医院管理学习骨髓增殖性肿瘤的诊疗进展,中国医学科学院血液病医院实

骨髓增殖性肿瘤的诊疗进展实践案例：中国医学科学院血液病医院【医院管理案例学习】骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative

Neoplasms）的历史1845187918921943195119601996慢性粒细胞白血病(英国

John

HughesBennett)真性红细胞增多症(法国Louis

Henri

Vaquez)骨髓增殖性疾病MyeloproliferativedisordersMPD(WilliamDameshek)明确PH染色体阴性的MPN（ET,PV,PMF)骨髓纤维化(德国Gustav

Heuck

)原发性血小板增多症(奥地利

Emil

Epstein

和AlfredGoedel

)PeterNowell和DavidHungerford发现费城染色体分出慢性粒细胞白血病MPN分子机制的发展历程：1960年Peter

Nowell和David

Hungerford发现费城染色体1972年Janet

Rowley明确慢性粒细胞白血病t(9;22)(q34;q11)1990年明确Bcr/Abl

p2101996年Nicholas

Lydon和Brian

Druker发明络氨酸激酶抑制剂2005年William

Vainchenker描述了在MPN中的JAK2V617F突变（染色体9p24

JAK2

exon14）2006年发现了ET和PMF中发现MPL

W515L

exon10突变2007年JAK2

exon12突变在JAK2V617F突变阴性的PV中发现2013年发现在ET和PMF中发现CALR突变2008慢性髓系白血病真性红细胞增多症原发性血小板增多症原发性骨髓纤维化慢性中性粒细胞白血病慢性嗜酸细胞性白血病-非特指型肥大细胞病MPN未分类型JAMAOncol.

2015;1(1):97-105.真性红细胞增多症满足三个主要诊断指标原发性血小板增多症满足四个主要诊断指标原发性骨髓纤维化满足三项主要诊断指标和前骨髓纤维化（PrePMF)或两个主要诊断指标和或者前三个主要指标和至少一项次要诊断指标一个次要诊断指标一个次要诊断指标主要诊断标准1血红蛋白

>165g/L（

男）>160g/L（女）或红细胞压积>49%

（男）>48%（女）血小板计数>450X10*9骨髓显示巨核系增殖和不典型改变伴随纤维增生≥2级骨髓显示巨核系增殖和不典型改变伴随纤维增生≤1级骨髓细胞增加伴粒系增殖常伴红系减少2骨髓高增殖伴三系增殖，伴随多形成熟巨核细胞骨髓主要是成熟及巨大的巨核细胞增多，不伴显著排除CML，PV，PMF，MDS以及其他髓系肿瘤排除CML，PV，PMF，MDS以及其他髓系肿瘤的粒细胞左移或增加，以及红系增殖，轻度纤维化1级3JAK2突变排除CML，PV，PMF，MDS以及其他髓系肿瘤存在JAK2，CALR或MPL突变存在JAK2，CALR或MPL突变或其他克隆性证据或其他克隆性证据或排除反应性纤维化或排除反应性纤维化4存在JAK2，CALR或MPL突变次要诊断标准1血清EPO水平降低存在其他克隆证据或者排除反应性血小板增多贫血贫血2白细胞>11X10*9白细胞>11X10*93显著脾大显著脾大4血清乳酸脱氢酶增加血清乳酸脱氢酶增加5幼稚白细胞红细胞增多WHO修正MPN诊断（2016）TefferiA.AmJHematol.2015Oct22.doi:

10.1002/ajh.24221.FrequencyofJAK2,CALR,andMPLmutationsinPV,ET,andMF.JAK2mutationsarefoundin97%ofpatientswithPVandin50%–60%ofthosewithETandMF.CALRmutationsarethenextmostfrequentgeneticaberration,affecting1/3ofpatientswithETorMF.

...JyotiNangalia,andTonyR.GreenHematology

2014;2014:287-296©2014byAmericanSocietyof

HematologyJAMAOncol.

2015;1(1):97-105.ModeldepictingthedevelopmentandevolutionofMPNs.MonoclonalexpansionofHSCscanoccurinhealthyindividualsandoftenprecedesacquisitionofmutationsthatdrivethephenotypeofMPNs.JAK2,MPL,andCALRmutationsandothergeneticorpatient

fac...JyotiNangalia,andTonyR.GreenHematology

2014;2014:287-296©2014byAmericanSocietyof

HematologyMPN的血栓症状动脉血栓心肌梗塞不稳定性心绞痛脑血栓短暂性脑缺血发作急性外周血管和内脏栓塞静脉血栓深静脉血栓（腿和上肢）肺栓塞浅表静脉血栓非常规部位静脉血栓（包括内脏静脉血栓和中枢静脉窦血栓）微循环障碍红斑性肢痛症挛性发作头痛耳鸣视觉异常出血性黑蒙ETPV ETHematologyAmSocHematolEducProgram.

