阿尔茨海默病(AD)诊断企业生产风险管理策略研究报告

盛世华研·2008-2010年钢行业调研报告阿尔茨海默病(AD)诊断生产风险管理策略研究报告内容目录TOC\o"1-3"\u一、前言 3二、阿尔茨海默病(AD)诊断行业发展分析及趋势预测 42.1阿尔茨海默病为重大慢病，相关诊疗市场前景广阔 42.1.1隐袭渐进型退行性疾病，发病机制尚不明确 42.1.2发病病程通常较长，早期干预为有效防治手段 102.2海外新药获批，带来阿尔茨海默症治疗新契机 142.2.1Lecanemab有望年内国内获批，皮下注射市场需求扩容 142.2.2Donanemab促进Aβ蛋白沉积清除，有望年底FDA获批 202.3药物获批驱动AD诊断需求，相关产业链有望充分受益 252.3.1技术进步推动检验手段升级，AD诊断由主观评估迈向精准检测 252.3.2神经影像学：高端影像技术辅助区分及评估AD病程 282.3.3体外诊断：生物标志物精准检测标准较高，高端诊断试剂市场格局良好 372.4主要上市公司及相关诊断产品 392.4.1金域医学（603882.SH）：已形成完整AD全病程检测服务，协助临床实现AD全病程管理。 392.4.2迪安诊断（300244.SZ）：围绕IP-MS等平台，组合Aβ/P-tau/APOE形成精准解决方案。 402.4.3热景生物（688068.SH）：布局AD治疗药物及差异性检测试剂盒，已在临床前研究和开发取得较大进展。 412.4.4诺唯赞（688105.SH）：基于化学发光法的AD检测项目进展顺利 412.4.5亚辉龙（688575.SH）：全新阿尔茨海默症检测指标开发中 412.5早期AD诊断未来主流检查手段 412.5.1CSF和PET是目前早期AD诊断金标准，Tau-PET可预测认知能力下降速度 412.5.2质谱检测、Simoa技术和基于化学发光的检测方法是主要技术路线 432.5.3血液检测可作为PET/CSF前的分流检测，约20%的患者可能需进一步诊断 452.5.4美国公司正以LDT模式进行临床检测服务，2026年有希望用于处方 462.6新药国内获批后国内AD诊断行业空间？ 472.6.1需求端 47（一）低Tau组和MCI患者的疗效更优，驱动AD患者早期诊断和治疗 47（二）患者年经济负担约8-12万元，延缓病情发展即减轻家庭负担 482.6.2供给端 49（一）国内Aβ-PET示踪剂已获批，TauPET示踪剂处在III期临床 49（二）2024年可能出现PET/CSF检查前的分流血液检测服务 512.6.3支付端 52（一）PET/CT费用暂不纳入国家医保，部分省份已纳入医保范围 52（二）预计高、中等偏上收入家庭患者是早期AD诊疗的主要人群 532.6.4假设2027年血液检查产品上市，2030年国内AD诊断市场空间超240亿元 55三、阿尔茨海默病(AD)诊断生产风险管理策略及建议大全 553.1风险管理在药品生产管理中的重要性 563.1.1可以有效的避免风险的再次发生 563.1.2将风险进行规避 563.2生产过程中存在的风险 573.2.1生产成本 573.2.2原材料风险 573.2.3质量风险 573.3可能造成风险的原因 583.3.1缺乏风险意识 583.3.2缺少培训 583.3.3风险管理不合理 593.3.4生产管理不严格 593.3.5缺少监督部门 593.3.6风险管理体系有待完善 593.3.7风险管理人员专业能力有待提升 593.4风险管理的策略 603.4.1提高风险意识 603.4.2加强员工培训 603.4.3建立合理的管理体系 603.4.4加强基础设施建设 603.4.5完善风险管控体系 613.4.6加强专业化风险管理队伍建设 613.5药品生产过程质量风险管理策略 613.5.1导致药品生产过程出现质量风险的原因 62（1）执行工艺流程存在随意性 62（2）过于注重经济效益 623.5.2药品生产过程质量风险管理流程 62（1）风险识别 62（2）风险评估 62（3）风险管理 63（4）风险审查 633.5.3药品生产过程质量风险管理措施 63（1）落实企业责任 63（2）硬件改造 63（3）原材料跟踪检查 64（4）控制交叉感染 64四、阿尔茨海默病(AD)诊断企业《生产风险管理策略》制定手册 644.1动员与组织 644.1.1动员 654.1.2组织 654.2学习与研究 664.2.1学习方案 664.2.2研究方案 664.3制定前准备 674.3.1制定原则 674.3.2注意事项 684.3.3有效战略的关键点 694.4战略组成与制定流程 724.4.1战略结构组成 724.4.2战略制定流程 724.5具体方案制定 734.5.1具体方案制定 734.5.2配套方案制定 75五、阿尔茨海默病(AD)诊断企业《生产风险管理策略》实施手册 765.1培训与实施准备 765.2试运行与正式实施 765.2.1试运行与正式实施 775.2.2实施方案 775.3构建执行与推进体系 785.4增强实施保障能力 795.5动态管理与完善 795.6战略评估、考核与审计 80六、总结：商业自是有胜算 80一、前言在医疗行业持续发展的背景下，由于药品是医疗活动顺利开展的重要基础，故而社会对药品质量的关注度正在不断提高。