中性粒细胞与淋巴细胞比值及D二聚体在急性非创伤性胸痛病因诊断中的价值

中性粒细胞与淋巴细胞比值及D二聚体在急性非创伤性胸痛病因诊断中的价值摘要：目的评估中性粒细胞与淋巴细胞比值及D二聚体在急性非创伤性胸痛病因诊断中的价值。方法收集2021年1月至12月在安徽省立医院急诊科以急性非创伤性胸痛就诊的患者临床资料，将其分为急性冠脉综合症组、肺栓塞组、主动脉夹层组及低危胸痛组，对比各组病例基本情况、中性粒细胞与淋巴细胞比值及D二聚体，并应用受试者工作特征曲线评估中性粒细胞与淋巴细胞比值及D二聚体对急性非创伤性胸痛的病因诊断价值。结果急性冠脉综合症组、肺栓塞组、主动脉夹层组中性粒细胞与淋巴细胞比值和D二聚体均明显高于低危胸痛组（P均＜0.001）；中性粒细胞与淋巴细胞比值、D二聚体对急性冠脉综合症、肺栓塞、主动脉夹层的诊断均有提示作用（P均＜0.001）。结论中性粒细胞与淋巴细胞比值、D二聚体等指标具有一定筛查急性冠脉综合症、肺栓塞、主动脉夹层等高危胸痛的能力。关键词：中性粒细胞与淋巴细胞比值；D二聚体；胸痛；病因诊断ThevalueofneutrophiltolymphocyteratioandD-dimerintheetiologicaldiagnosisofacutenon-traumaticchestpainAbstract:ObjectiveToevaluatethevalueofneutrophiltolymphocyteratioandD-dimerintheetiologicaldiagnosisofacutenon-traumaticchestpain.MethodsTocollecttheclinicalinformationofpatientswithacutenon-traumaticchestpainwhohasbeentreatedattheemergencydepartmentofAnhuiProvincialHospitalfromjanuarytodecemberin2021.Accordingtotheexaminationresults,theyweredividedintoacutecoronarysyndromegroup,pulmonaryembolismgroup,aorticdissectiongroupandlow-riskchestpaingroup.Comparethebasicinformation,neutrophiltolymphocyteratioandD-Dimerofeachgroup.AndthentoevaluatethevalueofneutrophiltolymphocyteratioandD-dimerintheetiologicaldiagnosisofacutenon-traumaticchestpainbyreceiveroperatingcharacteristiccurve.ResultsTheratioofneutrophiltolymphocyteandD-dimerinacutecoronarysyndromegroup,pulmonaryembolismgroupandaorticdissectiongroupweresignificantlyhigherthanthosKeywords:neutrophiltolymphocyteratio;D-Dimer;chestpain;etiologicaldiagnosis急性非创伤性胸痛是国内外急诊科最常见的症状之一。在英格兰及威尔士，以急性非创伤性胸痛原因就诊者占其急诊总量的6%[1]；在我国北京市，一项来自2012年的调查分析显示其占比为4.7%[2]；目前尚无全国性统计数据显示我国急诊患者中急性非创伤性胸痛所占比例。急性非创伤性胸痛病因构成复杂、危险性悬殊极大，包括短期不良事件发生率高的高危胸痛，如急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome,ACS）、肺栓塞（pulmonaryembolism,PE）、主动脉夹层（aorticdissection,AD）等，以及有急性情况但短期不良事件发生率低的低危胸痛，如胃食管反流、肋间神经痛等[3]。为了避免高危胸痛的漏诊、低危胸痛不必要的住院及过度诊疗行为，早期明确急性非创伤性胸痛病因尤为重要。本研究为回顾性研究，其目的在于评估外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophiltolymphocyteratio，NLR）及D二聚体在急性非创伤性胸痛病因诊断中的价值。1资料与方法研究对象选取2021年1月至2021年12月在安徽省立医院急诊以非创伤性胸痛就诊患者519例为研究对象。根据其检查结果将患者分为ACS组（164例）、PE组（76例）、AD组（95例）及低危胸痛组（184例）。