2012;2012:571-81MPN发生出血SeminThrombHemost.2013

Feb;39(1):101-11.ET患者发生出血风险为3~18%，PV为3~8.1%血小板高于100万/ul后，大分子VWF多聚体减少，半衰期缩短，避免应用阿司匹林。MichielsJJ.WorldJCritCareMed.2015Aug

4;4(3):230-9.HT:

Hemorrhagicthrombocythemia;出血性血小板增多症

ETT:

Erythromelalgic

thrombotic

thrombocythemia;

红细胞血栓性血小板增多症MPN血栓发生的危险因素年龄增加和血栓病史----国外891例ET患者随访6.2年发现中年龄大于60和血栓病史的患者分别是年龄低于60岁和无血栓病史患者的1.5倍和1.93倍。血细胞数量----白细胞高于1.5万/ul心梗增加70%----血小板计数并非血栓的预后因素，而与出血风险显著相关，在血小板计数高于125万/ul是，出血风险增加10倍。JAK2V617F基因突变和负荷心血管危险因素包括高血压，糖尿病、冠心病等血栓预测模型传统血栓预测模型因素：年龄、血栓史低危：年龄≤60岁且无血栓史；高危（年龄>60岁或有血栓史）IPSET血栓模型2012年因素：年龄>60岁（1分）、血栓史（2分）、心血管危险因素（CVF）（1分）及JAK2

V617F（2分）低危（0-1分）、中危（2分）或高危（≥3分）修订版IPSET模型2015年因素：年龄＞60岁、血栓史、JAK2

V617F极低危（无血栓史、年龄≤60岁且JAK2

V617F阴性）低危（无血栓史、年龄≤60岁且JAK2

V617F阳性）中危（无血栓史、年龄＞60岁且JAK2

V617F阴性）高危（有血栓史；或年龄＞60岁且JAK2

V617F阳性）是否适用于中国ET患者？2015修订版IPSET提出了修订版极低危组：无血栓史、年龄≤60岁且JAK2

V617F突变阴性低危组：无血栓史、年龄≤60岁且JAK2

V617F突变阳性中危组：无血栓史、年龄＞60岁且JAK2

V617F突变阴性高危组：有血栓史；或年龄＞60岁伴JAK2V617FIPSET-thrombosis在中国大宗病例中评价意义研究危险因素总例数（%）伴血栓的例数（%）HR95%CIP年龄>60岁1.9491.209-3.1430.006是259(26.7)41

(15.8)否711

(73.3)58

(8.2)JAK2

V617F突变1.7191.059-2.7910.028阳性380

(50.9)53

(14.0)阴性366(49.1)24

(6.6)伴心血管危险因素1.8771.173-3.0040.009是266

(27.4)48

(18.1)否704

(72.6)51

(7.2)既往血栓史2.4841.495-4.128<0.001是148

(15.3)35

(23.7)否822

(84.7)64

(7.8)FuR，etal.EurJHaematol.2014

Jun;92(6):502-9.全部患者970例JAK2

V617F阳性380例JAK2

V617F阴性366例P一般资料男/女402/568164/216141/2250.198中位年龄（岁）52（18-87）53（18-87）49（20-80）<

0.001临床特征临床症状[例（%）]471(48.6）177（46.6）151（41.3）0.143肝脾肿大[例（%）]262（27.0）111（29.2）79（21.6）0.017实验室检查中位WBC（×109/L）9.9（4.0-29.6）11.1（4.0-29.6）8.9（4.0-24.8）<

0.001中位中性粒细胞（

×109/L6.5（1.8-16.3）7.5（1.8-16.3）5.8（1.9-12.8）<

0.001中位HGB（g/L）137（51-164）145（53-164）133（51-164）<

0.001中位PLT（×109/L）900（458-3958）808（458-3958）969（460-3635）<

0.001EEC阳性[例（%）]40/98（40.8）26/48（54.2）13/47（27.7）0.009随访[例（%）]915（94.3）350（92.1）343（93.7）中位随访时间（月）49（0-360）45（0-288）37（0-273）IPSET-thrombosis在中国大宗病例中评价意义研究FuR，etal.EurJHaematol.2014

Jun;92(6):502-9.基因突变谱与血栓发生占JAK2/MPL突变阴性患者的52.7%中国ET患者欧美ET患者中国ET患者的基因突变谱与欧美患者略有不同，但CALR在ET中的诊断价值得到验证JAK2

