重症及肺炎的诊治策略(刘进)

浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘进

急危重症感染特点及重症肺炎诊治策略

一、重症感染诊断要点急、危、重症、多发伤、大手术等与有无感染1.判断是否为或合并感染：T、WBC、CRP、PCT、…CritCareMed2010;38:457–463PCT可作为急诊室发热患者诊断感染的有用指标PCT的参考值说明参考值（ng/ml）说明PCT＜0.05正常人（基本没有细菌感染）0.05≤PCT＜0.5轻度局部细菌感染或者细菌感染早期阶段，或病毒感染、自身免疫性疾病、慢性非特异性炎症0.5≤PCT＜2很大可能为全身细菌感染，但应排除是否为出生小于48小时的新生儿、严重外伤、烧伤、较大外科手术、重度心源性休克等临床状态；或继发于细菌之上的真菌感染2≤PCT＜10全身细菌感染（脓毒症），并且很大可能发展为严重脓毒症PCT≥10严重脓毒症或脓毒性休克不鼓励应用抗生素建议应用抗生素强烈建议应用抗生素其下降80%时，建议停用抗生素，当其下降90%时，强烈建议停用抗生素细菌感染时炎症指标的综合考虑JournalofInfection,2010:60,409-416MRSA感染的标记物？Baclite–MRSA快速诊断试剂OxoidBrillianceMRSAAgar2.判断是何病原菌感染WBC总数正常，N%正常，CRP正常，高热病毒WBC总数正常，N%正常，CRP较高，发热非典型WBC总数很高/低，N%较高，高热阳性菌WBC总数不很高，N%很高，发热畏寒阴性菌WBC总数较高，发热明显，ERS相对不高肠杆菌WBC总数正常，N%较高，不发热，ERS高非发酵菌CRP高局部细菌感染PCT高细菌感染引起全身反应…………肺炎时判断是何病原菌感染

（美国CunhaBA.)(MedClinNorthAm2001:85(1):43临床肺炎（X线确认）无肺外表现肺外表现典型细菌性肺炎动物接触史肺炎链球菌流感杆菌卡他莫拉菌A组链球菌吸入性肺炎肺炎支原体肺炎衣原体军团菌鹦鹉热Q热土拉菌相对缓脉相对缓脉支原体肺炎衣原体军团菌土拉菌病（兔咬热）鹦鹉热Q热（－）（＋）（－）（＋）（－）（＋）IDSA描述的脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌

ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e933.判断是否为耐药菌感染耐药菌感染主要危险因子以前90天内使用过抗菌药物≥65岁来院时在其他医院已住院≥5天或已是术后患者体内有固定装置：如深静脉导管、气管插管、机械通气、导尿管、各种引流管（胸、腹、脑室、腰大池等）与医院有着“千丝万缕”关系的复杂患者免疫功能低下（糖尿病、恶液质、长期使用激素）4.判断病情的严重程度脏器与全身病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重

+程度重

极危重临床常用评估肺炎患者病情的评分标准评分标准PSICURBCURB-65年代199719962003主要内容20个临床及实验室指标分为5个风险等级分为轻度，中度，重症4项临床易于观察的评价指标,包括意识，尿素，呼吸频率，血压在CUBR基础上添加“年龄≥65岁作为第5项评价标准”优点可很好的区分患者应接受门诊治疗还是住院治疗易于执行简单易行联合使用PSI与CUBR-65评价标准的优势社区医院或门急诊医生可采用CUBR-65评价标准快速评估CAP患者病情有条件的情况下，可参考PSI评价标准评估患者疾病严重情况及时采取有效的处理措施

器官功能障碍指标（1）低血压状态：BP

<90mmHg，MAP

<70mmHg；或成人BP下降值>40mmHg；心排指数（CI）<58.3Ls-1m-1或皮肤花斑；低氧血症：氧合指数（PaO2/FiO2）<300mmHg；血清乳酸>3mmol/L；急性少尿：尿量0.5ml·kg-1h-1，持续2小时以上血肌酐增加：≥44.2μmol/L（0.5mg/dl）

器官功能障碍指标（2）高胆红素血症：总胆红素>70μmol/L（4mg/dl）血小板减少和凝血普：

<100×109/L；或凝血异常：活化部分凝血活酶时间（APTT）>60秒或国际标准化比值（INR）>1.5腹胀：肠鸣音减少，持续时间>24h意识状态之格拉斯哥评分（GCS）：

>14分

CritCareMed2008;36[Suppl.]:S17–S27BNP与NT-proBNP可用于感染严重度的评估心率、神智、尿量、血压……PCT水平与CAP患者严重程度正相关PCT与CURB-65评分相关性高，随评分升高而增加SchuetzPetal.Virulence.2010Mar-Apr;1(2):88-92.2011年急诊成人社区获得性肺炎诊治专家共识

