《中国痤疮治疗指南》解读

《中国痤疮治疗指南》解读

中国人民解放军总医院

李恒进

Therapyforacnevulgaris.NEnglJMed1997;336:1156-1162Managementofacne.Areportoftheglobalalliancetoimproveoutcomesinacne.JAAD2003;49:S1-38.GuidelinesforTreatingAcne.ClinDermatol2004;22:439-444.AcneGuideline2005Update.SAMJ.2005,95(11):883－92。ExpertCommitteeRecommendationsforAcneManagement.Pediatrics2006;118;1188-1199AcneTherapy2006(HealthCanada)Guidelinesofcareforacnevulgarismanagement.(WorkGroup).JAAD2007;56:651-63痤疮治疗新进展——中国痤疮治疗共识会推荐治疗方案.中华皮肤科杂志.2003,36(7):421-422.中国痤疮治疗指南2008(讨论稿).临床皮肤科杂志2008,37(5):339-342.

参加《指南》编写专家中国医师协会皮肤科医师分会邀请国内专家于2007年10月27日在青岛召开了《中国痤疮治疗指南》研讨会，讨论了《指南》制定的必要性，就《中国痤疮治疗指南》达成了共识。参会专家有：郑志忠朱文元曾凡钦 张建中李恒进郝飞 何黎 郑敏 赖维 刘建航项蕾红 吴艳

制定诊疗指南的必要性痤疮在青少年中的发病率很高对患者身心健康的影响不容无视全科医师治疗痤疮的比例增多专科医生的治疗方案也不标准新的循证医学证据和新药物不断涌现治疗指南需不断更新

痤疮的临床特征青春期发病有自限性皮疹好发于头面、前胸、后背、臀部等多油多形性皮疹粉刺炎性丘疹/脓疱结节/囊肿瘢痕痤疮的病因学遗传：家族聚集倾向细胞色素P450-1A1酶、类固醇21-羟化酶基因XYYkaryotype内分泌：雄性激素作用使皮脂分泌亢进无睾酮,无痤疮〔nohormone,noacne)细菌感染及炎症反响药物：雄激素、糖皮质激素、卤素药(碘、溴剂)其他：情绪、饮食等

痤疮的病理生理1〕皮脂过度分泌；2〕毛囊上皮的异常角化；3〕痤疮杆菌的增殖；4〕炎症和免疫反响毛囊皮脂腺生理图示痤疮丙酸杆菌趋化因子微粉刺炎性皮损闭合性粉刺开放性粉刺

毛囊皮脂腺1.皮脂增加2.脂肪酸刺激3.过度角化皮脂聚集毛囊扩大角化物聚集痤疮的发病机制无油,无痤疮〔nosebum,noacne)各种痤疮的病理变化

痤疮的诊断年龄皮损特点皮损部位伴随情况〔如多油〕其他〔如月经、药物等〕必要时进行化验痤疮的临床分级分级是痤疮合理治疗的根底分级应当易于临床医生掌握最简单的分级方法是根据主要损害的类型，而不考虑损害的数目：I级：只有粉刺；II级：粉刺及炎症性丘疹；III级： 粉刺、炎症性丘疹、脓疱；IV级： 除上述外，还有结节、囊肿、聚合性损害或溃疡GradeIGradeI轻度痤疮GradeIIGradeII中度痤疮GradeIIIGradeIII中度痤疮GradeIVGradeIV重度痤疮重度痤疮——瘢痕形成GradeIVGradeIV痤疮的治疗〔1〕清洁外用治疗系统治疗〔抗生素维甲酸激素中药〕皮损内注射物理治疗外科治疗〔挑治、切开等〕痤疮的治疗环节维甲酸类:降低角化细胞增殖,促进分化和凋亡抗生素:杀死微生物,减少炎症反响激素,口服异维A酸:减少皮脂产生过氧化苯甲酰:杀死微生物维甲酸类:减少炎症反响(抑制多形核白细胞游走)痤疮的治疗〔2〕分级治疗联合治疗维持治疗正确认识痤疮痤疮最根本的病生理致病因素:毛囊口角化异常皮脂分泌过多痤疮丙酸杆菌过度繁殖炎症反响 治疗应该针对尽量多的致病因素一、痤疮的生活指导起居：尽可能规律饮食：少食辛辣、油腻食品局部清洗：认真洗脸，每次须用香皂或洗面乳，每日洗2-3次护肤品：水性为主，不应使用油膏类护肤品注意：忌挤压炎性丘疹、结节和囊肿二、痤疮的外用治疗维甲酸过氧化苯甲酰外用抗菌素硫磺制剂水杨酸制剂其他治疗轻度痤疮的首选方案中度痤疮的根底治疗复发时的首选治疗方案在维持治疗和预防复发中具有重要作用局部治疗的意义理想的痤疮外用治疗药物高效能透入毛囊皮脂腺内局部不被代谢最少进入真皮被机体吸收高效能地作用痤疮发病的四个因素最少的局部副作用最好的病人依从性

