湿法制粒的干燥温度对叶酸片有关物质的影响研究

摘

要：目的：考察干燥温度对叶酸片有关物质的影响，为叶酸片湿法制粒干燥工艺参数的选择提供参考。方法：参照《中国药典》（2015年版）二部叶酸片“有关物质”检查项规定的方法进行有关物质的检测。结果：随干燥温度的增加，0个月的检测数据显示，有关物质蝶酸相对稳定，而最大单杂和总杂有明显增长；经过加速试验和长期稳定性试验，其统计数据显示，干燥温度越高，最大单杂和总杂的增长趋势越明显，而有关物质蝶酸增长不明显。结论：叶酸片湿法制粒工艺的干燥温度越高，最大单杂和总杂的增长越明显，因此在生产过程中只有选取合适的干燥温度，才能确保药品安全有效。关键词：叶酸片；湿法制粒；干燥温度；最大单杂；总杂

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引言有关物质是指药品中除主成分以外的杂质，它既可能是原料药合成过程中带入的原料、中间体、试剂、副产物、聚合体、异构体、不同晶体和对映异构体，又可能是制剂在生产、贮藏、运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变的特殊杂质等。叶酸片为《中国药典》（2015年版）二部收录的品种。在《中国药典》（2010年版）中，叶酸片并没有“有关物质”这一检查项，在2012年10月1日实施的《中国药典》（2010年版）第一增补本中，叶酸片增加了“有关物质”检查项。叶酸作为维生素类药品，化学名为N-[4-[（2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶）甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，用于预防胎儿先天性神经管畸形，是妊娠期、哺乳期妇女的预防用药。因此，控制好叶酸片的有关物质，不仅关系到药品质量本身，还关系到孕妇和婴幼儿的身体健康。本文以规格为0.4mg的叶酸片为例，考察叶酸片湿颗粒在不同干燥温度下，干燥过程对有关物质的影响。

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材料1.1

设备与仪器小试设备：200齿盘式粉碎机、CH-20型槽式混合机、YK-90型摇摆颗粒机、电热鼓风干燥箱、单冲式压片机。检测仪器：BSA2235电子天平（赛多利斯）、LC-2010CHT高效液相色谱仪（岛津）、HE53快速水分测定仪（梅特勒）、Labonce-250SD药品稳定性试验箱。1.2

物料与试剂物料：叶酸、辅料A、辅料B、硬脂酸镁。试剂：磷酸二氢钾、四丁基氢氧化铵、甲醇、叶酸对照品。

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试验方案2.1

处方本次叶酸片试验量：10万片，叶酸片处方如表1所示。

2.2

叶酸片有关物质标准规定根据《中国药典》（2015年版）二部对叶酸片有关物质检查项的规定，要求遮光进行检测，采用HPLC法，在供试品溶液的色谱图中，蝶酸峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍（0.6%），单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（1.0%），除蝶酸峰外，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（1.0%）。在供试品溶液的色谱图中，小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。2.3

试验过程按2.1小试处方量领取物料，按照工艺要求进行粉碎、制粒操作；将约7.5kg的湿颗粒均分成约5等份，每个温度点干燥约1.5kg（干燥温度依次设定5个温度点：60℃、70℃、80℃、90℃、100℃），每个温度点分成3等份，分别用电热鼓风干燥箱干燥至水分达6.0%～7.5%，分别整粒加工干燥好的颗粒，再加入硬脂酸镁，总混，按理论片重进行压片，按正常生产包装进行封口，并做好标识（批号设定：温度-干燥次数）。2.4

试验数据汇总本次试验数据如表2所示。2.5

考察条件制定稳定性考察计划，对每个温度点的叶酸片按照质量标准进行“性状”和“有关物质”项检测，先考察“有关物质”0个月时的数据，后对每个温度点的叶酸片进行加速和长期稳定性试验考察，考察期为6个月。根据《中国药典》（2015年版）四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则规定，加速稳定性试验应在温度（40±2）℃、相对湿度75%±5%条件下，长期稳定性试验应在温度（25±2）℃、相对湿度60%±5%条件下，置于按上述条件设定好的稳定性试验箱内进行试验考察。

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稳定性试验考察结果3.1

叶酸片性状在加速稳定性试验考察和长期稳定性试验考察过程中，发现叶酸片性状基本无变化，以下统计中不再体现。3.2

加速稳定性试验考察数据加速稳定性试验考察数据汇总如表3所示。在加速稳定性试验考察中，最大单杂和总杂的加速稳定性试验数据分别如图1、图2所示。

3.3

长期稳定性试验考察数据长期稳定性试验考察数据汇总如表4所示。在长期稳定性试验考察中，最大单杂和总杂的长期稳定性试验数据分别如图3、图4所示。

以上数据不是为了制定叶酸片的有效期，而是为叶酸片实际生产的工艺优化提供参考，所以未按95%可信限进行统计分析。

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稳定性考察结果的数据统计分析（1）有关物质中的蝶酸随干燥温度的增加，变化不大，说明蝶酸化学性质比较稳定。（2）有关物质中的最大单杂和总杂随干燥温度的增加而增加，温度增加越高，数据变化越剧烈。（3）从各图中可以看出：除0个月外，70℃干燥温度的6个月加速和长期稳定性试验的数据均低于60℃干燥温度的数据，说明选用烘箱干燥时，干燥温度相对较低并不是一个最佳的选择，这是因为要想让干颗粒的水分满足规定要求，需要更长的时间，在一定干燥温度下，干燥时间的延长对该品种的有关物质会产生不良影响。5

结语采用湿法制粒工艺生产叶酸片（规格：0.4mg）时，应特别注意干燥温度对有关物