考虑到药品生产过程与药品质量具有密切联系，因此为提高药品生产过程的科学性，防止药品出现质量问题，保障患者健康安全，有必要了解导致药品生产过程出现质量风险的原因，并对该种风险采取有效的管理措施，以实现有效规避质量风险，对推动药品行业发展具有重要意义。药品生产所面临的风险主要有两个方面，包括药品在市场上面临的风险，以及药品整个生产过程中所蕴含的风险。市场上存在的风险有同类商品的竞争、药品原材料的价格等情况，这就需要企业在生产过程中保持对市场的观察。药品生产过程中的风险有操作不当、产品本身的质量、以及储存过程中的影响等因素，因此药品生产过程中需要相关人员提高风险意识以及企业方加强企业的风险管理。下面，我们先从阿尔茨海默病(AD)诊断行业市场进行分析，然后重点分析并研究了阿尔茨海默病(AD)诊断企业药品生产风险管理策略。相信通过本文全面深入的研究和解答，您对这些信息的了解与把控，将上升到一个新的台阶。这将为您经营管理、战略部署、成功投资提供有力的决策参考价值，也为您抢占市场先机提供有力的保证。二、阿尔茨海默病(AD)诊断行业发展分析及趋势预测2.1阿尔茨海默病为重大慢病，相关诊疗市场前景广阔2.1.1隐袭渐进型退行性疾病，发病机制尚不明确阿尔茨海默病（AD）为临床最常见神经认知障碍，严重影响患者生活质量及预期寿命。阿尔茨海默病往往起病较为隐匿，并具有渐进不可逆性，老年群体普遍患病率高且无法治愈。该病病症主要表现为记忆丧失和进行性神经认知功能障碍，使得智能下降、性格行为模式改变，进而自理能力减退，日常生活严重受到严重影响，重度阿尔茨海默病患者常合并营养不良、肺部及泌尿系统感染、压疮等并发症，甚至全身性衰竭，显著影响患者预期寿命。在主要痴呆症分型中，阿尔茨海默病（AD）为主要变性病性痴呆（占比50%-70%），血管性痴呆（VD）为主要非变性病性痴呆（占比15%-20%）。从疾病特征差异来看，阿尔茨海默病一般多见于女性，病程持续进行，自觉症状较少且伴随全面性痴呆、人格崩溃、精神行为异常，CR/MRI下可见脑萎缩，PET/SPECT可见颞、顶叶对称性血流低下。图表：痴呆症分型及占比资料来源：中国痴呆与认知障碍指南写作组《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（一）》，中国银河证券研究院图表：阿尔茨海默病与血管性痴呆鉴别资料来源：广医二院神经变性病与认知障碍专科主任/认知中心副主任刘军《拒绝阿尔茨海默症》，中国银河证券研究院我国阿尔茨海默病患者数量庞大，长期护理及合并症治疗引起较重社会负担。2022年我国60岁以上人口超2.8亿，该群体认知障碍患病率约为6.04%，其中阿尔茨海默病占比约60-80%，对应患者人数1,000-1,400万人，并随着人口老龄化加深呈逐年增长态势，目前老年痴呆症已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的严重威胁人类生命健康的第三大因素，预计至2050年60岁以上患病人群将超3,000万人，达到现有规模的两倍。据宣武医院贾建平医生等于2017年发表的论文，其测算到2015年我国每位阿尔茨海默病患者年均需消耗12.25万元人民币费用，按照当时875万名AD患者，对应当年该病患者所需社会经济总成本就已达1万亿元人民币以上，预计2050年或将达11万亿元人民币以上。图表：我国65岁以上人口数量及占比（2021-2050E）资料来源：国家统计局，育娲人口，中国银河证券研究院图表：未来30年AD患者人数及患病率预测资料来源：王英全等《2020-2050年中国阿尔茨海默病患病情况预测研究》，中国银河证券研究院图表：2019年中国因AD导致死亡人数及死亡率资料来源：TheChinaAlzheimerReport2022，中国银河证券研究院发病机制尚不明确，Aβ异常沉积及Tau过度磷酸化认可度较高。阿尔茨海默病的典型病理改变为：广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，tau蛋白过度磷酸化导致的新皮层和海马体神经元中神经纤维缠结（NFT），脑内有大量的β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积形成老年斑（SP）。