如何选择外用药痤疮的类型痤疮的病情患者皮肤的耐受能力病程有无治疗史、治疗反响如何强调用药的个性化外用药使用的一般原那么并非仅在患处使用，而是整个发病部位指导患者应用，防止局部刺激作用一般需要用药6～8周才能判断疗效局部治疗可以作为有效的维持疗法1、维甲酸COOHCH3O第一代非芳香维甲酸(最早用于痤疮的治疗)第二代单芳香维甲酸(主要用于银屑病的治疗)第三代多芳香维甲酸视黄醇CH2OH全反式维甲酸异维甲酸维胺脂COOHCOOC2H5CH3O阿维A酯COOHCH3O阿维A酸COOHCOOC2H5CNH维甲酸—作用机制

抑制/减少微粉刺的数量减少成熟粉刺减少炎性皮损促进毛囊上皮正常脱屑增强其它药物的渗透

外用维甲酸—临床应用为治疗大多数寻常型痤疮的根本方法早期使用，中重度痤疮应联合用药应在整个受累部位使用维持治疗的根本手段常用药物全反式维甲酸13顺维甲酸阿达帕林他扎罗汀2、外用抗菌素机制：抑制或杀灭痤疮丙酸杆菌对炎症性痤疮有肯定疗效多用联合疗法常用药物1%氯霉素0.1%克林霉素1%红霉素剂型：醑剂〔酊剂〕原那么：阶段性用药，疗程不宜过长3、过氧化苯甲酰Benzoylperoxide是一种强氧化剂杀菌：通过释放活性氧而起到抑制和杀死厌氧的痤疮丙酸杆菌，并且无耐药形成抑制皮脂分泌，可降低游离脂肪酸的产生溶解角质作用浓度：2.5%、5%、10%副作用：刺激性较大优点：无耐药性产生过氧苯甲酰〔BPO〕第一个被证实可以有效治疗痤疮的药物上世纪50年代以来世界范围内广泛使用被公认为抗痤疮长青树的产品被公认为最经济有效的抗痤产品被收录到世界各地的痤疮治疗指南抗生素使用过程中被强烈推荐联合使用的产品4、壬二酸能减少皮肤外表、毛囊及皮脂腺内的菌群对痤疮丙酸杆菌有抑制作用及粉刺溶解作用对各型轻型痤疮均有效浓度：15％～20％霜剂副作用：局部红斑与刺痛5、二硫化硒作用机制抑制真菌抑制寄生虫抑制细菌降低皮肤游离脂肪酸含量浓度：2.5%用法：洁净皮肤后，将药液略加稀释，均匀地涂布于脂溢明显的部位，20分钟后用清水洗涤

6、硫磺、水杨酸制剂5%-10%硫磺洗剂具有调节角质形成细胞的分化降低皮肤游离脂肪酸对痤疮丙酸杆菌亦有一定抑制作用2%水杨酸酒精溶液具有溶解皮脂的作用

局部痤疮治疗药物和作用机制局部治疗溶解粉刺抑制皮脂分泌抗菌作用抗炎作用耐药性的发生

(P.acnes)红霉素－－＋＋＋高克林霉素－－＋＋＋高四环素－－＋＋＋＋高过氧苯甲酰＋－/＋＋＋＋＋无全反式维甲酸＋＋－－－N/A阿达帕林＋＋－－＋＋N/A他扎罗丁＋＋－－－N/A－：无;＋：弱；＋＋：中等；＋＋＋：强N/A:NotAvailable

三、痤疮的系统药物治疗抗生素维甲酸抗雄性激素药物雌激素糖皮质激素中医中药1、抗生素〔1〕是痤疮治疗中最常使用的药物可以局部和系统使用，系统使用更有效最常用：四环素类，特别是多烯环素、米诺环素以及老一代的四环素类红霉素、克林霉素也可以使用青霉素类一般无效。抗生素〔2〕

