最多见的早期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀。约70％的病例首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于SSc

的其他症状1～2年或与其他症状同时发生。多关节病同样也是突出的早期症状。患者起病前可有不规则发热、胃纳减退、体重下降等。SSc相关皮肤病变皮肤增厚：SSc的主要症状（98%）纤维化是SSc发病机制中的重要环节皮肤改变分期肿胀期：皮肤紧张变厚，皮温偏低，呈非凹陷性水肿硬化期：皮肤变硬，表面有蜡样光泽，不能用手指捏起，可产生手指伸屈受限、面部表情固定、张口及闭眼困难、胸部紧束感等症状。患处皮肤色素沉着，可混杂有色素减退斑，毛发稀少萎缩期：皮肤萎缩变薄如羊皮纸样，甚至皮下组织及肌肉亦发生萎缩及硬化，紧贴于骨骼水肿期硬化期萎缩期末端指骨吸收指骨破坏面部改变SSc相关指端血管病变>90%患者出现雷诺现象（RP）50%出现指端溃疡RP指端溃疡血管周围淋巴细胞浸润血管中膜和内膜增厚甲周血管异常消化系统消化系统：舌的活动可因系带挛缩受限，齿因根尖吸收变疏松，食管受累相当常见（45%～90%)，表现为吞咽困难，多伴有呕吐、胸骨后或上腹部饱胀或灼痛感（因反流性食管炎所致)。胃肠道受累可有食欲不振、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等。胃肠道受累（SSc-relatedgastrointestinaldisease）皮肤病变和RP之后最常见的临床特征(90%)从口腔到肛门括约肌均可受累憩室心血管系统心血管系统：约61%的患者有不同程度的心脏受累。心肌炎、心包炎或心内膜炎均有发生。临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心律失常，严重者可致左心或全心衰竭（亦可因肺部损害导致肺源性心脏病引起右心衰竭)，甚至发生心源性猝死。心电图有异常表现。SSc相关肺动脉高压发生率高生存率低早期诊断筛查-心脏超声确诊–右心导管早期治疗获益更多联合治疗可能优于单药治疗直接导因于PAH的死亡

50%lcSSc患者7%dcSSc患者

LungdiseaseonlyNoneKohETetal.BrJRheumatol(1996);35:989-993PAH是SSc患者预后不良的因素呼吸系统呼吸系统：肺部受累时可发生广泛性肺间质纤维化，肺活量减少，临床表现为咳嗽和进行性呼吸困难。肺功能示：限制性通气功能障碍SSc患者30%相关死亡率dcSSc较lcSSc更多见严重ILD的危险因素Scl-70抗体阳性男性病理类型以NSIP多见SSc-ILD肺纤维化毛玻璃样改变HRCT要点比胸片更敏感，可发现早期病变84-91%SSc有异常改变网状影提示纤维化改变毛玻璃样改变提示纤维化或活化的细胞浸润泌尿系统泌尿系统：肾脏受累约占75%，可发生硬化性肾小球炎，出现慢性蛋白尿、高血压及氮质血症，严重时可致急性肾功能衰竭。硬皮病肾危象（Sclerodermarenalcrisis）SRC见于5-10%的SSc患者主要表现为高血压(>150/85mmHg)、急性肾功能不全（GFR下降>30%）肌酐升高（96%）、微血管病溶贫（60%）、血小板减少（50%）、高肾素血症（高血压原因）危险因素：dcSSc（dcSSc12%vslcSSc2%）、快速进展皮肤病变、激素使用（强的松>15mg/d）、RNA多聚酶抗体预后：40-66%SRC患者肾功能不能恢复正常，需要透析或肾移植，发病时血压高、肌酐升高快的患者预后较好，肾功能易恢复神经精神系统神经精神系统：少数病例有多神经炎（包括颅神经)、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血，以及脑脊液中蛋白增高和脑电图异常。特殊类型CREST综合征：具有钙质沉积、雷诺现象、食管受累、肢端硬化和毛细血管扩张称为CRST综合征，认为是系统性硬化症的亚型，预后较好。CREST综合征:钙盐沉着钙盐沉着雷诺现象毛细血管扩张面部粘膜辅助检查无论局限型或系统型，受累或未受累皮肤的感觉时值测定均较正常明显延长（延长5～12倍)。系统型的血沉多数加快，部分病例血中可找到狼疮细胞。荧光抗核抗体阳性率可达95%左右，应用免疫扩散技术测抗Scl-70抗体对弥漫型有较大特异性。皮肤毛细血管镜检查甲褶处，显示多数毛细血管模糊，有渗出和水肿，血管袢数显著减少，血管支明显扩张和弯曲，血流迟缓，多伴有出血点。X线检查：系统型患者往往显示：①牙周膜增宽；②食管、胃肠道蠕动消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变；③指端骨质吸收；④两肺纹理增粗，或见小看囊状改变；⑤软组织内有钙盐沉积阴影。诊断dcSSc&lcSSc鉴别Diffusecutaneoussystemicsclerosis(dcSSc)皮肤硬化多在雷诺现象表现一年内出现内脏器官受累可早期出现并快速进展PAH多在诊断5年内出现，病因可为血管损害或广泛的ILD大部分患者出现anti-Scl70

