CTD申报资料撰写模板：模块三之3.2.S.3特性鉴定

原料药：××××（原料药名称）M3:3.2.S.3特性鉴定第目录3.2.S.3特性鉴定 表3.2.S.3-19。表3.2.S.3-SEQ表\*ARABIC17：有机杂质情况分析表编号杂质名称杂质结构杂质类别杂质来源性质杂质去向控制限度（是否订入标准）一般毒性杂质有机杂质工艺杂质基因毒性杂质基因毒性杂质工艺杂质氧化降解杂质表3.2.S.3-SEQ表\*ARABIC18：无机杂质情况分析表杂质名称来源杂质去向控制限度（是否订入标准）表3.2.S.3-SEQ表\*ARABIC19：残留溶剂情况分析表溶剂名称来源控制策略溶剂分类是否订入质量标准种类限度3.2.S.3.2.2产品中的主要杂质来源分析及控制方法3.2.S.3.2.2.1有机杂质谱分析及控制1、工艺杂质①杂质1该杂质为××××工艺副产物，是××××中间体制备过程中的过渡中间体。××××工艺中通过控制水解温度和时间，使杂质3充分水解为××××中间体，即便有残留，也可通过乙酸乙酯洗涤工序进一步去除。三批中试和三批工艺验证成品中均未检出为杂质3（检测情况见表3.2.S.3-20）。依据ICHQ3A，按非特定杂质对其进行控制，控制限度为不得过0.1%。表3.2.S.3-20中试及工艺验证6批杂质3在成品中的检出情况批号含量中试三批工艺验证三批161201171002190301200314421200318421200323421杂质3NDNDNDNDNDND注：成品检测方法杂质3定量限LOQ23ppm；检测限LOD7ppm；ND：Notdetected，未检出。②杂质4该杂质为××××中间体，步骤二通过反应时间等因素控制方式尽可能使其反应完全；即便有杂质4的残留，其吡啶氮上孤电子对，也可和H+结合成盐，增大水溶性而从精制工序一步洗脱去除。另外，三批中试和三批工艺验证成品中均未检出（检测情况见表3.2.S.3-21），表明该杂质可在粗品制备工艺中通过后处理去除。依据ICHQ3A，按非特定杂质对其进行控制，控制限度为不得过0.1%。表3.2.S.3-21中试及工艺验证6批杂质4在成品中的检出情况批号含量中试三批工艺验证三批161201171002190301200314421200318421200323421杂质4NDNDNDNDNDND注：成品检测方法SMB定量限LOQ23ppm；检测限LOD7ppm；ND：Notdetected，未检出。2、潜在基因毒性杂质说明：分析原料药与起始物料的结构及制备工艺中是否含有欧盟和ICH发布的基因毒性杂质或其重要组成片段。①杂质1该杂质为××××起始物料SMA残留。①中间体质量控制：三批工艺验证中间体中检出为0.1%-0.3%，定入中间体质量标准进行控制，控制限度为不得过0.5%；②成品质量研究：根据ICHM7要求，本品制剂日服用最大剂量为1mg，按TTC为1.5g/天计算限度为0.15%，中间体中残留的SMA在后续步骤中能够得到去除，三批中试和三批工艺验证成品中未检出（检测情况见表3.2.S.3-23）。因此，暂未订入成品质量标准。作为非特定杂质单杂不得过0.10%进行控制。表3.2.S.3-23工艺验证3批杂质1在中间体和成品中的检出情况批号含量中间体成品161201171002190301200314421200318421200323421杂质1（%）0.10.20.3NDNDND注：SMA定量限LOQ40ppm；检测限LOD10ppm；ND：Notdetected，未检出。②杂质2该杂质为××××起始物料SMB残留。××××工艺中SMA和SMB投料摩尔比为1.05:1，使SMB反应完全。根据ICHM7要求，本品制剂日服用最大剂量为1mg，按TTC为1.5μg/天计算限度为0.15%，中试及工艺验证六批成品中均未检出SMB（详见表3.2.S.3-24），因此，暂未订入成品质量标准，作为非特定杂质单杂不得过0.10%进行控制。表3.2.S.3-24中试及工艺验证6批杂质2在成品中的检出情况批号含量中试三批成品161201171002190301200314421200318421200323421杂质2NDNDNDNDNDND注：成品检测方法SMB定量限LOQ23ppm；检测限LOD7ppm；ND：Notdetected，未检出。3、降解杂质说明：对于降解产物可结合加速稳定性和强制降解试验来加以说明，提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料，明确本品的降解途径与降解产物。