V617F与CALR亚型血栓发生率的比较FuRetal.Leukemia.2014

Sep;28(9):1912-4CALR突变类型以及合并突变JAK2

V617F+I型CALR突变JAK2

V617F+CALR

点突变c.997

C>T精氨酸→色氨酸体细胞获得性突变为ET中首次发现点突变Type1:52bpdeletionType2:5bpinsertion5种新发突变其它（6%）ParkJH,SevinM,RamlaS,TruffotA,VerrierT,etal.(2015)CalreticulinMutationsinMyeloproliferativeNeoplasms:ComparisonofThreeDiagnosticMethods.PLoSONE10(10):e0141010.

doi:10.1371/journal.pone.0141010FuRetal.Leukemia.2014

Sep;28(9):1912-4基因突变数量编码区改变氨基酸改变SiftPolyPhen21000GFLT363c.680C>Tp.T227M00.9960.5529c.20A>Gp.D7G0.5100.36c.1073A>Tp.D358V0.010.2930.011c.1669G>Ap.V557I0.1800.07SH2B368c.178T>Cp.W60R100.7817c.724C>Tp.P242S0.010.9390.011c.1000G>Ap.A334T0.090.3060.0041c.1097T>Cp.I366T00.674.1c.721C>Ap.R241S0.350.078.TET222c.5284A>Gp.I1762V0.07.0.2120c.86C>Gp.P29R00.9910.0812c.652G>Ap.V218M0.4100.123c.5162T>Gp.L1721W0.02.0.081c.2440C>Tp.R814C0.020.1c.5103G>Tp.M1701I0.16..MPL5c.793C>Tp.L265F0.020.9050.013c.1544G>Ap.W515X0.130.292003.3c.1543T>Ap.W515R0.290.776.2c.775G>Ap.E259K0.90.1c.322C>Tp.H108Y0.010.999.1c.323A>Tp.H108L0.010.999.1c.304C>Tp.R102C0.011.1c.962G>Ap.R321Q0.040.2020.0031c.340G>Ap.V114M0.050.0240.021c.173C>Tp.A58V0.060.1080.0021c.611C>Tp.S204F0.10.025.1c.185C>Tp.T62I0.20.0010.001JAK2V617F/Carl/MPL突变基因阴性原发性血小板增多患者的基因突变分析选取了81位2012年1月至2015年9月本院临床上诊断为三阴性ET的患者。提取骨髓单个核细胞DNA。进行360个基因的目标区域测序。JuM,etal.BrJHaematol.2016

revised儿童原发性血小板增多症Paediatricessential

thrombocythaemia:clinicaland

molecularfeatures,

diagnosisand

treatment样本量小检测结果异质性羟基脲治疗安全性？缺乏多基因研究数据CALR基因突变？发病早？发病率低？诊断、分层及治疗标准？评价70例儿童ET患者的临床特点、治疗策略及转归高通量目标区域捕获测序检测55个血液肿瘤相关基因突变（20例）比较参数儿童成人发病率0.9/100万0.38-1.7/10万血栓发生率0-11.1%12-22%出血发生率罕见4-10%JAK2V617F阳性率0-50%50-60%JAK2V617F突变负荷20%33%其它基因突变仅MPL

2例CALR、MPL、LNK、ASXL1…FuR,etal.BrJHaematol.2013

Nov;163(3):295-302.症状例次（%）累及患者32(45.7)神经系统症状31

(44.3)头痛23

(32.9)头晕22

(31.4)晕厥2

(2.9)胃肠道症状22

(31.4)恶心12

(17.1)腹痛11

(15.7)呕吐9

(12.9)微循环障碍8

(11.4)肢端感觉异常6

(8.6)视物模糊5

(7.1)乏力10

(14.3)皮肤瘙痒2

(2.9)临床资料17例行颅脑CT检查6例服用止痛药物3例误诊为阑尾炎并接受抗生素治疗指标全部（70例）临床特征男/女41/29中位年龄（岁）12

(2-18)肝脾肿大[例（%）]31

(44.3)实验室检查中位WBC（×109/L）10.0

(4.3-34.0)中位HGB（g/L）129

(71-167)中位PLT（×109/L）1131

(503-4098)FuR,etal.BrJHaematol.2013

Nov;163(3):295-302.JAK2V617F阳性及阴性患者比较指标JAK2

V617F阳性(9例)JAK2

V617F阴性(39例)p临床特征男/女4/524/150.574中位年龄（岁）13

(5-18)12

(3-17)0.681血小板增多症状[例（%）]5

(55.6)22

(56.4)1.00肝脾肿大[例（%）]3

(33.3)17

(43.6)0.851实验室检查中位WBC（×109/L）9.4(7.4-16.5)9.9(4.3-24.1).947中位HGB（g/L）136

(110-167)129

(101-163）.417中位PLT（×109/L）968

(513-1534)1215

(779-3958).075JAK2

V617F阳性率：18.8%突变位点及突变基因新突变位点：9个获得性突变基因 生殖细胞突变基因JAK2V617F负荷：26.6%（18.8-30.6%）MPL：0CALR：0