在所有抗菌素中，四环素类应用最为广泛机制：抗菌作用和非抗菌作用在痤疮治疗中，抗菌作用最为重要非抗菌作用抑制细菌脂酶、抗炎和免疫抑制作用抑制中性粒细胞趋化、抑制细胞因子分泌、降低金属蛋白酶活性和抑制淋巴细胞有丝分裂。抗生素〔3〕——耐药性问题细菌对抗生素的耐药性在过去25年中显著增加。目前对痤疮杆菌的耐药，红霉素为82%，强力霉素为30-40%多种因素可引起耐药，主要原因是剂量缺乏和疗程过长不适当的局部使用抗生素外用药物的边缘抗生素的浓度过低，导致耐药细菌生长耐药通常在12-24周发生抗生素〔4〕——药物选择与疗程用于中重度的炎症性痤疮多烯环素和米诺环素可作为首选，剂量一般100-200mg/d，第一代四环素可作为次选红霉素可用于12岁以下儿童或妊娠期妇女局部病人可使用复方新诺明甲硝唑也可使用疗程：６周-12周小剂量抗菌素虽然有效，但可诱导细菌耐药；因此推荐大剂量和足疗程，目的是增加疗效果和减少耐药性的产生如何选择抗生素是否耐药？能否有效到达毛囊〔脂溶性〕是否具有抗炎作用：抑制P.acne分泌的酯酶抗白细胞趋化和活性氧集团的作用；是否有明显的药物不良反响？保护常用于系统性感染性疾病抗感染治疗的抗生素痤疮丙酸杆菌的生物学特性

革兰阳性无芽孢厌氧杆菌放线菌目、丙酸杆菌科、痤疮丙酸杆菌种主要定植于人皮肤粘膜中通常存在于毛囊皮脂腺、眼睑、口腔、肠道、泪管和结膜囊内条件性致病菌抗生素对P.acne分泌酯酶的抑制作用P.acne分泌的酯酶在痤疮发病过程中起重要作用不同的抗生素对酯酶的抑制作用有差异四环素类药物抑制作用最强，其次是红霉素类青霉素类药物、链霉素等无抑制作用米诺环素对所有的生物型P.acne均有抑制作用抗生素治疗痤疮药物的分子量及亲脂性存在较大差异，导致在毛囊、皮脂腺分布浓度也有差异青霉素及头孢菌素类很难渗透到毛囊、皮脂腺即使体外显示头孢菌素类抗生素有显著抑制P.acne的生长，青霉素类包括头孢菌素类治疗痤疮无效米诺环素在毛囊、皮脂腺中分布浓度最高，其次是多西环素和红霉素抗生素选择的依据抗菌效应是保证疗效的关键有效到达毛囊、皮脂腺部位是保证抗菌效应的条件抗生素对P.acne分泌的酯酶的抑制作用药物不良反响是考虑的重要因素米诺环素—半衰期长，药效持久米诺环素口服用药12小时后的血浆浓度仍高于重要病原体的最低抑菌浓度MIC90米诺环素半衰期长达15.5小时，用药12小时后仍能保持有效的抗菌活性1.0脆弱类杆菌1.0金黄色葡萄球菌0.25痤疮杆菌0.20肺炎链球菌0.02沙眼衣原体1215.524给药后时间〔小时〕药物浓度

g/ml米诺环素100mg给药后的血浆浓度曲线各病原体MIC90值〔g/ml〕32130DataonFile,LederleLaboratories.PearlRiver,NY米诺环素—有效抑制痤疮病原菌JonasM,CunhaBA:Minocycline.TherDrugMonit1982;4:137-145GoldsteinEJC,CitronDM,VagvolgyiAE,etal:Susceptibilityofbitewoundbacteriatosevenoralantimicrobialagents,includingRU-985,anewerythromycin:Considerationsinchoosingempirictherapy,AntimicrobAgentsChemother1986;29:556-559主要病原菌的MIC90(g/ml)米诺环素在皮肤组织中浓度超过常见病原菌的MIC90值*国际痤疮治疗共识〔２００５〕

推荐剂量AcneGuideline2005Update

November2005,Vol.95,No.11SAMJ低剂量成为诱发P.acne耐药的第一因素！低剂量可以促进耐药的P.ance过度繁殖，并广泛引起正常菌群的耐药。国际痤疮治疗共识〔２００５〕