由于神经元的变形、凋亡直至死亡是一个极其复杂的过程，包含许多种因素相互影响，阿尔茨海默症具体发病机制尚无定论，目前学界存在的机制学说包括Aβ异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化、胆碱能损伤、氧化应激、炎性反应、胰岛素信号传导通路障碍、基因异常和环境因素等。图表：AD发病机制假说图谱资料来源：吴思缈等《阿尔茨海默病的发病机制及治疗药物研究进展》，中国银河证券研究院目前关于阿尔茨海默病患病机制的主要学说包括：（1）β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积学说：Aβ为包括Aβ单体/Aβ寡聚体/Aβ纤维在内的淀粉样蛋白，为机体正常代谢产物，由淀粉样前体蛋白（APP）水解而来，正常情况下其产生和降解处于动态平衡。但β-分泌酶和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）的异常处理使得Aβ40和Aβ42单体形成，并进一步寡聚、聚集形成阻塞离子通道的斑块，破坏钙稳态，导致线粒体氧化应激增强，能量代谢减弱，从而导致神经元恶化，最终导致其细胞死亡。故基于该学说的Aβ靶点治疗机制主要是：①减少生成；②防止聚集；③加速清除。相应治疗药物有Aβ单体聚集抑制剂、Aβ无毒或低毒聚合物转化剂及毒性Aβ寡聚体的解离或清除分子等。图表：β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积学说示意图资料来源：FrancescoPanza等《Acriticalappraisalofamyloid-β-targetingtherapiesforAlzheimerdisease》，中国银河证券研究院（2）Tau蛋白过度磷酸化学说：Tau蛋白管相关蛋白组分之一，可在微管间形成横桥，维持并加强微管稳定性，诱导微管成束。微管相关蛋白和微管蛋白共同构成微管。微管、微丝和中间丝组成细胞骨架，细胞骨架主要功能是对细胞机械支撑并参与轴浆运输。磷酸Tau蛋白过度沉积是AD患者脑内NFTs关键因素，Tau蛋白进化反映NFTs形态，如缠结前期，磷酸化Tau蛋白聚集在体树突内，无配对的螺旋丝状体（PHF）形成；成熟NFTs，Tau蛋白在胞核向胞体周围移动时呈纤维状聚集；胞外缠结，大量丝状Tau蛋白对蛋白水解有部分抵抗，导致神经元丧失。故基于该学说的Tau蛋白靶点治疗机制主要是：①稳定微管；②防止聚集；③加速清除。具体治疗方法有免疫疗法、神经保护剂、Tau蛋白聚集抑制剂、微管稳定剂等。图表：Tau蛋白过度磷酸化学说示意图资料来源：JustinMLong等《AnUpdateonPathobiologyandTreatmentStrategies》，中国银河证券研究院（3）基因突变学说：据学界研究统计，遗传倾向AD患者约占15%，1号、14号、19号及21号染色体与AD发病密切相关，主要基因突变包括：①β淀粉样前体蛋白（APP）基因突变；②早老蛋白 （PS）基因突变，通过c末端蛋白水解酶影响作用于APP水解过程，使Aβ增加；③载脂蛋白E（apoE）基因突变，其中apoE4等位基因是公认的迟发型AD危险因素之一，其促脂质转运和脂质微粒摄取作用微弱，却能增加A13沉积和tau蛋白磷酸化；④tau蛋白基因突变，tau蛋白异常修饰—过度糖基化、磷酸化和泛素化。图表：APP淀粉样蛋白前体蛋白（APP）和Aβ结构域的结构资料来源：VikramVenkatraghavan等《DiseaseprogressiontimelineestimationforAlzheimer'sdiseaseusingdiscriminativeeventbasedmodeling》，中国银河证券研究院（4）胆碱能损伤学说：中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶催化作用下合成的神经递质，与其受体结合传递神经冲动后，被乙酰胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸，其含量随着年龄增长而下降，正常老年人较青年时下降30％，老年痴呆患者下降更为严重，可达70％～80％。Aβ沉积会增加乙酰胆碱酯酶，患者大脑中神经纤维缠结和老年斑内乙酰胆碱酯酶活性显著升高，造成乙酰胆碱神经递质异常，乙酰胭碱减少致神经生长因子释放减少，进一步导致Aβ沉积和神经纤维缠结形成，进而形成恶性循环。因此基于该学说的主要治疗思路是抑制乙酰胆碱酯酶活性，来缓解AD症状。图表：AD乙酰胆碱能损伤学说示意图资料来源：AlvinV.TerryJr.等《RecentChallengesandTheirImplicationsforNovelDrugDevelopment》，中国银河证券研究院2.1.2发病病程通常较长，早期干预为有效防治手段阿尔茨海默病病程较长（数年至数十年），病理生理进程主要可分为三个阶段。