+毛细血管镜检查发现:毛细血管扩张明显伴有明显的毛细血管消失Limitedcutaneoussystemicsclerosis(lcSSc)雷诺现象可在皮肤硬化数年前出现（甚至数十年）皮肤硬化局限于锁骨远段(faceandneck),肘远段(forearmsandhands),膝远端内脏器官受累为晚期表现，多在雷诺现象表现10-30年后出现PAH晚期出现，病因主要为血管病变，通常不伴明显的ILD抗着丝点抗体更常见毛细血管镜检查发现:毛细血管扩张明显不伴有明显的毛细血管消失鉴别诊断成人硬肿病：皮损多从头颈开始向肩背部发展，真皮深层肿胀和僵硬。局部无色素沉着，亦无萎缩及毛发脱落表现，有自愈倾向。混合性结缔组织病：患者具有SLE、硬皮病、PM/DM等病的混合表现，包括雷诺现象，面、手非凹陷性浮肿，手指呈腊肠状肿胀，发热，非破坏性多关节炎，肌无力或肌痛等症状。抗U1RNP的抗体呈高滴度阳性。嗜酸性筋膜炎：表现为深部组织硬肿，患区皮面有与浅静脉走向一致的条状凹陷，常伴局部酸胀等。治疗治疗原则：①早期诊断、早期治疗，有利于防止疾病进展，原则是扩血管、抗纤维化、免疫抑制与免疫调节，但无特效药物。②对硬皮病的治疗主要针对血管异常、免疫异常和纤维化病变三个方面来进行。血管病变的治疗由于雷诺现象常常是硬皮病的先兆表现，因此应首先治疗血管异常。对雷诺现象的治疗要达到控制或减少因寒冷和情绪波动引起的血管痉挛发作，并预防指端缺血性溃疡的发生。①一般治疗：病人勿吸烟，以免引起血管痉挛。避免使用能加重病情的药物，如β-受体阻滞药。用棉手套和厚袜使手足保暖，多穿衣以防因躯干受寒冷刺激而引起的反射性效应。进行上臂的旋转运动以增进血液循环。

血管病变的治疗②针对血管及改善微循环的药物：改变血小板功能的阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)收效甚微。伊洛前列素(Iloprost)是一种前列环素类似物，是一种治疗雷诺现象和指端溃疡的新药。钙通道阻滞药尼群地平是有效的血管扩张药。血管紧张素转换酶抑制药如卡托普利(巯甲丙脯酸)、依那普利可有效控制高血压及早期肾功能不全。改善微循环的药物还有丹参及右旋糖酐40(低分子右旋糖酐注射液)对皮肤硬化、关节僵硬及疼痛有一定的作用。抗纤维化治疗青霉胺自60年代青霉胺就是治疗SSc的主要药物,它的抑制胶原合成和免疫调节作用为它治疗弥漫性系统性硬化症特别是降低皮肤纤维化提供了理论基础。抗纤维化治疗