纳入标准：（1）ACS组患者均经冠脉造影检查明确诊断，PE组患者均经肺动脉CTA检查明确诊断，AD组患者均经主动脉CTA检查明确诊断，低危胸痛组患者均经血液学或影像学检查排除ACS、PE、AD可能；（2）临床资料完善者。排除标准：（1）急性或慢性感染性疾病患者；（2）自身免疫性疾病患者；（3）血液系统疾病患者；（4）肿瘤性疾病者；（5）近期有使用糖皮质激素、免疫抑制剂等影响炎症反应药物的患者；（6）近期有输血史或使用华法林等抗凝药物者；（7）肝肾功能严重不全者。研究方法收集并整理患者的临床资料，记录患者的姓名、性别、年龄、住院号；收集患者在我院急诊科就诊时首次检测的外周血血常规及凝血功能，记录下白细胞计数、中心粒细胞计数、D二聚体等，并计算出NLR，所有数据保留小数点后两位数。统计分析采用SPSS23.0统计软件进行分析。计量资料中符合正态分布的变量用均数±标准差表示；不符合正态分布的变量用中位数（25百分位值，75百分位值）表示。符合正态分布的计量资料采用t检验计算P值，不符合正态分布的计量资料采用曼-惠特尼U检验计算P值，计数资料采用卡方检验计算P值。通过受试者工作特征曲线评估诊断特性，通过Z检验比较受试者工作特征曲线。以P＜0.05为差异有显著性。2结果2.1各组NLR和D二聚体的比较ACS组、PE组、AD组及低危胸痛组NLR和D二聚体均不符合正态分布。如表1所示，ACS组、PE组、AD组NLR和D二聚体均明显高于低危胸痛组（P均＜0.001）；ACS组、PE组、AD组等组间两两比较NLR和D二聚体发现，ACS组与PE组比较NLR和D二聚体差异均呈统计学显著性（P分别为0.049和＜0.001），ACS组与AD组比较NLR和D二聚体差异均呈统计学显著性（P均为＜0.001），PE组与AD组比较发现NLR呈统计学显著性（P均为＜0.001），而D二聚体差异无显著性（P均为0.144）。表1患者基本特征项目ACS组PE组AD组低危胸痛组例数1647695184男/女（例）125/39**42/3466/29*101/83平均年龄（岁）64.15±14.8860.05±16.6962.81±12.2549.07±17.28年龄范围（岁）31～9315～8730～8316～84发病至就诊时间（h）6.52±3.809.74±4.35**5.98±3.29*6.60±6.09白细胞计数（×109/L）9.13±3.52**8.23±3.01**11.41±3.90**6.29±1.70中性粒细胞计数（×109/L）7.36±3.43**6.55±2.80**10.21±3.78**4.02±1.46淋巴细胞计数（×109/L）1.57±0.95*1.52±0.75*1.05±0.70**2.08±0.62肌钙蛋白I（ng/ml）2.82±2.44**0.23±0.19*0.12±0.11*0.04±0.03NLR4.96（3.20，7.69）**4.11（3.08，6.33）**11.32（6.93，16.28）**1.94（1.44，2.39）D二聚体（mg/L）0.37（0.25，0.79）**4.41（2.22，9.08）**7.20（2.20，13.43）**0.26（0.20，0.37）注：*表示与低危胸痛组比较，P＜0.05；**表示与低危胸痛组比较，P＜0.01。2.2NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体对ACS和低危胸痛的鉴别作用采用受试者工作特征曲线评估NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体对ACS和低危胸痛的鉴别作用，结果显示：NLR诊断ACS的AUC为0.917，标准误为0.015，95%CI为0.888～0.946，P＜0.001；D二聚体诊断ACS的AUC为0.822，标准误为0.022，95%CI为0.779～0.865，P＜0.001；NLR联合D二聚体诊断ACS的AUC为0.927，标准误为0.014，95%CI为0.900～0.954，P＜0.001（图1），提示NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体均对ACS和低危胸痛的鉴别有提示作用。NLR最佳分界点的概率值为0.482，尤登指数最大为0.697；D二聚体最佳分界点的概率值为0.350，尤登指数最大为0.525；NLR联合D二聚体最佳分界点的概率值为0.458，尤登指数最大为0.700。NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体3项指标的AUC两两比较，结果显示NLR与D二聚体以及NLR联合D二聚体与D二聚体之间的差异有统计学意义（NLR与D二聚体比较：Z=3.57，P＜0.001；NLR联合D二聚体与D二聚体比较：Z=4.03，P＜0.001；NLR联合D二聚体与NLR比较：Z=0.49，P=0.626）。