前列腺癌相关肿瘤标志物的临床应用

前列腺癌相关肿瘤标志物的临床应用第一页，共33页内容Contents前列腺癌的回顾1前列腺特异性抗原（PSA）的检测2fPSA/tPSA的临床应用3第二页，共33页前列腺前列腺是男性所具有的包围膀胱和尿道颈口的一个腺体。

第三页，共33页前列腺癌前列腺癌(ProstaticcancinomaPCa)是老年男性最普遍的恶性肿瘤，多发于50岁以上，随着人口老龄化,前列腺癌的发病率也逐年上升；在70岁以上，其它原因死亡的人中，30%尸检发现有前列腺癌，通常癌体积小于0.2立方厘米。第四页，共33页前列腺癌的回顾：问题突出，后果严重前列腺癌是男性泌尿系统的主要恶性肿瘤，占恶性肿瘤的15%以上，会对16%男性的一生产生影响。在患病人群中导致3%-4%的死亡率，是男性由癌症导致死亡的第二位病因，排位仅次于肺癌。资料报导，美国PCa新病例达13.2万，预计3.4万人死于此癌症；每年欧共体有10万人患前列腺癌，仅法国每年近1万人死于此癌症。在我国，前列腺癌曾经是比较少见的疾病，但近年该病的发病率也呈上升趋势。流行病学数据显示，中国前列腺癌发病率从1993年的1.71人/10万男性人口增加到2005年的7.9人/10万男性人口，而且在以每年10%的速度攀升。也就是说，10年后，我国前列腺癌的发病率或将增加1倍，甚至更严重。第五页，共33页前列腺癌的回顾：问题突出，后果严重随着我国社会老龄化现象日趋严重，未来10年，我国前列腺癌的发病可能会进入高峰期。我国人口基数大，老龄化速度也快，前列腺癌这种男性疾病也将变得越来越常见。在老龄人口中呈逐渐普遍的趋势，导致庞大的资源耗费，患者及其亲人的巨大个人损失。在癌扩散前进行外科手术，治愈率为85~90%。周期性检查，对老年人来说很是必要，包括问病史、生理检查、PSA检查，最后用病理切片来确诊。第六页，共33页美国男性癌症发生率,1975-2002*Age-adjustedtothe2000USstandardpopulation.Source:Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram,1975-2002,DivisionofCancerControlandPopulationSciences,NationalCancerInstitute,2005.第七页，共33页关于早期诊断，什么是专家组所推荐的*?50岁后建议每年进行PSA检测和直肠指检（DRE）。可使老年人的预计寿命增加10岁。*Amer.UrologicalAssn.*Euro.GrouponTumorManagement*Nat’l.Assn.ClinicalBiochemistryPSA检测如果患者为高危人群(具有这类疾病的家族或个人史或具有非洲血统)–需在40岁时开始PSA检测和直肠指检。监测目标–在癌症发展的早期检出以降低转移率及增加存活率。第八页，共33页前列腺癌相关肿瘤标志物PSAfreePSAfPSA/PSA比值PSA-ACT第九页，共33页PSA的概念前列腺特异性抗原（ProstateSpecificAntigen，PSA）,是一种单链糖蛋白，完全由前列腺上皮细胞或前列腺癌细胞合成，是一种类似丝氨酸蛋白酶的激肽释放酶，正常生理情况下与前列腺分泌的其它物质一起对精液进行液化。PSA分泌入前列腺腔道内，浓度高时可进入血循环而被检测到，正常人血液中PSA水平很低，血清中PSA浓度增加提示前列腺发生病理变化，包括前列腺炎、前列腺良性增生、前列腺肥大(BPH)和前列腺癌（PCa）。PSA被公认为诊断前列腺癌不可缺少的最有价值的前列腺癌首选肿瘤标志物，检出率在70%-90%。第十页，共33页抗体结合位点PSA在血液中的状态PSA在血中的二种状态PSA游离状态:20%以游离形式存在（freePSA）PSAACT结合状态:与蛋白酶抑制物结合，如α1抗凝乳蛋白（ACT）或巨球蛋白（AGM），但其中主要是PSA-ACT结合模式，无生物活性第十一页，共33页转移发生率的下降对于先前未被检出的癌症产生“丰收性”的检出死亡率的降低PSA监测的应用效果（美国）第一效果第二效果决定性效果美国