阿尔茨海默病的发生往往是一个连续过程，主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降，历经轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）、轻度认知障碍期（MCI）、痴呆期（AD），对应持续期间一般为1~3年、2~10年、8~12年。▲轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）：认知尚未损害或极轻微临床症状，但已存在AD脑病理改变，并可能出现痴呆的高危人群。该阶段早期症状常被误认为“变老”或“压力”，主要表现包括：①健忘：对近事遗忘突出；②判断力下降：难以分析事件、思考/判断/处理复杂问题；③漫不经心：不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；④较难接受新事物：熟悉过去日常工作，但对新事物茫然难解，并偶发情感淡漠/激惹/多疑；⑤时间定向障碍：对所处地理位置定向困难，复杂结构视空间能力差；⑥寡言：言语词汇少，命名困难。▲轻度认知障碍期（MCI）：广义概念MCI人群中通过生物标志物证实有AD脑病理改变的狭义人群。该阶段主要表现为：①远近记忆严重受损：简单结构视空间能力下降，时间、地点定向障碍；②分辨能力显著缺失：在处理问题、辨别事物相似点和差异点方面有严重损害；③自理能力下降：无法独立室外活动，在穿衣、个人卫生及保持个人仪表方面需帮助；④思维受损：数学运算能力明显降低；⑤神经症状：失语、失用、失认；⑥急躁不安：常走动不停，或出现尿失禁症状。▲痴呆期（AD）：病理特征显著（神经元纤维缠结和淀粉样斑块+神经元丢失和突触丧失+炎症反应+脑萎缩）。该阶段为阿尔茨海默病最严重阶段，主要表现为：①无法自理：需完全依赖照护者，大小便失禁；②记忆丧失：几乎完全丧失所有记忆；③机能老化：呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性；④行为退化：有强握、摸索和吸吮等原始反射；⑤逐步凋亡：最终昏迷，一般死于感染等并发症。图表：阿尔茨海默病病程发展阶段资料来源：阿尔茨海默病防治协会，中国银河证券研究院痴呆期（AD）往往难以逆转，早期干预必要性及有效性凸显。处于重度病情阶段的患者身体机能已逐步退化，认知功能受损严重，病理生理多不可逆，对此阶段的任何积极治疗都已收效甚微,故近年国内外学界逐渐认识到基础及临床研究窗口前移的重要性和必要性。阿尔茨海默病发病病程不同阶段的临床干预效果不同，早期筛查并干预是预防、延缓甚至扭转病程向AD期转化的关键，可显著提高患者生存质量。对于处于早期阶段的轻度患者，可进行药物治疗和认知训练帮助延缓病情进展，有望减缓认知功能下降速度；对于中期阶段的中度患者，临床干预主要是通过药物治、行为管理、心理支持、日常生活技能训练等手段来减轻病症并提高生活质量；对于处于晚期的重度患者，临床干预的作用仅体现在通过照护和支持来帮助患者保持身体舒适，减少并发症，同时为家人提供情感支持和指导。MCI期与AD病理特征相似，为临床发现及干预关键时期。MCI期为正常老龄化和痴呆之间的过渡状态，并有向AD发展的趋势，处于该时期患者即使β样淀粉蛋白密度正常，神经原纤维缠结密度也通常大于正常衰老人群，且细胞外低聚tau蛋白可抑制记忆形成和突触功能，并将异常病理状态感染到邻近神经元。此外，患者皮层萎缩（尤其额叶和颞上沟后部脑沟裂增宽），颞中回中海马和梭状回，及楔前叶和后扣带回皮质间有效联系降低，白质完整性遭到破坏，也是产生记忆障碍的原因。Aβ在脑脊液中水平在诊断AD中特异性90%，敏感度85%，其含量水平可在一定程度上作为轻度认知功能障碍进展为AD的长期检测指标。MRI影像可发现患者海马体和内嗅皮质体积减少处于AD和正常老化之间，且减少速度高于正常老化人群，海马、杏仁核、颞叶、额叶灰质体积减少横贯由MCI向AD转归的整个病程。图表：阿尔茨海默病理级联反应中生物标志物动力学资料来源：VikramVenkatraghavan等《DiseaseprogressiontimelineestimationforAlzheimer'sdiseaseusingdiscriminativeeventbasedmodeling》，中国银河证券研究院图表：阿尔茨海默病临床轨迹模型资料来源：VikramVenkatraghavan等《DiseaseprogressiontimelineestimationforAlzheimer'sdiseaseusingdiscriminativeeventbasedmodeling》，中国银河证券研究院目前已有MCI期相关治疗药物获FDA批准。临床干预方面，此前胆碱酯酶抑制剂、脑保护剂（如抗氧化剂和ω-3脂肪酸）等常用作增强脑功能和脑保护的药物，但尚未有可靠证据证明这些药物有效。