图1NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体对ACS和低危胸痛鉴别作用评估的受试者工作特征曲线2.3NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体对PE和低危胸痛的鉴别作用采用受试者工作特征曲线评估NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体对PE胸痛和低危胸痛的鉴别作用，结果显示：NLR诊断PE的AUC为0.895，标准误为0.023，95%CI为0.849～0.941，P＜0.001；D二聚体诊断PE的AUC为0.985，标准误为0.012，95%CI为0.961～1.000，P＜0.001；NLR联合D二聚体诊断PE的AUC为0.998，标准误为0.001，95%CI为0.996～1.000，P＜0.001（图2），提示NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体均对PE和低危胸痛的鉴别有提示作用。NLR最佳分界点的概率值为0.261，尤登指数最大为0.664；D二聚体最佳分界点的概率值为0.283，尤登指数最大为0.934；NLR联合D二聚体最佳分界点的概率值为0.498，尤登指数最大为0.969。NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体3项指标的AUC两两比较，结果显示NLR与D二聚体以及NLR联合D二聚体与NLR之间的差异有统计学意义（NLR与D二聚体比较：Z=-3.47，P＜0.001；NLR联合D二聚体与D二聚体比较：Z=1.08，P=0.28；NLR联合D二聚体与NLR比较：Z=4.47，P＜0.001）。图2NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体对PE和低危胸痛鉴别作用评估的受试者工作特征曲线2.4NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体对AD和低危胸痛的鉴别作用采用受试者工作特征曲线评估NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体对AD胸痛和低危胸痛鉴别作用，结果显示：NLR诊断AD的AUC为0.983，标准误为0.010，95%CI为0.964～1.000，P＜0.001；D二聚体诊断AD的AUC为0.980，标准误为0.008，95%CI为0.963～0.996，P＜0.001；NLR联合D二聚体诊断AD的AUC为0.997，标准误为0.002，95%CI为0.992～1.000，P＜0.001（图3），提示NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体均对AD胸痛和低危胸痛的鉴别有提示作用。NLR最佳分界点的概率值为0.338，尤登指数最大为0.920；D二聚体最佳分界点的概率值为0.236，尤登指数最大为0.888；NLR联合D二聚体最佳分界点的概率值为0.477，尤登指数最大为0.974。NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体3项指标的AUC两两比较，结果显示NLR联合D二聚体与D二聚体之间的差异有统计学意义（NLR与D二聚体比较：Z=0.234，P=0.815；NLR联合D二聚体与D二聚体比较：Z=2.062，P=0.039；NLR联合D二聚体与NLR比较：Z=1.373，P=0.170）。图3NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体对AD和低危胸痛鉴别作用评估的受试者工作特征曲线3讨论NLR是一种新型组合型炎症标志物，整合了两种白细胞亚型的信息，避免了单一白细胞亚型因感染、脱水等情况下绝对值受影响的缺点，与其他单一的炎症指标相比，NLR具有更高的临床意义；中性粒细胞数目的增加与炎症反应的发生、发展的严重程度密切相关，淋巴细胞作为免疫调控屏障，其数目减少与机体应激相关[4]。NLR值越高说明炎性反应越重[5]。D二聚体是反映血栓形成与溶栓活性最重要的实验室指标之一，可作为高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。ACS属于冠心病的一种严重类型，其主要病理机制是在冠脉硬化的基础上发生斑块破裂、血栓形成，导致病变血管的狭窄或闭塞，继而引起病变血管所供应的心肌细胞发生急性缺血缺氧坏死，最终诱发严重的炎症反应。同时冠脉硬化也是一种慢性炎症病变，炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的发生、发展及其转归的全过程[6]。已有研究表明，NLR可用于冠心病的诊断、冠脉病变程度的评估、冠状动脉侧枝循环的预测及指导冠心病的预后。