卒中后癫痫的诊断和治疗

卒中后癫痫的诊断和治疗大纲定义流行病学危险因素致痫机制癫痫发作与卒中预后治疗文献研究定义与概念卒中和癫痫是神经科的最常见疾病卒中是老年人癫痫发作最常见的原因卒中后癫痫的诊断、治疗存在分歧定义与概念卒中癫痫发作癫痫早期癫痫发作迟发性癫痫发作卒中后癫痫根据发作出现的时间可分为早发性和迟发性痫性发作过去文献标准：2周为界

ILAE推荐：7天为界各国或各研究中心的时间划分不一，从卒中后2天到30天不等，多以卒中后14-15天作为划分早发性和迟发性痫性发作Jos´eM.FerroandFranciscoPinto.PoststrokeEpilepsy.DrugsAging2004;21(10):639-653流行病学卒中是成人症状性癫痫的首要病因，占所有病因的11%有1/3的新诊断老年人群癫痫发作或癫痫与卒中相关卒中可使癫痫发作的发生率增加23-35倍，而进展为卒中后癫痫的风险比同年龄普通人群要高17倍脑梗塞38.0%原因不明32.6%其他12.3%动脉粥样硬化8.3%脑外伤6.9%出血

2.0%RowanAJetal.Neurology2005;64:1668-73老年患者中癫痫的病因

卒中是1/3老年癫痫的直接病因

卒中引起的癫痫发生率为7%-14%

卒中是成人癫痫的首位病因作者来源卒中后癫痫发生率LossiusMI,RonningOM,SlapoGD,等。Epilepsia2005;46:1246–12512.5%—3.1%BenbirG,InceB,BozluolcayM.ActaNeurolScand2006;114:8–12.3.6%CamilloC,GoldsteinLB.Stroke2004;35:1769–1775.3%to67%危险因素卒中类型出血性卒中、大脑静脉血栓形成和蛛网膜下腔出血导致的ES的发生率明显偏高心源性脑梗死后出现癫痫发作的风险要高于其他类型的缺血性卒中卒中部位皮质卒中腔隙性脑梗死脑叶危险因素卒中严重程度与病情有关，特别是意识早发性和迟发性癫痫发作早发性卒中前病史高胆固醇血症能够减少卒中后ES，而卒中前痴呆患者脑梗死后发生迟发性癫痫发作的风险显著增高卒中病灶部位与癫痫颞叶41%顶叶41%枕叶22%额叶12%岛叶10%深部3.7%皮质57.4%皮质下42.6%一个脑叶37.6%多个脑叶62.4%以颈内动脉的供血区多见

致痫机制卒中后痫性发作的病理机制是并发症，也是后遗症发病机理尚未完全阐明，一些假设:神经递质变化细胞间离子的变化血管再通含铁血黄素的沉积卒中部位……

*GarziaMarcianiM,SantoneG,SancesarioG,etal.Epilepticactivityfollowing10minutecerebralischemiainMongoliangerbils:anlectrophysiologicalstudy.NeurosciLett1990;112:48-53迟发性痫性发作的病理机制1正常神经元被胶质细胞取代神经兴奋性持续异常2异常疤痕的形成1神经轴索的重新组织2GABA抑制通路的丧失3谷氨酸受体比例的改变3皮质神经元含铁血黄素的存在4其他自由基形成细胞膜的去极化胆固醇水平

与外伤后脑膜组织瘢痕引起的痫性发作相似

（出血性卒中后痫性发作的发生率高与缺血性卒中）痫性发作12341细胞膜通透性改变2Ca2+和Na+在细胞内聚集3梗死灶周围细胞膜电位去极化4其他Ca2＋介导的效应抑制性神经元GABA受体敏感性降低神经兴奋－抑制遭到破坏痫性发作离子/递质变化

对象:卒中后局灶性运动性痫性发作的患者方法:以经颅磁刺激*(Transcranialmagneticstimulation)来测量静止期的长短结果:静止期明显缩短，可能部分地与功能性或结构性GABA能神经元损害有关

离子/递质变化—KesslerKR的研究*KesslerKR,SchnitzlerA,ClassenJ,etal.Reducedinhibitionwithinprimarymotorcortexinpatientswithpoststrokefocalseizures.Neurology2002;59:1028-33神经元缺血缺氧兴奋性氨基酸释放重摄取谷氨酸兴奋性氨基酸毒性作用痫性发作离子/递质变化血肿对脑组织的直接破坏血液成分的直接刺激继发性血管痉挛脑水肿痫性发作与缺血性卒中相似含铁血黄素在出血部位及其周围脑组织沉积出血性卒中所特有痫性发作含铁血黄素沉积慢性严重颅外颈动脉狭窄灌注不足大脑半球内小动脉自动调节功能失调、慢性扩张血管周围感觉神经释放血管活性神经肽血管再通后这些小动脉不能收缩痫性发作血管再通海马全脑的低灌注也导致痫性发作，尤其如海马等癫痫起源区对缺血尤其敏感缺血半影区缺血半影区在癫痫发作中所起的作用尚未明确，可能与生化改变导致缺氧后去极化有关低灌注