直至2021年6月7日，FDA批准首个阻止阿尔茨海默病疾病进展药物【卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的单抗药物aducanumab（商品名Aduhelm）】，可有助于清除MCI期患者脑中β-淀粉样蛋白；2023年1月Lecanemab【卫材（Eisai）/渤健（Biogen）联合开发的人源化单克隆免疫球蛋白G1抗体仑卡奈单抗（商品名Leqembi）】在美国获批用于阿尔茨海默病，2023年10月在海南博鳌乐城获批。其2022年12月在中国申报上市，2023年2月被CDE纳入优先审评，为首款靶向β淀粉样蛋白，用于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段患者。2.2海外新药获批，带来阿尔茨海默症治疗新契机2.2.1Lecanemab有望年内国内获批，皮下注射市场需求扩容Lecanemab（仑卡奈单抗，商品名：乐意保/Leqembi）是药企渤健（Biogen）和日本制药巨头卫材（Eisai）联合开发的靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的用于治疗早期阿尔茨海默病的新药，该药物适用于患有轻度认知障碍或轻度痴呆的成年阿尔茨海默病患者。2023年10月，Lecanemab正式通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，每瓶3328.2元。图表：Lecanemab预计2023Q4国内获批资料来源：卫材官网，中国银河证券研究院Aβ以单体（Monomer）、低聚物（Oligomer）、原纤维（Protofibril）和不溶性原纤维等多种形式存在。可溶性Aβ原纤维对神经元的毒性超过单体或不溶性原纤维。Aβ低聚物和原纤维已被证明具有毒性，去除这些原纤维和低聚物可能是治疗AD的有效方法。Lecanemab是一种针对Aβ靶点的人源化IgG1单克隆抗体，能够高亲和力结合可溶性淀粉样β原纤维，阻止Aβ沉积，同时延缓Tau病理过程。图表：Lecanemab独特的双重作用机制资料来源：卫材官网，中国银河证券研究院图表：Aβ的多种存在形式资料来源：NCBI，中国银河证券研究院在Lecanemab获批上市之前，渤健的Aducanumab曾在2021年获得FDA批准上市，治疗早期阿尔茨海默病并延缓疾病发展，但其副作用会导致大脑暂时肿胀或出血。另外，罗氏的Gantenerumab是一种皮下给药抗Aβ蛋白抗体，在2021年获得FDA的突破性疗法认定，但2022年宣布三期临床研究失败。三种药物靶点相同，瑞典LindaSöderberg等研究人员发现Lecanemab的独特之处在于，它与大小原纤维的结合高于另外两个药物；它与8to12Aβ低聚物的结合力比2to3Aβ低聚物的结合力高70多倍。图表：抑制ELISA分析三种药物与Aβ不同存在形式的结合力资料来源：NCBI，中国银河证券研究院在2022年年底召开的阿尔茨海默病临床试验大会上，卫材/渤健公布了临床III期研究结果，Leqembi达到了研究的主要和次要终点，并显著减缓了早期阿尔茨海默病患者的病情进展。III期试验数据表明，与安慰剂组相比，Leqembi治疗在18个月时显示出统计学差异。其在临床上显示出更低的认知和功能量表结果数据，受试患者认知和功能下降减少了27%（CDR-SB评分越高意味着患者临床功能越低），并在18个月里将淀粉样蛋白沉积水平降低约70%。并且Leqembi受试组患者病情在25.5个月时约与安慰剂组在18个月时的病情相同，这说明该药物将病情进展减缓了7.5个月。图表：Leqembi主要终点情况资料来源：卫材官网，中国银河证券研究院图表：Leqembi次要终点情况资料来源：NEJM，中国银河证券研究院10月26日Biogen/Eisai在CTAD会议上公布了Lecanemab皮下注射更有效、更安全的研究数据。Lecanemab皮下注射制剂三期临床的成功，标志着该药物的有效性和安全性都得到显著提升。从药效学来看，皮下注射剂淀粉样蛋白清除幅度超过静脉注射剂14%。图表：Lecanemab皮下注射比静脉注射清除更多淀粉样蛋白资料来源：Biogen官网，中国银河证券研究院皮下注射的安全性方面，ARIA-E、ARIA-H发生率略高，这可能与给药频次和药代动力学相关，皮下注射的全身性注射反应显著低于静脉注射。图表：皮下注射的全身性注射反应显著低于静脉注射资料来源：Biogen官网，中国银河证券研究院Leqembi的定价为2.65万美元/年，美国医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）将在完全获批后扩大覆盖范围，进一步促进Leqembi的市场渗透。