董文超等研究显示冠心病组NLR明显高于非冠心病者，NLR是冠心病的独立危险因素[7]；刘房春等研究显示随着冠状动脉狭窄程度加重，NLR值逐渐升高[8]；NacarAB等研究显示在冠状动脉侧枝循环较差患者NLR显著高于冠状动脉侧枝循环良好患者[9]；ChenC等研究显示高NLR组的心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶显著升高、心脏收缩参数射血分数显著降低，故推断NLR是心肌损伤和心脏功能障碍强有力的预测指标[10]。D二聚体在冠脉缺血梗阻早期便开始升高，且D二聚体的水平可反映斑块及坏死核心的大小，D二聚体越高，提示冠脉病变的范围越大、血栓负荷越重；但亦有研究显示D二聚体对ACS的诊断价值不大[11]。本研究结果显示，ACS患者NLR及D二聚体均明显高于低危胸痛患者，且NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体均对ACS和低危胸痛的鉴别有提示作用，其AUC大小为NLR联合D二聚体>NLR>D二聚体，但D二聚体在正常范围内。ACS组患者NLR高于低危胸痛组患者，提示ACS发生发展中有炎症反应参与；ACS组患者D二聚体高于低危胸痛组患者，其原因考虑为一方面其冠脉血栓负荷重，另一方面由于D二聚体随着年龄增长而升高，而本研究中ACS组患者年龄明显大于低危胸痛组，故考虑有年龄因素参与。NLR联合D二聚体鉴别ACS与低危胸痛效能最高，其次为NLR，最后为D二聚体；因此，对于急诊胸痛患者，若NLR明显升高，其值为4.96（3.20，7.69），D二聚体在正常范围内，其值为0.37（0.25，0.79），排除感染、肿瘤等疾患时需要考虑ACS可能。肺栓塞时除血栓对静脉刺激产生局部炎症反应外，肺动脉阻塞及继发的严重缺氧引起神经激素和肾上腺素系统激活引起全身炎症反应伴随大量炎症介质释放，可进一步诱导内皮细胞和单核细胞合成并释放更多炎症因子形成炎症瀑布反应和促进血栓形成[12]。CavusUY等研究显示肺栓塞患者NLR水平明显高于正常对照组，肺栓塞死亡组患者NLR水平明显高于生存组，且NLR升高是急性肺栓塞30天死亡的危险因素[13]。国内马亚青等人研究亦显示NLR是肺栓塞患者院内死亡的危险因素[14]。D二聚体在肺栓塞的诊断中具有较高的敏感性，但其特异性较低。顾晓花等人的研究显示D二聚体升高的界值为1.95时，其敏感性为86.7，特异性为82.5%[15]。本研究结果显示，PE患者NLR及D二聚体均明显高于低危胸痛患者，且NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体均对PE和低危胸痛的鉴别有提示作用，其AUC大小为NLR联合D二聚体>D二聚体>NLR。PE组患者NLR及D二聚体高于低危胸痛组患者，提示肺栓塞时可导致全身炎症反应、机体血栓负荷重，与前人研究相符；NLR联合D二聚体鉴别PE与低危胸痛效能最高，其次为D二聚体，最后为NLR；因此，对于急诊胸痛患者，若NLR明显升高，其值为4.11（3.08，6.33），D二聚体亦明显升高，其值为4.41（2.22，9.08），需进一步完善相关检查明确是否为PE。AD是一种起病急骤、病情进展迅速、死亡率高的心血管疾病，近年来越来越多的证据表明炎症反应在AD的发生、发展及预后中均扮演了重要的角色。TanME等研究发现在AD患者主动脉壁中层中有炎性细胞存在[16]。炎性细胞聚集并分泌炎症介质从而降解细胞外基质，导致主动脉中膜平滑肌细胞发生变性坏死、中膜退变、主动脉管壁薄弱，对抗压力的能力减弱，最终使得内膜破裂，诱发夹层形成[17]。现有研究表明NLR可用于AD的早期诊断并可作为评估其远期预后的指标。SbarouniE等研究显示NLR可以提高StanfordA型AD的诊断准确性，并具有良好的敏感性及特异性[18]；KarakoyunS等研究显示NLR在预测AD患者的院内死亡率方面具有重要的临床价值[19]。D二聚体不但可用于AD的早期诊断，还可用于夹层分型及预后的判断。D二聚体水平在A型夹层中浓度较高，且在出现并发症或死亡时血浆浓度也较高[20]。本研究结果显示，AD患者NLR及D二聚体均明显高于低危胸痛患者，且NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体均对PE和低危胸痛的鉴别有提示作用，其AUC大小为NLR联合D二聚体>NLR>D二聚体。AD组患者NLR及D二聚体高于低危胸痛组患者，提示AD的发生、发展与炎症反应及血栓形成相关，亦与前人研究相符；NLR联合D二聚体鉴别AD与低危胸痛效能最高，其次为NLR，最后为D二聚体；因此，对于急诊胸痛患者，若NLR明显升高，其值为11.32（6.93，16.28），D二聚体亦明显升高，其值为7.20（2.20，13.43），需考虑AD可能。总之，本研究中ACS、PE、AD患者NLR和D二聚体均明显高于低危胸痛者，其中NLR在高危胸痛患者中AD>ACS>PE，D二聚体在高危胸痛患者中AD及PE均高于ACS患者，AD与PE患者无明显差异。