造影剂肾病的风险评估及预防

造影剂肾病的风险评估及预防广东省人民医院

肾内科史伟2021/3/271CHENLI造影剂诱发的肾病1954年首次报道–

1例骨髓性白血病患者静脉肾盂造影术后出现急性无尿。BartelsEetal.

ActaMedScand.1954;150(4):297-302.使用造影剂的适应证越来越多+有造影剂肾病危险因素的病例数越来越多=造影剂肾病↑→医疗卫生资源的负担越来越重2021/3/272CHENLIKalraMKetal.JComputAssistTomogr2004;28:S2–S6.2021/3/273CHENLI造影剂肾病危险因素的趋势寿命延长，人口老龄化医疗保健的标准更高(包括对诊断服务的需求更多)合并症更多“糖尿病成为流行病”医疗实践中的CIN比临床试验中多见?2021/3/274CHENLI调查的问题造影剂肾病的定义是什么?造影剂肾病对做CT的患者来说是个问题吗?怎样识别有造影剂肾病危险的患者?造影剂肾病对患病率和死亡率有什么影响?什么时候要咨询肾脏病医生?欧洲泌尿生殖放射协会向其会员发放的调查问卷2021/3/275CHENLI调查的问题造影剂肾病的定义是什么?造影剂肾病对做CT的患者来说是个问题吗?怎样识别有造影剂肾病危险的患者?造影剂肾病对患病率和死亡率有什么影响?什么时候要咨询肾脏病医生?2021/3/276CHENLI造影剂肾病的定义用造影剂后新发生肾功能障碍或者原有的肾功能障碍加重，未发现其他原因SCr升高≥25%或者绝对值升高≥0.5mg/dL(≥44.2mol/L)用造影剂后24–48小时发生，多数情况下5-7天后SCr达到高峰，7-10天内恢复正常MorcosSK.ClinRadiol.2004;59:381-389.2021/3/277CHENLI调查的问题造影剂肾病的定义是什么?造影剂肾病对做CT的患者来说是个问题吗?怎样识别有造影剂肾病危险的患者?造影剂肾病对患病率和死亡率有什么影响?什么时候要咨询肾脏病医生?2021/3/278CHENLI造影剂肾病的发生率几乎所有使用血管内对比剂的患者都可能出现轻微、短暂的肾功能变化（KatholiRE,etal.Radiology1995,195:17-22)前瞻性研究发现，无其他危险因素的情况下，发生肾功能衰竭的危险性平均平均为3%(RudnickMR,etal.SeminNephrol,1997,17:15~26)一项大规模的观察研究报告1826例心血管造影的患者中造影剂肾病的发生率为14.5％（McculloughPA,etal.AmJMed1997,103:368-375)MayoClinicregistry研究所对7586例行冠脉造影术的病人进行跟踪随访，有3.3%的病人发生了造影剂肾病，其中20人需要行血液透析，22％在住院期间死亡。(HizRihalCS,etal.Circulation,2002,105(19):2259~2264)2021/3/279CHENLI造影剂肾病的发生率ParfreyPSetal.NEnglJMed1989既有肾功能不全又有糖尿病的患者中高达50%肾功能不全血肌酐>398umol/L时，造影剂肾病的发生率可达90％。当血肌酐>442umol/L时，50％以上的病例呈不可逆转的永久性肾功能损害。2021/3/2710CHENLI造影剂肾病是医院获得性肾功能不全的

第三位最常见的原因1978/79–2262例连续检查的患者中有129例次肾功能不全的原因例次数1.肾脏灌注降低54(42%)2.大手术23(18%)3.造影剂16(12%)1996–4622例连续检查的患者中有380例次肾功能不全的原因例次数1.肾脏灌注降低147(39%)2.药物61(16%)3.造影剂43(11%)Houetal.AmJMed1983.