对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。含反应机理及副产物的反应方程式该杂质有两条路径可能产生。一是作为工艺副产物，在粗品精制过程中高温氧化产生；二是作为降解产物，在××××储存的过程中氧化产生。首先，作为工艺副产物，该杂质是多羟基化合物，很容易和水以氢键缔合，因而水溶性很大，氮氧上有孤电子对，易与氢质子结合。因此，在精制工艺中通过盐酸水溶液精制可以得到很好的去除。对三批中试和三批工艺验证样品进行检测，××××成品中均未检出杂质5（检测情况见表3.2.S.3-25）。表3.2.S.3-25中试及工艺验证6批杂质5在成品中的检出情况批号含量中试三批工艺验证三批161201171002190301200314421200318421200323421杂质5NDNDNDNDNDND注：成品检测方法杂质5定量限LOQ200ppm；检测限LOD70ppm；ND：Notdetected，未检出。其次，杂质5还是本品种的降解产物，为××××在储存的过程中氧化产生。对三批工艺验证加速6个月和长期稳定性12个月样品进行检测，××××成品中均未检出杂质5（检测情况见表3.2.S.3-26）。综上所述，结合上述三方面的研究尺度及残留风险评估，拟暂不定入质量标准，作为非特定杂质单杂不得过0.10%进行控制。表3.2.S.3-26工艺验证3批杂质5在成品中的检出情况批号含量加速6个月长期稳定性12个月161201171002190301200314421200318421200323421杂质5NDNDNDNDNDND注：成品检测方法杂质5定量限LOQ200ppm；检测限LOD70ppm；ND：Notdetected，未检出。4、有机杂质在关键批次产品中检测情况中试及工艺验证6批产品中有机杂质检测情况，见表3.2.S.3-28。表3.2.S.3-28有机杂质在关键批次产品中检测情况批号杂质名称中试工艺验证限度161201171002190301200314421200318421200323421杂质1（%）NDNDNDNDNDND0.10杂质2（%）NDNDNDNDNDND0.10杂质3（%）NDNDNDNDNDND0.10杂质4（%）NDNDNDNDNDND0.10杂质5（%）NDNDNDNDNDND0.10杂质6（%）NDNDNDNDNDND0.10最大未知单杂（%）0.060.060.030.040.030.040.10总杂（%）0.090.040.030.10.070.11.0结论符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定/注：Notdetected，未检出。本品经中试3批及工艺验证3批样品检测结果表明：××××现行生产工艺对有机杂质和潜在基毒杂质的清除能力较强，产品质量得以得到有效控制。3.2.S.3.2.2.2无机杂质分析及控制说明：通过检测重金属、炽灼残渣、氯化物等，列出无机杂质在关键批次产品中检测情况XXXXXXXXXXXXXXX3.2.S.3.2.2.3残留溶剂分析及控制说明：起始物料引入、工艺使用以及反应生成的溶剂均有可能残留到产品中。通过各步中间体的结晶、烘干以及产品的精制、烘干均可有效的去除残留溶剂。列出关键批次的溶剂残留检测情况。XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX3.2.S.3.3.1已知杂质的制备与结构确证3.2.S.3.3.1.1杂质A化学结构式批号含量来源包装贮藏用途杂质A的COA及标定报告见附件3.2.R.6-5。3.2.S.3.3.1.2杂质B化学名：XXXXXXXXXX结构式：化学结构式分子式：分子量：批号：来源：制备日期：（1）合成路线XXXXXXXXXX（2）纯度检测XXXXXXXXXX（3）结构确证XXXXXXXXXX（说明：可参考3.2.S.3.1.1结构确证部分书写本部分内容。）附件附件3.2.R.6-1结构确证委托测试协议书附件3.2.R.6-2高效液相色谱图图X或标定报告附件3.2.R.6-3主成分对照品使用说明书附件3.2.R.6-4成品单晶结构报告附件3.2.R.6-5杂质A的COA及标定报告原料药：××××（原料药名称）M3:3.2.S.3特性鉴定参考文献RaoTS,ChengZ.Piperidineinhibitors