-在1986–1988年间，PSA监测开始进入正轨第十二页，共33页美国前列腺癌防治部门

有关转移性病变的15年发展趋势调查0.05.010.015.020.025.08485868788899091929394959697989.446.738.758.558.0411.1810.5410.289.948.737.065.224.343.122.51AgeAdjustedMets不进行PSA监测YearOptenbergSA,ThompsonIM.Presentedat1999AUA.进行PSA监测Metastases/100KPopulation第十三页，共33页预言

——死亡率的整体下降Stephenson,R.2002ProstateCancerConference,July20,2002.SourceofData—Surveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)Program,NationalCancerInstitute,Bethesda,Maryland.Year第十四页，共33页40-49岁：2.5ng/ml50-59岁：3.5ng/ml60-69岁：4.5ng/ml70岁以上：6.5ng/ml临界值为>4ng/ml，有前列腺癌的可能。阳性临界值为>10ng/ml，高度怀疑前列腺癌，前列腺癌的诊断特异性达90％-97％。PSA正常参考值第十五页，共33页PSA的临床应用PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物。血清PSA升高一般提示前列腺存在病变（前列腺炎、良性增生或癌症）。血清PSA是检测和早期发现前列腺癌最重要的指标之一，PSA阳性临界值为大于10μg/L，前列腺癌的诊断特异性达90％-97％。PSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断，是第一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志物。PSA测定还可用于监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效，90%前列腺癌术后患者的血清PSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清PSA值升高，提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50％以上患者在2个月内血清PSA降至正常。第十六页，共33页PSA的局限性PSA的Cut-off值为4ng/ml，前列腺良性疾病与前列腺癌在2~10ng/ml有交叉情况。假阳性会在4-10ng/ml出现，65%良性疾病会被错判。假阴性会在2-4ng/ml出现，20%癌症漏检。第十七页，共33页FPSA/TPSA比值fPSA/tPSA<16%有前列腺癌的可能。16%作截断值来区分前列腺良恶性疾病，大于16%为BPH，小于16%多为PCaFPSA/TPSA在不同情况，F-PSA与PSA-ACT两者之间的分布可能有动态变化，前列腺癌患者血清中PSA以结合肽升高为主，伴游离PSA下降。第十八页，共33页FPSA/TPSA比值的判断FPSA/TPSA拉开了无PCa和有PCa人群，用来区分PCa和BPH。FPSA/TPSA>26%，良性概率大大增加。FPSA/TPSA<10%，PCa的概率大大增加。中间重叠区不能简单的用FPSA/TPSA分开，应结合临床进一步跟踪,检查。第十九页，共33页FPSA/TPSA的检测应用PSA的Cut-off定在4.0ng/ml，而2-10ng/ml被定为反射区域，在反射区内，由传统的组织活检的区分，再分为二个区域2.0-4.0ng/ml和4.0-10ng/ml。在2.0-4.0ng/ml区域，由FPSA/TPSA的测试，以加强此段PCa的检出率。而在4.0-10ng/ml区域，由FPSA/TPSA的测试，更好区分BPH，减少不必要的组织活检。第二十页，共33页PSA/fPSAfPSA/tPSA(%)健康增生BPH1020300前列腺癌40271320Cut-offFPSA/TPSA比值Cut-off第二十一页，共33页FPSA/TPSA比值与肿瘤FPSA/TPSA>26%24~26%20~24%15~20%11~15%10~11%≤10%肿瘤概率10%23%23%34%46%58%70%>50岁男性，DRE正常，总PSA值在4~10ng/ml间，FPSA/TPSA与肿瘤的关系第二十二页，共33页