卫材预测到明年Q1，Leqembi将创造100亿日元收入，美国供1万人用药。另外高盛预计，Lecanemab的销售峰值或可达到157亿美元。此次皮下注射制剂三期临床成功，有效性和安全性都得到明显提升，有望将Lecanemab推向更高的高度。图表：到2024Q1Leqembi将供美国1万人用药资料来源：卫材官网，中国银河证券研究院图表：Leqembi2023财年收入有望达到100亿日元资料来源：卫材官网，中国银河证券研究院2.2.2Donanemab促进Aβ蛋白沉积清除，有望年底FDA获批Donanemab由礼来研发，用于治疗早期阿尔茨海默症，靶向Aβ的特定形式，即Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，简称N3pG-Aβ。这种N3pG-Aβ更容易聚集，因而成为备受关注的AD治疗靶点。Donanemab分别于2023年7月8日和10月31日向美国FDA和中国NMPA提交新药上市申请并获得受理，11月14日Donanemab的国内上市申请拟纳入优先审评，FDA的上市申请反馈预计也将在年底获得。图表：针对淀粉样蛋白级联的多个阶段进行疾病修饰资料来源：礼来官网，中国银河证券研究院Donanemab旨在特异性地与大脑中的淀粉样蛋白沉积相结合，从而促进它们的清除。2023年7月17日，礼来在AAIC会议上公布了Donanemab治疗阿尔茨海默症三期临床TRAILBLAZER-ALZ2的最新数据。从主要终点来看，在低/中水平tau病理的早期AD患者中，根据iADRS评分，与安慰剂治疗相比，Donanemab治疗将患者疾病进展的风险降低了35.1%；在全部人群中，Donanemab治疗将患者疾病进展的风险降低了22.3%。从次要终点CDR-SB的变化来看，在低/中水平tau病理患者中，76周时Donanemab组疾病进展减缓了36%；在所有患者中，76周时Donanemab组疾病进展减缓了28.9%。图表：TRAILBLAZER-ALZ2基线到76周时iADRS和CDR-SB的变化资料来源：JAMA，中国银河证券研究院在Aβ病理清除方面，76周时在低/中水平tau病理患者中，Donanemab组脑Aβ斑块水平下降88Centiloids，安慰剂组上升0.2Centiloids；在所有患者中，Donanemab组的Aβ斑块水平降低了87Centiloids，安慰剂组降低了0.67Centiloids。在低/中水平tau病理患者中，Donanemab组有34.2%的患者在24周时实现Aβ清除，在76周时这一数据为80.1%，而安慰剂组患者在24周和76周时的数据分别为0.2%和0%。在所有患者中，Donanemab组有29.7%的患者在24周时实现Aβ清除，在76周时这一数据为76.4%，而安慰剂组患者在24周和76周时的数据分别为0.2%和0.3%。图表：TRAILBLAZER-ALZ2Aβ病理的变化情况资料来源：JAMA，中国银河证券研究院治疗中出现的不良事件方面，Donanemab组的死亡率为1.9%，严重不良事件发生率为17.4%；安慰剂组的死亡率为1.1%，严重不良事件发生率为15.8%。与安慰剂组相比，Donanemab组的淀粉样蛋白相关脑水肿（ARIA-E）和淀粉样蛋白相关微出血（ARIA-H）发生比例均更高，分别为24%和19.7%；而安慰剂组这两数据分别为1.9%和7.4%。图表：TRAILBLAZER-ALZ2不良事件汇总资料来源：JAMA，中国银河证券研究院由于Leqembi与Donanemab的作用群体及作用机制均存在一定差异，因此想对两种药物安全性、有效性进行比较，必须要进行头对头试验。从现有临床数据来看，Donanemab在18个月内将某些早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓了35%，而相同时间内Leqembi减缓了27%；从ARIA的发生比例上看，Leqembi表现出比Donanemab更高的安全性；从给药方式来看，Leqembi每两周给药一次，而Donanemab在TRAILBLAZER-ALZ2的III期试验中为每四周给药一次。图表：Lilly和Biogen的AD药物临床数据整理资料来源：Insight，中国银河证券研究院2.3药物获批驱动AD诊断需求，相关产业链有望充分受益2.3.1技术进步推动检验手段升级，AD诊断由主观评估迈向精准检测认知评估为阿尔茨海默病重要早期判别手段，但主观性相对较强。AD认知评估主要包括定向力、记忆功能、言语功能、应用能力、注意力、知觉（视、听、感）和执行功能7个领域，一般使用临床量表来判断。经验化的量表一般通过标准化指标测量患者认知功能、行为症状，在不同评估者间重复使用，相对有一定的一致性和可比性，并跟踪患者病情变化和治疗效果。