满足一条主要标准或满足三条次要标准符合重症肺炎诊断标准，建议患者ICU治疗重症肺炎诊断标准MDR感染病死率高＋老年患者神智不清手术后免疫功能低下恶液质肺炎＝重症肺炎

肺炎严重度的遗传易感性一半左右死于肺炎球菌肺炎的病人是18-65岁没有伴发病的病人；同样的感染（如细菌性肺炎球菌肺炎）在不同有人却有许多不同的临床表现与感染不良预后相关宿主反应的特殊变异分为4类：抗原识别、前炎症反应、抗炎症反应和效应物机制在抗原识别、前炎症和抗炎症途径上的遗传差异造成对特殊病原体临床表现不同。此研究可能会导致大量的新的预防和治疗手段出现还需要大量的临床和实验室研究，鉴定多态现象的功能意义，寻找真正与临床相关的多态现象

WatererGWClinChestMed2005;26:29免疫易感性在重症感染进程中起重要作用局部炎症全身炎症(SEPSIS)适度反应免疫反应紊乱MODS、MSOF痊愈感染严重脓毒症、DIC、脓毒性休克凝血紊乱特异性免疫功能非减损非特异性免疫系统激活和失控5.抗生素的选择对病原体耐药性、敏感性靶部位的药物有效浓度大剂量下重要脏器的损害程度最好选用强效杀菌剂…………一般可根据有关指南来选择争分夺秒抢时间依据PK/PD和患者具体情况确定合理的给药方法疗效评估尽可能降价治疗尽可能缩短疗程治疗无反应时的考虑

二、重症感染抗生素治疗策略1.争分夺秒抢时间起始充分的治疗（InitialAdequateTherapy）对患者可能病原菌的广覆盖起始的及时性起始适当治疗的延误未能覆盖致病责任菌不充分治疗InadequateTherapy

使用最少数目的抗生素来经验性治疗（覆盖）最有可能的致病菌Moreisbetter

Lessismore

正确的给药途径：静脉

正确的剂量

足量：前负荷剂量

适量：维持剂量正确的给药间隔正确的停药时间

2.正确的给药方法

ICU患者脓毒症时不同β-内酰胺抗生素Vd的变化JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围

在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生

素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度

在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，

水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量

分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少

在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须

调整

通过对危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治疗监

控（TDM）发现：在治疗的开始阶段，70%

的患者没有达

到适当的抗生素治疗浓度，50.4%的患者需要增加剂量，

23.7%

需要减少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339重症感染抗生素的最初负荷剂量最初24h首次剂量-负荷剂量（LD）单独依赖于药物的Vd，LD=Vd×Ct（目标药物浓度），与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量；

出现稀释效应或第三间隙现象：毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和CL，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素LD时，Ct可能被减少；对水溶性抗生素有较大的影响：β-lactams、glycopeptides、aminoglycosidesTulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-324MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324时间依赖性抗生素的最新用法-两步点滴法时间依赖性抗生素在RICU重症感染患者的使用方法：每6-8小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。

两步法的优点更有可能达成%T>MIC、Cmax和缩短TmaxMIC=2、4、8µg/ml时，有较高的最初杀菌率，优化杀菌潜能；不增加抗生素单次使用剂量，经济。JeurissenandRutsaertCriticalCare2010;14:4463.疗效评估氧合改善治疗72h疗效评价——患者一般状况、生化检查、胸片等临床与病原学检查结果的分析培养出的细菌是否致病菌报告耐药，临床是否耐药治疗无反应的分析——诊断是否正确？致病菌及耐药性评估是否正确？抗感染治疗方案是否合理？抗菌药物剂量、疗程是否合适？

…..….临床事实最重要！4.尽可能降价治疗

升阶梯与病死率降阶梯(n=88)升阶梯(n=61)不变(n=245)3050102040病死率%KollefMH.Chest2006;129:1210-1218抗生素治疗疗程ATS/IDSA指南常规的抗生素治疗时间为7天铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天；VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果。亚洲HAP学组的共识初始经验治疗时间为7~14天；如果证实存在MDR病原体，治疗时间可延长至14天；治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量。5.治疗无反应时的考虑社区呼吸道感染诊治过程中的评价和鉴别肺炎经验治疗+<病原学检查?>有效无效