青霉胺治疗硬皮病具有两方面的作用：其一，是影响胶原的生物合成，因为胶原分子上存在许多醛基，相邻胶原分子的醛基缩合，使胶原链之间发生交联，形成胶原纤维。青霉胺可与这些醛基结合，阻断胶原链之间的交联作用，从而抑制新胶原的成熟和稳定，并能激活胶原酶，使已形成的胶原纤维降解，减少可溶性胶原向不可溶性胶原的转化。其二，是青霉胺具有免疫抑制作用，在体外可抑制T淋巴细胞的活性。美国的Steen1993年和1982年分别报道了对152例和73例硬皮病病人用青霉胺治疗的对照研究结果，发现治疗2年时可明显改善皮肤硬化，5年生存率明显高于对照组，达80%。另有学者进行了15年的治疗观察，亦报道了相似的结果。

抗纤维化治疗青霉胺的使用宜从小剂量开始，逐渐加量，开始每天250mg，以后每2～4周，日剂量增加125mg，直至750～1000mg/d，一般维持每天用药量在500～1000mg，为达最佳吸收效果，应在餐前1h或餐后2h服药，持续用药2～3年，效果较好。可使皮肤增厚、硬化和营养状态得到明显改善，亦能减少肺等器官受累的发生率，提高存活率。青霉胺常见的副反应有骨髓抑制、肾脏损害、口腔溃疡、食欲不振、皮疹、发热。用药期间病人应每月做血、尿常规检查。抗纤维化治疗秋水仙碱（colchicine)通过影响胶原代谢而治疗硬皮病。一方面它可通过破坏成纤维细胞骨架中微管的形成而抑制胶原的产生;另一方面通过增加胶原酶的活性，来阻止胶原的堆积。每天用量为0.5～1.5mg，连用3个月至数年，对雷诺现象、皮肤硬化及食管病变有一定疗效。主要副作用有腹痛、腹泻、脱发、性腺抑制、恶心、等。如腹泻明显可减量或给半乳糖甙酶，以减轻症状。抗纤维化治疗积雪苷(Asiaticoside)：这是从植物积雪草中提取的一种有效成分，在国外的商品名为Madecassol。它能抑制成纤维细胞的增殖和活性，对结缔组织的基质和纤维成分具有抑制作用，可软化结缔组织。用法为每天20～40mg，分次口服，亦可用20mg肌内注射，每周2～3次，用药1～3个月见效，可消除组织浮肿，使硬化的皮肤变软，缓解关节疼痛，促进溃疡愈合。抗纤维化药物他汀类药物近年来国内外研究显示他汀类药物对皮肤、肺、肾、心脏等多种器官的纤维化有抑制作用。钱革等试验研究显示氟伐他汀和辛伐他汀对体外培养的硬皮病患者的成纤维细胞增殖和胶原分泌均有显著的抑制作用,试验还显示辛伐他汀对细胞型前胶原蛋白mRNA的合成具有抑制作用。以上研究为这些药物治疗硬皮病提供了理论基础,临床上仍需大样本、长疗程的对照观察来证实它们的确切疗效和安全性。糖皮质激素虽然糖皮质激素不能控制疾病的进展，但对关节炎、肌炎、心包炎、心肌损害、肺间质病变炎症期均有一定疗效。联合免疫抑制药治疗，可提高疗效，减少糖皮质激素的用量。泼尼松30～40mg/d，1个月后减量，以10～15mg/d维持时随临床症状的改善减量。对处于皮肤肿胀期的病人应用泼尼松每天20～30mg，可使水肿减轻。但糖皮质激素不能长期使用，因为它不能阻止本病的进展，而且大剂量可促进急性肾功能衰竭的发生，诱发肾脏危象。适用于伴有炎性肌病或心包炎的硬皮病病人。免疫抑制剂