但量表仍相对存在一定主观性，不能作唯一诊断依据，还需结合临床表现、医学检查等评估工具，评估值须具备一定专业训练和经验，且无法全面反映病情，行为和心理症状等难以评估准确。目前常用的量表有：（1）大体评估量表：如简易智能状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表、7min筛查量表、AD认知功能评价量表、长谷川痴呆量表、Mattis痴呆量表、认知能力筛查量表等；（2）分级量表：如临床痴呆评定量表和总体衰退量表；（3）精神行为评定量表：如痴呆行为障碍量表、汉密尔顿抑郁量表、神经精神问卷；（4）用于鉴别的量表：Hachinski缺血量表。图表：主要AD临床评估量表资料来源：田金洲等《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020年版）》，中国银河证券研究院适应新检测技术手段发展，AD诊断标准历经多次修订。首个国际公认AD诊断标准发布于1984年，随着基础科学突破及病理规律趋于明晰，目前AD主要诊断标准已历经多次更新修订。2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）、美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会（NIA-AA）发布最新修订AD指南草稿，更新传统生物标志物ATN系统，且采用更精细疾病分期方法，为AD精准治疗提供支持。诊断标准发展使得AD早发现、早诊断、早治疗成为可能，为治疗赢得宝贵时机。但该次修订未指定生物标志物参考值，确切标准应待日后学界研究明确，因此其给出3条防误诊保护性措施：1）只有经严格验证生物标志物（血、脑脊液或PET）才可应用于临床诊断；2）建议对所有生物标志物阈值附近结果行保守解释；3）生物标志物不应单独使用，一切应该以临床为导向。图表：AD诊断标准发展历程资料来源：头豹研究院，NIA-AARevisedClinicalCriteriaforAlzheimer'sDisease，中国银河证券研究院血液、体液、影像、基因测序为当下AD诊断主要诊断方法。据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》及《阿尔茨海默病诊疗中国专家共识》，血液、体液、影像及基因测序为阿尔茨海默病主要诊断方法，目前在血液和CSF中都能可靠地测量的生物标志物是Aβ、P-Tau、NfL和GFAP：①血液：血浆Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；②体液：脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、P-tau181、T-tau、NfL、GFAP；③影像：MTA-MRI、MRI、Aβ-PET、FDG-PET、Tau-PET；④基因测序：致病基因（APP、PSEN1或PSEN2）、易感基因（APOEε4等位基因）。在常用的AD检测技术中，神经影像及脑脊液技术成熟度较高，但前者单价较高且早期诊断效果差，后者侵入性强且不适宜大范围推广。通过化学发光/酶联免疫/质谱方法的外周血检查技术有待进一步成熟，但具有较好的早期诊断效果及低单价，有望随着技术迭代逐步成为AD诊断主要方式并大范围推广。图表：主要AD检测技术对比资料来源：头豹研究院，中国银河证券研究院2.3.2神经影像学：高端影像技术辅助区分及评估AD病程高端影像技术检测为重要诊断方式，可用于区分痴呆类型及辅助评估AD病程。AD主要影像学辅助检查方法包括电脑断层扫描（CT）、磁共振成像（MRl）、氢质子磁共振波谱成像（1H-MRS）、正电子发射断层显像（PET-CT）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT-CT）等医学影像技术。结构影像学检查一方面可协助排除脑膜瘤、硬膜下出血等其他脑部疾病或痴呆亚型，另一方面可用于预测从轻微认知失调到阿尔茨海默症的转变；Aβ-PET、tau-PET等功能影像学检查可显示标记物质在脑中分布情况，进而辅助判断评估AD风险及病程。▲CT平扫：诊断作用主要体现在排除其他疾病及评估并发症。据CT平扫结果基础研究统计，AD多出现皮质萎缩、脑沟增宽、海马内侧脑脊液池增宽现象，但部分VD及FTLD具有相似发生率，故统计学意义相对受限。因此CT对阿尔茨海默病具有一定诊断价值，但囿于清晰度及鉴别能力较低，AD特征性病理变化无法在CT图像上直接观察到，故CT扫描往往用作初步排除性检查。图表：AD患者、器质性病变患者及正常对照者CT影像资料来源：惠瑞等《基于深度学习的CT脑影像分类方法用于阿尔茨海默病的初步筛查》，中国银河证券研究院▲MRI：脑结构成像清晰，具备一定参考意义。