DevuystG等发现，卒中后痫性发作患者的血清胆固醇明显低于非痫性发作患者，因此推测：高胆固醇对防止痫性发作及继发性缺血起到保护作用？痫性发作导致低胆固醇血症？其它研究DevuystG，Prodromalandearlyepilepticseizuresinacutestroke:doeshigherserumcholesterolprotect?Neurology2003Jul22;61(2),pp.249-52

癫痫发作与卒中预后痫性发作是否影响卒中的预后？卒中后痫性发作对卒中预后的影响尚存争议，不同病理资料结果不同大多数的研究没有发现早发性或迟发性痫性发作对卒中后患者的致残率或死亡率有显著的影响痫性发作不利于卒中预后的因素痫性发作死亡癫痫持续状态卒中死亡率增高长期的局灶性运动性癫痫

先前运动缺损的进一步恶化早发性痫性发作对卒中预后的影响早发性痫性发作者预后较好，推测早发性痫性发作与存在较大的半暗带有关SAH患者中早发性痫性发作常预示迟发性痫性发作且预后差血管再通的痫性发作有自限性，远期预后与颅内出血有关治疗治疗治疗时机：预防用药？何时开始治疗？如何治疗（疗效、安全性、药物相互作用、老年人的生理特点）？停药？卒中患者不应给予预防性AED治疗1999BroderickJPetal.Guidelinesforthemanagementofspontaneousintracerebralhemorrhage:astatementforhealthcareprofessionalsfromaspecialwritinggroupoftheStrokeCouncil,AmericanHeartAssociation.Stroke2003AdamsJrHPetal.StrokeCounciloftheAmericanStrokeAsoociation.Guidelinesfortheearlymanagementofpatientswithischemicstroke:ascientificstatementfromtheStrokeCounciloftheAmericanStrokeAssociation.Stroke2003HackW,etal.EuropeanStrokeInitiativerecommendationsforstrokemanagement:update2003.CerebrovascDis2006.KwanJ,GuentherA.Antiepilepticdrugsfortheprimaryandsecondarypreventionofseizuresafterintracranialvenousthrombosis.CochraneDatabaseSystRev2005NaidechAMetal.Phenytoinexposureisassociatedwithfunctionalandcognitivedisabilityaftersubarachnoidhemorrhage.Stroke卒中后第一次癫痫发作后开始治疗2005MarsonAetal.MedicalResearchCouncilMESSStudyGroup.Immediateversusdeferredantiepilepticdrugtreatmentforearlyepilepsyandsingleseizures:arandomisedcontrolledtrial.Lancet.1992ChandraB.Firstseizureinadults:totreatornottotreat.ClinNeurolNeurosurg1993Randomizedclinicaltrialontheefficacyofantiepilepticdrugsinreducingtheriskofrelapseafterafirstunprovokedtonic-clonicseizure.FirstSeizureTrialGroup(FIR.S.T.Group).Neurology1996.GiladRetal.Earlytreatmentofasinglegeneralizedtonic-clonicseizuretopreventrecurrence.ArchNeurol2000.DasCP.Riskofrecurrenceofseizuresfollowingsingleunprovokedidiopathicseizure.NeurolIndia.2006RyvlinP.Whentostartantiepilepticdrugtreatment:seizetwicemightnotharm.CurrOpinNeurol2005中国卒中指南及美国AHA缺血性卒中指南：不建议常规预防性使用AEDSAH患者预防性使用AED（苯妥英钠）导致神经功能及认知功能预后不良不建议常规预防性使用AED是否常规预防性使用AED？单次的早发性痫性发作应考虑：癫痫持续状态的危险性。早发性痫性发作的患者发生迟发性发作的危险性早发性痫性发作建议开始用药：两次早发性痫性发作后第一次长时间的痫性发作癫痫持续状态迟发性痫性发作多数医生对第二次迟发性痫性发作的患者开始AEDs也有在第一次迟发性痫性发作后即开始AEDs，因为这些患者再次痫性发作的危险性增高针对老年患者的理想AED

耐受性

-无特应性不良反应

-不改变体重

效果

-广谱

-快速加量

药代动力学

-蛋白结合率低

-线性(剂量

–血浓度关系)