Nashetal.AmJKidneyDis20022021/3/2711CHENLI用LOCM进行CT检查后的造影剂肾病NSCrGFRCIN%Tepel,20004221234

21Kolehmainen,20032524229

16Lufft,20023315763

9García-Ruiz,20045025830

4汇总的加权数据*

12CIN:SCr升高幅度≥44mol/L或≥25%*根据每个研究中的病例数NymanUetal.ActaRadiol.2005;46:830-8422021/3/2712CHENLICT中的造影剂肾病发生率

与肾功能不全的关系GFR=342963302021/3/2713CHENLI调查的问题造影剂肾病的定义是什么?造影剂肾病对做CT的患者来说是个问题吗?怎样识别有造影剂肾病危险的患者?造影剂肾病对患病率和死亡率有什么影响?什么时候要咨询肾脏病医生?2021/3/2714CHENLI高危因素有下列疾病或病症的患者可能容易发生CN慢性肾功能不全独立高危因素CNX20倍糖尿病慢性肾病(CKD)充血性心衰高龄糖尿病和CKD病史2021/3/2715CHENLI8mg7mg6mg5mg4mg3mg2mg1mg20ml40ml60ml80ml100mlGFR和SCr之间的关系Scrmg/dlGFRml/min肾功能的测量Cockcroft&Gault(C&G)估计肌酐清除率的公式(mL/min)(140-年龄)x体重(kg)72xSCr(mg/dL)x0.85(如果是女性)4个变量MDRD估计GFR(mL/min/1.73m2)186.3xSCr-1.154x年龄-0.203x(0.742,如果是女性)x(1.21,如果是黑人)C&G和MDRD公式都能合理地得出GFR的准确估计值MDRD,肾病的饮食调整CoritsidisGN.Availableat:/internalmed/nephro/webpages/Part_A.htm.LambEJetal.JAmGeriatrSoc2003;51:1012-1017.ManjunathGetal.Availableat:/issues/2001/12_01/manjunath.htm.2021/3/2717CHENLIS女士78岁Cr157

mol/L(1.78mg/dL)2021/3/2718CHENLIS女士:根据MDRD计算其肾小球滤过率AgeCreatinineMDRDmL/min/1.73m2MSPowerPointslide©2003StephenZ.Fadem,M.D.andBrianRosenthal.AllrightsreservedLeveyASetal.AnnInternMed1999;16:461-470,JAmSocNephrol2000;Sep(11):A0828.NKFK/DOQI

Guidelines–ChronicKidneyDisease2021/3/2719CHENLIS女士GFR(mL/min/1.73m2)I期>90(有肾脏损害)II期60-89(有肾脏损害)III期30-59IV期15-29V期<15或透析eGFR=29mL/min/1.73m22021/3/2720CHENLI欧洲CKD各期的估计患病率和肾功能水平CKD分期肾功能水平N(百万)%GFR(mL/min/1.73m2)N(百万)%115.23.3>9029664.3213.832319.84.330-5919.84.340.90.215-290.90.250.90.2<15或透析0.90.2根据欧盟人口460,000,000按美国的百分率计算/wiki/European_union2021/3/2721CHENLI高危患者剖析有下列疾病或病症的患者可能容易发生CN慢性肾功能不全独立高危因素CNX20倍糖尿病慢性肾病(CKD)充血性心衰高龄糖尿病和CKD病史有多个危险因素时CIN发生率升高，并且随着危险因素的数量增多而升高2021/3/2722CHENLICT前的危险性评估低危患者无肾功能损害病史

Cr<120µmol/L高危患者肾功能损害：GFR<50mL/min肾功能损害伴糖尿病或者有下列任何3项：年龄>70岁糖尿病前72小时中用过对比剂充血性心衰肝硬化肾病综合症GleesonTG,BulugahapitiyaS.AJRAmJRoentgenol2004;183:1673-1689.外周血管疾病用利尿剂，特别是呋塞米肾毒性药物高血压高尿酸血症或高胆固醇血症多发性骨髓瘤2021/3/2723CHENLI(GleesonT.AJRAmJRoentgenol.2004.)调查表中的问题：你是否有过过敏反应（如海鲜活昆虫叮咬过敏）？（女性）你是否会怀孕？说明上次月经的日期你是否有糖尿病？如果有，你是否服用二甲双胍片？你是否患过肾病（如果有，请注明）？你是否有下列情况：