甲氨蝶呤治疗SSc的疗效不确切,有一项研究显示甲氨喋呤(15毫克/周)使用6个月后只有病人主观感觉的病情改善。最近一项安慰剂对照试验显示甲氨喋呤治疗组33.33%的病人有临床症状的改善,而安慰剂组无变化,尽管这个差异无统计学意义。所以甲氨喋呤的作用仍未结论性地被证实。免疫抑制剂环磷酰胺近年来有许多研究得出环磷酰胺对SSc有良好疗效。如MiniatiI等通过试验证实环磷酰胺对系统性硬化症患者的肺纤维化有效。BerettaL

等进行了一项开放的单中心试验研究,研究对象为33例由于肺泡炎和肺间质炎症导致肺纤维化的硬皮病病人，结果显示：长期口服环磷酰胺可改善或稳定伴有活动性肺泡炎的硬皮病患者的肺功能,作者认为环磷酰胺对肺损伤的早期治疗效果可能会更好。免疫抑制剂其他：有研究显示苯甲酸氮芥(瘤可宁)的疗效与安慰剂相似,有人认为长期低剂量的环孢素(5mg/kg/d)治疗SSc的疗效和耐受性都较好,对硫唑嘌呤和氟尿嘧啶的研究未得出有效的结论。内脏器官受累的治疗肺间质纤维化糖皮质激素与环磷酰胺联合用药可改善肺功能。有人对30例经肺活检证实为纤维性肺泡炎的病人进行分组对照治疗，一组单用大剂量泼尼松(60mg/d)，用药1个月后减量;另一组用小剂量泼尼松(20mg/隔天)，同时用环磷酰胺联合治疗。对病人随访1年，发现两组中均有一半的病人对治疗有反应，表现为用力肺活量(FVC)或一氧化碳弥散功能(DLCO)比治疗前改善了15%。但应用大剂量泼尼松治疗的某些病人，几年后出现了肾功能衰竭。目前不提倡大剂量激素疗法。免疫抑制药联合血浆置换治疗可以改善肺功能。另外，用青霉胺维持治疗一定时期亦可控制肺纤维化。一旦出现广泛的肺病变及纤维化，治疗常难以使肺功能得到明显改善，如果治疗能使病变稳定则已是对治疗的最好反应，而不应看作是治疗无效。肺动脉高压1、内皮素受体阻滞剂（内皮素-1是一种内源性的血管收缩剂和促细胞分裂剂,可使血管收缩,血管内皮细胞增生,平滑肌细胞肥大,肺血管壁增厚,可能是导致肺动脉高压的因素之一）Bosentan波生坦、Sitaxsentan西他生坦、Ambrisentan安立生坦肺动脉高压的治疗2、前列环素类似物（是血管内皮花生四烯酸的产物，它通过刺激环磷酸腺苷的生成引起肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长，还具有强大的抗血小板聚集作用）。Epoprostenol依前列醇钠(静注)Trepostinil(静注,皮下,吸入)Iloprost(静注,吸入)肺动脉高压的治疗3、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂能通过抑制PDE-5而减少NO生成依赖物(环磷酸鸟苷，cGMP)的降解，有急性舒张肺血管的效应。在动物实验中，PDE-5抑制剂治疗PAH已经得到证实。其代表药物有Sildenafil（西地那非）等，不良反应有头痛、鼻腔充血和视力障碍等，但反应轻微且发生率低。但目前没有指南推荐西地那非用于PAH患者的常规治疗，仅对各种药物治疗无效的患者可服用该药治疗。肺动脉高压的治疗4、钙通道阻滞剂可松驰血管平滑肌,解除动脉痉挛,在血管扩张的同时可降低周围血管阻力和增加血流量,故可减少SSc病人雷诺现象的发作频率和严重程度,促进指(趾)端溃疡的愈合。如硝苯吡啶、尼卡地平、硝苯地平等对多数患者有效。5、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂(ACEI)

和血管紧张素Ⅱ