-非酶诱导剂或酶抑制剂

-非肝脏代谢

-有肠道外剂型无特应性不良反应体重广谱快速低蛋白结合线性酶诱导/酶抑制肝脏代谢肠道外剂型CBZLTGLEVOXCTPMVPA老年患者的理想AED无特应性不良反应体重广谱快速低蛋白结合线性酶诱导/酶抑制肝脏代谢肠道外剂型CBZnonononononoyesyesnoLTGnoyesyesnoyes(no)noyesnoLEVyesyesyesyesyesyesnonoyesOXCnoyesnonoyesyesyesyesnoTPMnonoyesnoyesyesyesyesnoVPAnonoyesyesnonoyesyesyes老年患者的理想AED无特应性不良反应体重广谱快速低蛋白结合线性酶诱导/酶抑制肝脏代谢肠道外剂型CBZnonononononoyesyesnoLTGnoyesyesnoyes(no)noyesnoLEVyesyesyesyesyesyesnonoyesOXCnoyesnonoyesyesyesyesnoTPMnonoyesnoyesyesyesyesnoVPAnonoyesyesnonoyesyesyes老年患者的理想AEDLEV在老年癫痫患者中的优势

皮疹(SJS/TEN)及其他特应性不良反应发生率低

广谱方便使用/快速加量/使用第1天即可能有效

药物相互作用风险小

-无肝酶诱导/抑制

-蛋白结合率低

-只有微弱的被动药物相互作用

有特殊情况下所需的静脉制剂何时停药？目前还未有成年人卒中后痫性发作的临床试和治疗证据长期治疗个人观念左乙拉西坦治疗老年迟发性卒中后癫痫发作KutluG,GomceliYB,UnalY,etal.Epilepsy&Behavior2008;13:542-544目的是评价左乙拉西坦（LEV）在年龄≥60岁的迟发性卒中后癫痫患者中的疗效和耐受性左乙拉西坦（LEV）已被批准用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗LEV为线性的药代动力学特点，在体内蓄积罕见，可通过肾脏排泄而被完全清除；药物相互作用的可能性不存在或可以忽略不计其药代动力学特点包括蛋白质结合率极低，不经过肝脏代谢，每天给药两次在记忆力和认知功能方面耐受性好LEV可作为老年癫痫患者药物治疗的较好选择。方法一项前瞻性研究评价了年龄≥60岁、至少出现过2次迟发性卒中后癫痫发作且接受LEV单药治疗的患者。在其它特殊情况（如急性电解质紊乱和其它他代谢状况）下出现发作或卒中前有癫痫诊断的患者不纳入该研究。LEV给药剂量为1000mg/d（500mgbid）。对于再次出现癫痫发作的患者，LEV的剂量将逐渐增加至3000mg/d。如果LEV剂量为3000mg/d时患者仍有癫痫发作，将换用另一种抗癫痫药物方法所有患者均被随访至少1年时间。使用一个每位患者或其监护人完成的癫痫发作日记来计算癫痫发作频率。在开始治疗的2、4、6、9和12个月后以及随后的每3个月进行定期门诊随访。随访时，患者接受癫痫发作频率、癫痫发作类型（按照癫痫发作日记的记录）、LEV剂量、其它内科情况的变化和药物治疗方面的评估。每次随访时进行全血细胞计数和肝肾功能检查。每次随访通过监测可能的副作用来评价耐受性。使用SPSS11.0进行统计分析。描述分析结果以平均值±标准差或病例数和百分比来表示。使用χ2检验以及独立样本t-检验对服用LEV1000mg与2000mg/d的患者描述分析结果进行了统计学分析。P值<0.05被认为具有统计学意义。结果该研究共纳入人34例年龄≥60岁、出现迟发性卒中后癫痫发作且接受LEV单药治疗的患者。27例患者（79.4%）有伴发疾病。82.4%的患者接受了相应的药物治疗；合并用药的平均数量为2.73±1.94。最常用的是降压治疗（16例，占47.1%），其次是抗血小板治疗（15例，占44.1%）、降糖治疗（10例，占29.4%）和抗凝治疗（8例，占23.5%）。这些患者所用的抗凝药物均为华法林。其他的合并用药包括抗心律失常药和甲状腺激素。患者的平均随访时间为17.68±3.24（15–27）个月。结果（疗效）治疗2个月时，34例患者中有22例（64.7%）在LEV1000mg/d的剂量水平实现无发作，这些患者在相同剂量水平直至随访结束也未出现癫痫发作其余11例再次出现癫痫发作的患者服用的LEV剂量增至2000mg/天。治疗4个月时，11例患者中有7例在2000mg/d的剂量下实现癫痫无发作。11例患者中有2例在此阶段失访。其余2例患者即使将剂量增至3000mg/d仍有癫痫发作，故换用另一种药物治疗结果（疗效）1000mg与2000mg/d治疗组的患者在年龄、治疗前的癫痫发作频率、癫痫发作类型、自卒中发生至癫痫发作的时间以及卒中与癫痫发作类型均无差异（P>0.