心衰 高血压 高胆固醇

痛风 肝病 多发性骨髓瘤据你所知你目前是否正在用下列药物：

抗炎药 免疫抑制剂

抗生素 抗真菌药

另有其他请注明2021/3/2724CHENLI调查的问题造影剂肾病的定义是什么?造影剂肾病对做CT的患者来说是个问题吗?怎样识别有造影剂肾病危险的患者?造影剂肾病对患病率和死亡率有什么影响?什么时候要咨询肾脏病医生?2021/3/2725CHENLI造影剂肾病的后果CN是医院获得性肾功能不全的主要原因之一可导致下列任何一种后果或所有后果：出院延迟永久性肾脏损害透析患者死亡率升高DangasGetal.AmJCardiol2005;95:13-19.2021/3/2726CHENLICIN相关的并发症Gleesonetal.BrJCardiol(AcuteIntervCardiol)2004;11:53-61.肺水肿脓毒症高钾血症代谢性酸中毒高磷血症2021/3/2727CHENLI造影剂肾病住院死亡率McCulloughPAetal.AmJMed1997;103:368-375.出现急性肾衰(ARF)的患者中，特别是有糖尿病的患者中，住院死亡率大大升高P<0.0000001住院死亡率%2021/3/2728CHENLI从这次调查中我们了解了什么?CN是有危险因素的患者做CT时的一个顾虑对危险因素的认识普遍比较好高危:肾功能损害、脱水、糖尿病低危:CHF和对比剂的剂量对CN后果的认识患病率升高>>死亡率升高向肾病医生咨询的情况不常见造影检查前的危险性评估有可改进的地方2021/3/2729CHENLI对比剂进入肾脏肾小球滤过对比剂分子在尿中浓缩，用药后4小时达到200-500mg/ml对比剂不经肾小管吸收和分泌尿的高渗状态增加肾小管内的静水压肾小球滤过率降低刺激肾小球/肾小管反馈机制肾脏小动脉收缩肾脏总血流量减少渗透压效应血流动力学效应残留的血流从髓质部分流到皮质部肾小管上皮的代谢需求增加肾小管的缺血损伤直接毒性作用肾脏工作效率降低对比剂诱发的肾病酶从尿中排泄血清肌酐清除率降低化学毒性对比剂肾病的发生机制2021/3/2730CHENLI18702130+HOCM521915LOCMIOCM290290血液2000造影剂的渗透压HOCM,高渗造影剂;LOCM,低渗造影剂;IOCM,等渗造影剂0500100015002500渗透压(mgI/mL)2021/3/2731CHENLIH2O2H2OH2O1H2OH2O3对比剂血容量增加血容量增加AdaptedfromSwansonDPetal.In:PharmaceuticalsinMedicalImaging:RadiopaqueContrastMedia,Radiopharmaceuticals,EnhancementAgentsforMagneticResonanceImagingandUltrasound.

Macmillan;1990.高渗造影剂引起的渗透压梯度造成的生理后果2021/3/2732CHENLI对比剂对人体血细胞的渗透压作用高渗2000+mOsm/kgH2O离子型低渗600非离子型低渗844等渗290盐水与血液等渗CourtesyofG.Nash,DepartmentofPhysiology,UniversityofBirminghamMedicalSchool高渗等渗2021/3/2733CHENLI造影剂肾病的预防

2021/3/2734CHENLI造影剂肾病的问题有多大?“虽然为了降低CN发生率已经做了大量的努力，但临床试验中得到的最好结果是发生率2%-5%。很可能临床实践中的发生率要高得多，因为临床实践中没有采取严格的预防措施。”RichardSolomon,MD,ProfessorofMedicineandChiefoftheDivisionofNephrologyUniversityHealthCenter,FletcherAllenHealthCare,Burlington,Vt.2021/3/2735CHENLI调查的问题:

CT检查中降低CIN的策略补液停用肾毒性药物N-乙酰半胱氨酸造影剂的用量（体积）造影剂的选择2021/3/2736CHENLI调查的问题:

CT检查中降低CIN的策略补液停用肾毒性药物N-乙酰半胱氨酸对比剂的用量（容积）对比剂的选择2021/3/2737CHENLI盐水静脉补液比无限制口服补液的CN发生率低TrivediHSetal.NephronClinPract.2003;93:c29-c34.P=0.005平均的基线CrCl:79.6±31.9mL/min;CIN的定义是48小时内肌酐比基线值升高44.2mmol/L0.9%盐水滴注24h(1mL/kg/h)

从插管前12小时开始1/279/262021/3/2738CHENLI预防CN:生理盐水(0.9%)与半张盐水(0.45%)静脉补液的比较MuellerCetal.ArchInternMed.2002;162:329-336.P=0.04CIN的定义是在24或48小时内血清肌酐比基线值升高44.2mmol/Ln=698n=6852021/3/2739CHENLI目的:明确静脉补充等张NaHCO3溶液在预防CIN方面是否优于0.9%的盐水设计:前瞻性随机对照试验，119例患者非急性暴露于含碘对比剂患者接受:154mEq/LNaHCO3

或者0.9%盐水，推注，用造影剂之前1h剂量为3mL/kg/h，造影检查术后按1mL/kg/h剂量用6h入选标准:SCr>1.1mg/dL排除标准:用多巴胺、FNP、NAC或甘露醇的患者主要终点:48小时SCr升高25%MertenGJetal.JAMA.2004;291:2328-2334.2021/3/2740CHENLI用NaHCO3补液的患者中CIN发生率降低MertenGJetal.JAMA.2004;291:2328-2334.8/591/60P=0.022021/3/2741CHENLI研究的局限性只有一个研究单位没有对研究者设盲样本量小试验提前停止所有结果取决于1个事件的差别►需要在更大规模的多中心试验中进行验证2021/3/2742CHENLI小结:给有CIN危险的患者补液用盐水静脉补液不无限制的口服补液好生理盐水比半张盐水好碳酸氢钠?补液多长时间，之前和之后?2021/3/2743CHENLI在做CT的高危患者中预防CN静脉补液0.9%的盐水静脉滴注，速度100mL/h，在造影检查前4小时滴注;检查后继续滴注24小时欧洲泌尿生殖放射协会造影剂指南20042021/3/2744CHENLI调查的问题:

CT检查中降低CIN的策略补液停用肾毒性药物N-乙酰半胱氨酸对比剂的用量（容积）对比剂的选择2021/3/2745CHENLI哪些药物是肾毒性药物?肯定要避免的非甾体抗炎药(NSAID)(包括COX-1抑制剂和COX-2抑制剂)氨基糖苷类药物环孢素FK-506两性霉素B危险性不明的药物ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂长期用利尿剂AlamartineEetal.EurJInternMed.2003;14:426-431;

EvenepoelP.BestPractResClinAnaesthesiol.2004;18:37-52;

HeymanSNetal.InvestRadiol.1999;34:685-691;

MorcosSKetal.EurRadiol.1999;9:1602-1613.2021/3/2746CHENLI在做CT的高危患者中预防CIN停用肾毒性药物造影检查前应当尽可能停用非必需的肾毒性药物(如，NSAID)和利尿剂，最好提前2-3天就停用GleesonTG,BulugahapitiyaS.AJRAmJRoentgenol.2004Dec;183(6):1673-892021/3/2747CHENLI调查的问题:

CT检查中降低CIN的策略补液停用肾毒性药物N-乙酰半胱氨酸对比剂的用量（容积）对比剂的选择2021/3/2748CHENLI20项随机对照试验(RCT)的荟萃分析未能显示N-乙酰半胱氨酸(NAC)有明确的益处作者(参考文献)风险比(95%CI)NallamothuBKetal.AmJMed.2004;117:938-947.2021/3/2749CHENLI调查的问题:

CT检查中降低CIN的策略补液停用肾毒性药物N-乙酰半胱氨酸对比剂的用量（容积）对比剂的选择2021/3/2750CHENLI对比剂用量72小时内反复注射则CIN的发生率升高

(McCulloughetal.1997;Morcosetal.1999;Taliercioetal.1986)