诊断正确

诊断不正确

考虑：

·肺水肿

宿主因素

药物因素

致病原因素

·肺不张

·气道阻塞

·药物选择不当

·耐药菌

·肺肿瘤

·无力咳嗽

·剂量、用法不当

·分枝杆菌

针对性

·非感染性肺

·免疫低下

·依从性

·真菌

治疗

间质性疾病

·混合感染

·不良药物反应

·

病毒

·肺栓塞

·脓胸

或相互作用

·其它病原菌

·肺嗜酸性粒

·迁徙性病灶

·痰菌（—）

深

细胞浸润症

部痰培养，改用与原

·全身性疾病

抗菌药无明显交叉耐

肺部表现

药或不同抗菌谱的抗菌药

病原学结果无反应肺炎诊断错误药物不能覆盖产生并发症免疫功能损害

三、多重耐药菌感染抗生素的选择

尽早经验性覆盖及时目标性治疗关注群体化耐药重视个体化方案

依据临床转归判别细菌学意义“准确”就是最好的“重拳”AgentsforInfectionsCausedbyResistantGram-PositiveOrganismsAnaMariaRivera,HelenW.Boucher.MayoClinProc.2011;86(12):1230-1242SouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259高风险重症患者初始经验性抗细菌治疗FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93MRSA：早期加用替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺或达托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或达托霉素ESBLs:早期使用碳青霉烯类药物KPCs:早期使用粘菌素或替加环素碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦单药治疗若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物

四、亚胺培南在重症感染抗生素治疗策略中特点体外研究显示，亚胺培南对敏感菌杀菌速度快，1h杀菌活性达98.2%1h杀菌活性(%)MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.1.亚胺培南杀菌速度更快

亚胺培南美罗培南帕尼培南G++++~++++~+++肠杆菌科+++++++++++绿脓杆菌++~++++++++鲍曼不动杆菌+++++~+++++厌氧菌+++++++++常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比较2.亚胺培南谱广和活性强的特点可作为血流感染的起始经验性治疗药物中

亚胺培南的杀菌活性最强亚胺培南500mgq6h亚胺培南1gq8h头孢吡肟2gq12h美罗培南1gq8h头孢吡肟1gq12h哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h头孢他啶2gq8h目标达成率与其他抗菌药物相比，亚胺培南获得杀菌效应的目标达成率最高MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042

3.亚胺培南具有良好的组织浓度

取样部位组织内的含量（μg/mL或μg/g）取样时间(hr)肺组织5.61.0痰2.11.0胸膜22.01.0腹膜23.92.0胆汁5.32.25脑脊液正常1.04.0炎性2.62.0前列腺组织5.31.0-2.75输卵管13.61.0子宫内膜11.11.0组织间液16.41.0皮肤4.41.0ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute:PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting;SixteenthInformationalSupplement.静脉输注1g泰能后亚胺培南的组织和体液浓度4.亚胺培南治疗HAP具有良好安全性不良反应发生率(%)一项随机、对照研究，对比亚胺培南与其他抗菌药物治疗HAP的临床疗效和安全性SchmittDVetal.Infection2006;34:127–134N=111研究显示，亚胺培南治疗HAP安全性好，主要不良反应为胃肠道症状碳青霉烯是产ESBL肠杆菌感染的首选类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南/美罗培南阿米卡星肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：产ESBL菌株的耐药性高，增加起始治疗的不充分性头孢他啶头孢噻肟头孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.Mohnarin2010年报告血流感染细菌构成及耐药性分析百分比革兰阴性菌分布碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始充分治疗显著降低产ESBL肠杆菌重症感染患者的病死率起始充分治疗的产ESBL肠杆菌感染患者其14天病死率下降80%14天病死率数据来自PatersonDL等2004年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感下降80%PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

重症感染-非发酵菌-碳青霉烯类选用强效杀菌剂、优秀PK/PD、组织浓度高β内酰胺类的PK/PD目标值Time>MIC头孢菌素类60%-70%青霉素类50%碳青霉烯类40%抗非发酵菌的考虑体外研究显示，亚胺培南对铜绿杀菌速度快，1h杀菌活性达98.2%1h杀菌活性(%)MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.亚胺培南对铜绿杀菌速度更快一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究铜绿假单胞菌可选抗生素抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南、比阿培南（只要敏感可选用，多要联合）氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素B\E、磷霉素多为联合或上述药过敏而选用鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂：头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南等氨基糖苷类：异帕米星、妥布霉素、阿米卡星多粘菌素类：多粘菌素E（colistin，粘菌素）、多粘菌素B替加环素（tigecycline）四环素类：米诺环素、多西环素利福平其他喹诺酮类如环丙沙星、莫西沙星头孢菌素类如头孢他啶、头孢吡肟其他β内酰胺酶抑制剂合剂如哌拉西林/他唑巴坦国外不动杆菌感染治疗

CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–844.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246

鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗治疗重症非发酵菌感染碳青霉烯类的联合治疗方案铜绿假单胞菌抗绿碳青霉烯+氨基糖苷抗绿碳青霉烯+抗绿氟喹诺酮抗绿碳青霉烯+磷霉素鲍曼不动杆菌