突变位点：16个获得性突变：7个生殖细胞突变：9个突变基因：11个获得性突变基因：5个FuR,etal.Leukemia2016

Mar;30(3):746-9.突变基因功能及所在的细胞通路，不同基因突变间的伴发关系合并突变5例NRAS

G13DPositionPositionScoreScoreASXNPHDASXMASXL1R693XNRR106b8oXx基因突变对蛋白质结构及功能的影响FuR,etal.Leukemia2016

Mar;30(3):746-9.基于基因突变负荷的克隆演变预测FuR,etal.Leukemia2016

Mar;30(3):746-9.Incidenceandriskfactorsformyelofibrotictransformationamong272ChinesepatientswithJAK2‐mutatedpolycythemiavera272例PV伴JAK2/V617F突变或者JAK212外显子回顾性分析研究显示，

JAK2/V617F突变负荷是影响PV患者生存的因素，63例患者进展为PV-post

MF，血小板高于55万和脾肿大是独立的危险因素，其中位生存期为8年，贫血和年龄大于65岁是PV-post

MF生存预后的不良预后因素。BaiJ,etal.AmJHematol.2015

Dec;90(12):1116-21.PMF预后危险因素包括大于65岁血红蛋白低于10g/L白细胞计数高于25×109/L外周幼稚粒细胞高于1%持续存在临床症状不良预后染色体核型（如复杂核型或者单独或2个以上下述核型：+8、-7/7q、i(17q)、inv(3)、-5/5q-、12p-、或11q23重排）需要红细胞输注、血小板低于100×109/L。在上述8个危险因素中无其中一危险因素的为低危组，中位生存期为15.4年，有1个危险因素的为中危1组，中危生存期为65.年，有2或3个危险因素的为中危2组，中位生存期为2.9年，4个或更多个危险因素的为高危组，中位生存期为1.3年。近年的研究显示CALR基因突变与ASXL1基因突变与PMF预后相关，CALR+ASXL1-患者预后最好，中位生存期为10.4年，CALR+ASXL1+或者CALR-ASXL1-患者预后略差，中危生存期为5.8年，而CALR-ASXL1+患者预后最差，中危生存期为1.3年，目前PMF预后积分系统已经将上述两个突变纳入评价系统中。TefferiA.AmJHematol.2013

Feb;88(2):141-50.分析了有或无脾肿大的PMF两组患者的临床特征和生存时间，进一步证实脾肿大是独立于DIPSS的良好预后因素，这一适合中国患者修正的DIPSS

预后积分系统能更准确的预测中国PMF患者的预后。因此，这一预后积分系统被纳入原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(2015年版)Xu

et

al.Blood.

2012

Mar

15;119(11):2469-2473；

Wang

J,et

al.

Leuk

Res.

2014

Oct;38(10):1207-1211。结果表明与西方PMF患者相比，我国患者CALR基因突变率相对较低且突变类型以II类突变为主。伴有CALRII类突变患者生存期较伴有JAK2V617F基因突变者明显缩短，CALRII类突变是独立的不良预后因素，而CALR基因突变是西方PMF患者的独立预后良好分子标志。ASXL1基因突变是西方患者向白血病转化的危险因素，并且是独立的不良预后分子标志。但是ASXL1基因突变并非我国患者的不良预后因素。Li

B,et

al.

Haematologica.2014Nov;99(11):1697-700。MPN诊断流程JAMAOncol.

2015;1(1):97-105.MPN处理原则MPN患者的主要致死和致残原因是血栓发生，因此预防和治疗血栓的发生是治疗该类疾病的主要目的。MPN的治疗方法和药物抗血栓治疗阿司匹林：低剂量阿司匹林推荐所有PV患者和具有微血管症状的ET患者。推荐对于血小板计数>1000×109/L的患者，低剂量阿司匹林（100mg/日）治疗PV研究显示治疗组显著见底了非致命性心梗、非致命性卒中、肺栓塞、大静脉血栓和降低了心血管事件的死亡风险，而且未增加出血风险。放血疗法HCT指标＜45%在常规的临床实践是被广泛接受