对比剂用量<100mL则CN的发生率最低，用量高于这个范围，则CN发生率为15%-20%

(Taliercioetal.1986;McCulloughetal.1997;Grubergetal.2000;Freemanetal.2002;Briguorietal.2002)主要概念>100mL,对比剂用量增加，则CN危险性升高估计GFR很低(<30mL/min)的患者中，~30mL对比剂可导致终末期肾病和透析(Manskeetal.1990)2021/3/2751CHENLI调查的问题:

CT检查中降低CIN的策略补液停用肾毒性药物N-乙酰半胱氨酸对比剂的用量（容积）对比剂的选择2021/3/2752CHENLI对比剂的化学分子式-Na+离子型二聚体

碘克酸离子型单体碘酞酸钠泛影葡胺甲泛影钠IIIIIIIIICOOCOO--R---Na+非离子型二聚体

碘克沙醇非离子型单体

碘海醇、碘佛醇、碘帕醇IIIIIIIII--R--2021/3/2753CHENLI对比剂分类渗透压(mOsm/kgH20)高(2100)低(577)低(610–915)等渗(290)电离度离子型离子型非离子型非离子型苯环数量单体二聚体单体二聚体37°C的粘度(cP)8.49.57.8–12.011.1举例泛影葡胺碘克酸碘海醇碘帕醇碘佛醇碘普胺碘克沙醇StaculF.EurRadiol.2001;11(4):690-7.2021/3/2754CHENLINephrotoxicityInHigh-RiskPatients

ADouble-Blind,Randomized,MulticenterStudyofIso-OsmolarandLow-Osmolar,NonionicContrastMedia

TheNEPHRICStudy等渗和低渗、非离子型对比剂对高危患者肾毒性的双盲、随机多中心研究NEPHRIC研究2021/3/2755CHENLINEPHRIC:方法丹麦、法国、德国、西班牙和瑞典的17个中心1999年1月到2001年9月，135例接受冠状动脉或主动脉股动脉血管造影的患者入选患者随机分组接受碘克沙醇或碘海醇入选标准合并糖尿病和肾功能损害的患者SCr1.5mg/dL(133µmol/L)(男性)SCr1.3mg/dL(115µmol/L)(女性)或者计算的肌酐清除率60mL/minAspelinPetal.NEnglJMed.2003;348:491-499.2021/3/2756CHENLINEPHRIC:方案人群的人口统计学、基线特征碘克沙醇

(n=64)碘海醇

(n=65)平均差别

(95%CI)年龄(y)71.1

6.070.68.60.5(-1.9,3.2)糖尿病病程(y)12.8

9.818.012.2-5.2(-9.5,-1.0)基线SCr(mg/dL)1.5

0.51.60.5-0.1(-0.3,0.1)基线的肌酐清除率(mL/min)50.1

12.847.316.62.8(-2.5,7.7)静脉补液(mL)977

85393459642(-183,316)对比剂用量(mL)163

88162821(-27,30)AspelinPetal.NEnglJMed.2003;348:491-499.2021/3/2757CHENLINEPHRIC:主要终点

截止至第3天SCr升高的最大幅度0碘克沙醇(n=64)碘海醇(n=65)SCr升高幅度(mg/dL)P=0.0010.130.550.10.20.30.40.50.6AspelinPetal.NEnglJMed.2003;348:491-499.2021/3/2758CHENLINEPHRIC:次要终点

截至第3天SCr最大升高幅度

0.5mg/dL和

1mg/dL的患者百分率*Fisher精确检验3.1%26.2%051015202530碘克沙醇碘海醇

0.5mg/dL0%15.4%051015202530碘克沙醇碘海醇1.0mg/dLP=0.002P=0.001*患者(%)患者(%)AspelinPetal.NEnglJMed.2003;348:491-499.2021/3/2759CHENLI0.24NEPHRIC:次要终点

截至第7天SCr的平均变化0.07碘克沙醇(n=58)碘海醇(n=58)P=0.00300.050.10.150.20.25SCr的增加量(mg/dL)AspelinPetal.NEnglJMed.