FPSA/TPSA比值的诊断步骤DRE和PSA年检正常DRE不正常DRE切片检查总PSAPSA2~10ng/mlPSA<2ng/mlFPSA/TPSADRE和PSA年检总PSA2~4ng/ml4~10ng/ml≤10%切片检查切片检查11~26%DRE和PSA年检切片检查>25%DRE和PSA年检DRE和PSA年检第二十三页，共33页FPSA/TPSA比值的临床应用游离PSA百分比检测有助于减少不必要的活检当总PSA浓度升高及FPSA/TPSA比值降低时，患有前列腺癌的可能性升高进行FPSA/TPSA比值的检测，可减少40%的不必要活检*FPSA/TPSA比值的检测能准确鉴别出90%患有癌症的患者**Urology49:19-27;1997第二十四页，共33页FPSA/TPSA比值的临床应用阴性活检的确定重复活检对于显著性癌症的检测首次及重复活检时所检出的病理期癌症分布在两组中，58.0%(首次活检)及60.9%(重复活检)检出器官限制性疾病。重复活检可检出显著性癌症Source:Djavanetal.“RepeatProstateBiopsy:Who,How,andWhen?AReview.”EuropeanUrology42:93-103.2002.第二十五页，共33页FPSA/TPSA比值的临床应用阴性活检的确定重复活检过程中的前列腺癌预测因子。“在综合组(首次活检结果加上重复活检结果)和重复活检组中,FPSA/TPSA比值可作为前列腺癌的最佳预测因子.”Source:Djavanetal.“RepeatProstateBiopsy:Who,How,andWhen?AReview.”EuropeanUrology42:93-103.2002.第二十六页，共33页FPSA/TPSA比值的临床应用阴性活检的确定FPSA/TPSA比值检测作为鉴别患者是否需要进行重复活检的最有效工具！FPSA/TPSA比值可鉴别首次活检为阴性的患者是否患有前列腺癌。*1,2FPSA/TPSA比值是确定患者是否需要进行重复活检的最具临床意义的检测指标。*3*1NACB:PracticeGuidelinesandRecommendationsforUseofTumorMarkersintheClinic.2005.*2NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.2004.*3EuropeanUrology42:93-103;2002.第二十七页，共33页FPSA/TPSA比值的临床应用阴性活检的确定NACB(国际临床化学会)2006初步指南与推荐:“特别需指出的是,FPSA/TPSA比值可鉴别首次活检为阴性的患者是否患有前列腺癌。由于检测出低值FPSA/TPSA比值，而被怀疑有较高患有恶性肿瘤可能性的患者，需要通过重复活检对癌症进行确诊。”第二十八页，共33页FPSA/TPSA比值的临床应用帮助确认恶性肿瘤FPSA/TPSA比值检测有助于区分病理2期(癌细胞局限在前列腺)和病理3期(癌细胞扩散出前列腺)前列腺癌患者。在低危险患者中发生囊外肿瘤生长的危险性百分比FPSA/TPSA比值能区分真正低危患者群(临床期T1-T2,总PSA<10ng/mLGleason评分<7)以及3倍于低危人群的囊外肿瘤生长发生率的高危患者群(37.0%vs.13.3%)FPSA/TPSA%囊外肿瘤生长危险Source:Ausetal.“Free-to-totalProstate-specificAntigenRatioasaPredictorofNon-organ-confinedProstateCancer(StagepT3).”Scand.J.Urol.Nephrol37:466-470.2003.第二十九页，共33页FPSA/TPSA比值的临床应用帮助确认恶性肿瘤囊外肿瘤生长与否是前列腺切除术后癌症发展的良好危险指示因子，并是选择治疗方法的重要因子。FPSA/TPSA比值提供了独特的，统计学意义重大的，独立的，有关于患者有处于病理3期前列腺癌（癌细胞已扩散出前列腺）危险的临床相关信息。在对有关患有临床局限性肿瘤及低危前列腺癌患者的治疗方法进行选择时，推荐对这个项目进行检测。Source:Ausetal.“Free-to-totalProstate-specificAntigenRatioasaPredictorofNon-organ-confinedProstateCancer(StagepT3).”Scand.J.Urol.Nephrol37:466-470.2003.第三十页，共33页FPSA/TPSA比值的临床应用帮助确认恶性肿瘤FPSA/TPSA比值能够对总PSA浓度在2.0–4.0ng/mL之间患者的肿瘤检测以及肿瘤恶化情况进行评估。通过活检结果及其他治疗前诊断，可将癌症分为良好预后及非良好预后。非良好预后肿瘤的特点概括如下：PSAdensity(PSAD)greaterthan0.1ng/mL/gmGleasonscore7orgreater3orgreatertumorpositivebiopsycores>50%tumorinvolvementinatleast1coreSource:Raaijmakers,etal.“ProstateCancerDetectioninthePSARangeof2.0-3.9ng/mL:Valueof%FreePSAonTumorDetectionandTumorAggressiveness.JournalofUrology171:2245-2249.2004.第三十一页，共33页FPSA/TPSA比值的临床应用帮助确认恶性肿瘤T1C期患者的非良好预后肿瘤的概率为46.9%。预后差的肿瘤患者FPSA/TPSA比值的平均浓度要比预后好的肿瘤患者的平均浓度低