NLR、D二聚体对ACS、PE、主动脉夹层的诊断均有提示作用，其中两指标联合的诊断效能高于单一指标。因此，对于急诊胸痛患者，在排除感染、肿瘤等影响NLR疾患时，若NLR明显升高，需考虑ACS、PE及AD等高危胸痛，在NLR明显升高病例中，D二聚体在正常范围内者考虑ACS可能性大，明显高于正常者若血氧正常需考虑AD可能，若血氧明显低下者需考虑PE可能。既往文献多局限于NLR或D二聚体等单一指标与某种疾病的研究，本文章中首次提出NLR、D二聚体、NLR联合D二聚体与胸痛这一症状的相关性研究，且结果显示NLR、D二聚体等指标简便、快捷又经济，且具有一定筛查高危胸痛及鉴别胸痛病因的能力。但本研究为单中心、回顾性研究，样本量小，存在局限性，需要进一步多中心、前瞻性、大样本研究证实；且本文中未对NLR、D二聚体等指标在不同高危胸痛疾病中的上升时间、高峰时间、下降时间进行研究，均需进一步探讨。参考文献：[1]GoodacreS,CrossE,ArnoldJ,etal.Thehealthcareburdenofacutechestpain[J].Heart,2005,91(2):229-230.[2]薛军，韩占红，王明晓等.北京市急诊胸痛的病因学调查分析[J].中国综合临床，2012,28(10):1042-1046.[3]RoffiM,PatronoC,ColletJP,etal.2015ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation:TaskForcefortheManagementofAcuteCoronarySyndromesinPatientsPresentingwithoutPersistentST-SegmentElevationoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)[J].EurHeartJ,2016,37(3).;267-315.[4]高向向，王营忠，薛万腾等.中性粒细胞与淋巴细胞比值在心脑血管疾病中的研究进展[J].临床医学进展，2021,11(1):112-117.[5]刘洁香，胡姣龙，李素颀等.外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值对急性胸痛患者中高危胸痛的诊断价值[J].中国临床医生杂志，2021,49(4):442-446.[6]HyunS,KwonS,ChoS,etal.Cantheneutrophil-to-lymphocyteratioappropriatelypredictcarotidarterystenosisinpatientswithisschemiccstroke?—Aretrospectivestudy[J].JStrokeCerebrovascDis,2005,24(11):2646-2651.[7]邱乐，刘奇志.中性粒细胞与淋巴细胞比值在心血管疾病中作用的研究进展[J]．中国全科医学，2020,23(21):1559-1565.[8]刘房春，张健.中性粒细胞与淋巴细胞比值与老年女性冠状动脉病变严重程度的相关性研究[J]．中华老年心脑血管病杂志，2021,28(7):767-769.[9]NacarAB,EraymanA,KurtM,etal.Therelationshipbetweencoronarycollateralcirculationandneutrophil/lymphocyteratioinpatientswithcoronarychronictotalocclusion[J].MedPrincPract,2015,24(1):65-[10]ChenC，CongBL，WangM，etal．Neutrophiltolymphocyteratioasapredictorofmyocardialdamageandcardiacdysfunctioninacutecoronarysyndromepatients[J].IntegrMedRes,2018,7(2):192-199.[11]CorbanMT,HungOY,MekonnenG,etal.Elevatedlevelsofserumfibrinandfibrinogendegradationproductsareindependentpredictorsoflargercoronaryplaquesandgreaterplaquenecrotic[12]ZorluA,BektasogluG,GuvenFM,etal.Usefulnessofadmissionredcelldistributionwidthasapredictorofearlymortalityinpatientswithacutepulmonaryembolism[J].AmJCardiol,2012,109(1):128-134.[13]CavusUY,Yildir