疗程AcneGuideline2005Update

November2005,Vol.95,No.11SAMJ中国痤疮治疗共识：6～12周《安德鲁斯临床皮肤病学》评论米诺环素是治疗寻常痤疮最有效的口服抗生素；一旦细菌对四环素耐药，对多西环素也会耐药，米诺环素是最好的替代治疗；在密切接触者中如果存在细菌耐药，可以相互传播；鼓励在重复治疗中使用同一种抗生素；防止同时口服异维A酸；对不能耐受米诺环素的患者，可以考虑使用红霉素；服药时可以夜间单剂量服用，减少眩晕发生。p244-245米诺环素治疗寻常痤疮：抑制细菌脂肪酶，减少皮肤外表游离脂肪酸降低角质素产生，防止皮肤异常角质化有效抗菌，抑制毛囊发炎、化脓具有高度亲脂性，易渗透入皮肤皮脂到达高而持久的有效药物浓度米诺环素的不良反响常见不良反响：胃肠道反响较少见的反响前庭病症良性颅内压增高〔假性脑瘤〕肝毒性色素沉着菌群失调罕见：狼疮样综合征2、口服异维A酸是严重痤疮的标准治疗针对所有的病理生理学因素常用于其他疗法无效的中重度痤疮不良反响〔粘膜枯燥、致畸、抑郁等〕复发率不等，如果严重复发，需要重复治疗必须在医生指导下用药充分的医患沟通〔疗效/风险评估〕应用指征严重的结节囊肿性痤疮及其变异型疤痕明显的痤疮对一般治疗抵抗或反复发作的痤疮伴有严重心理压力的患者有G-菌毛囊炎患者剂量不应超过0.5mg/kg/d，10-20mg/d 2-6月疗程多可较快去除皮疹注意：勿四环素类药物同时应用3、女性激素或抗雄激素治疗用于女性临床上有高雄激素病症的女性患者〔PCOS〕〔评估－脱氢表雄酮〔DHEAS〕，睾酮，LH/FSH〕有如下表现时可考虑用于血清雄激素水平正常的女性：--面部下方存在持久的炎性丘疹，结节--在月经期间痤疮发作或加重--女性迟发性痤疮主要药物：达英-35〔醋酸环丙孕酮2mg，炔雌醇35ug〕,螺内酯〔安体舒通〕，西咪替叮，丹参酮迟发性痤疮大于25岁后的痤疮两种临床类型：25岁后发病或青春期发病持续至25岁之后患者往往伴有面部皮脂过多，皮肤粗糙、毛孔粗大分布以面正中部位、口周、下颌周围多见月经前明显加重少数女性具有高雄血症，可能有潜在的卵巢、肾上腺异常，或者局部雄激素代谢异常雌孕激素治疗痤疮适应症选择女性中重度痤疮患者，同时伴有雄激素水平过高﹑雄激素活动旺盛的表现SAHA皮脂溢出﹑痤疮﹑多毛﹑雄激素源性脱发多囊卵巢综合征〔PCOS〕迟发型痤疮及在月经期前痤疮显著加重的女性患者常规治疗效果不好者美国FDA批准避孕药用于治疗15岁以上女性痤疮。达英-35〔Diane35〕每片含醋酸环丙孕酮2mg+炔雌醇35ug在月经周期的第1天开始每天服用1粒，连用21天，停药7天，再次月经后重复用药21天，连用2-3个月后有效，疗程3-6月。对于出油特别多的患者，可以在服达英-35的根底上，在月经周期的5-14天额外服用25-100mg/d的醋酸环丙氯地孕酮，疗效可以明显提高。连续使用6个月，可以减少70%的粉刺和50%左右的炎症性皮损。口服避孕药的不良反响少量子宫出血乳房胀痛上腹部不适头疼面部皮肤发红体重增加深静脉血栓黄褐斑4、糖皮质激素抑制肾上腺皮质功能亢进引起雄激素分泌、抗炎及免疫抑制作用适应症：爆发性痤疮、聚合性痤疮、项部瘢痕疙瘩性痤疮、面部脓皮病等注意：短期用药，联合用药推荐剂量和方案：爆发性痤疮,泼尼松20～30mg/d，持续4～6周，之后逐渐减量，并开始口服维甲酸聚合性痤疮或爆发性痤疮在口服维甲酸治疗的时出现病情加重，泼尼松20～30mg/d，持续2～3周，之后6周内逐渐减量

注意：

激素类药物应当严格掌握适应症防止长期应用严密监测和防治副作用

四、痤疮的物理治疗

光动力疗法(PDT)：通过使用特定波长的光激活P.acne代谢的卟啉，促进皮损自愈,主要有单纯蓝光〔415nm〕、蓝光与红光(630nm)联合疗法及红光+5-ALA疗法果酸〔羟基乙酸〕疗法：干扰细胞外表的结合力，降低角质形成细胞粘着性，加速表皮细胞脱落与更新，增强保湿功能。应用浓度20%、