据MTA评分结果，AD患者早期MRI表现为内侧颢叶扣带回后部、颞顶叶皮质轻微萎缩，其中以颢叶内侧萎缩、全脑皮层萎缩为代表，可作为早期痴呆特异及敏感诊断，并在一定程度上可与VD及FTLD区分。因此MRI可辅助医生对患者脑部结构评估及病理特征观察，进而实现AD诊断及病情进展估计，常用作AD早期诊断首选检查。图表：通过结构MRI测量的阿尔茨海默病海马体积减少资料来源：ElizabethGKehoe等《AdvancesinMRIbiomarkersforthediagnosisofAlzheimer'sdisease》，中国银河证券研究院图表：正常组与AD组颅内结构标准化体积指标比较资料来源：Alzheimer病的MRI定量研究，中国银河证券研究院▲1H-MRS：通过检测脑部特定代谢物含量异常判断AD风险。单体素1H-MRS能检测出脑内代谢物NAA、Cho、Cr、MI等。NAA被认为只存在于神经元和轴突，是反映神经元活性的特异性指标。Cho可反映细胞膜损害。Cr在体内稳定作为内参评价其它各代谢物变化。MI被认为是反映细胞毒性水肿神经胶质增生。研究表明，AD患者在额叶及扣带回后部出现MI/Cr增高、突出波谱改变为额叶皮层和海马区NAA明显降低。图表：对照组及AD患者MRS影像资料来源：占传家等《阿尔茨海默病海马磁共振波谱研究》，中国银河证券研究院▲PET-CT：具备PET和CT功能并有机整合，同时形成功能代谢和解剖形态成像，可提供更丰富病变信息，但价格昂贵且可开展医院有限。PET-CT通过应用不同示踪剂，能无创性在分子和细胞水平对不同生物标志物进行定位和定量，从多个角度反映AD患者病理改变情况。PET-CT在AD诊断中仍存一定局限性，主要体现在：一方面PET-CT无法精准评估AD病人病情严重程度，另一方面无法确凿性判断AD，此外单次影像价格一般超1万元且仅有少部分医院具有相关设备，推广难度加大。目前基于三种靶标的经典PET显像已用于临床：①Aβ-PET：体现Aβ在脑中分布情况；②tau-PET：测定病理性错误折叠Tau蛋白；③FDG-PET：测量脑中葡萄糖代谢水平。图表：健康者、AD轻中度者及AD重度者PET-CT影像资料来源：惠瑞等《基于深度学习的CT脑影像分类方法用于阿尔茨海默病的初步筛查》，中国银河证券研究院▲SPECT-CT：同时提供精确病变解剖结构和功能、代谢改变信息。SPECT-CT为单光子发射型计算机断层显像仪和CT联合应用的多模态影像设备，该设备需在人体提前引入放射性药物，经转运和代谢后，运用SPECT机对病变部位放射性浓度监测，利用计算机进行成像，与正常部位进行对比，具有准确度高的优点。神经影像学产业链主要包括设备及显像剂，国产化率提升空间较大。设备方面：①CT：国产化率相对较高，国产销售数量已超过进口厂商。2022年联影医疗以26.82%的销售数量份额居于榜首，但从金额来看，仍以22.32%的份额低于占据28%份额的GE。②MRI：2022年国内销量约2,000台，配置证放开后超导磁共振取代永磁磁共振的确定性强，高端3.0T超过1.5T成为新主力，但目前3.0T进口厂商份额相对较高，西门子、GE医疗分别以33.3%、24.7%的份额位居第2.1第二，联影医疗以23.3%的份额居于第三位，1.5T磁共振市场中国产厂商份额较高（联影医疗24.9%）。③PET-CT：2022年，我国各级医疗机构共配置PET/CT不到200台，国产品牌占据半壁江山，据卫健委《2018—2020年大型医用设备配置规划数量分布表（调整后）》，计划十四五前，全国规划配置884台PET/CT（其中新增551台）。从2022年市场份额来看，联影医疗（33.3%）、GE医疗（21.9%）、西门子 医疗（21.6%）分别占据前三位。图表：2022年中国CT销售数量市场格局资料来源：2022年CT公开招标采购数据，中国银河证券研究院图表：2022年中国CT销售金额市场格局资料来源：2022年CT公开招标采购数据，中国银河证券研究院图表：2022年中国MRI市场格局资料来源：医工研习社，中国银河证券研究院图表：2022年中国MRI市场格局（1.5T）资料来源：医工研习社，中国银河证券研究院图表：2022年中国MRI市场格局（3.0T）资料来源：医工研习社，中国银河证券研究院图表：2022年中国PET-CT市场格局资料来源：医工研习社，中国银河证券研究院从设备单价来看，国产16排CT＜400万元，进口产品约4-500万元；MRI（3.0T）单价＞1,500万元；PET-CT单机价格＞1,000万元。显像剂方面：海外获批显像剂：①Aβ-PET：最早的Aβ-PET显像剂是11C标记的匹兹堡B复合物，此外还存在3种18F标记的显像剂（即AV-45，商品名Amyvid，礼来）、flutemetamol（即GE067，商品名Vizamyl，GE医疗）、florbetaben（即AV-1，商品名NeuraCeq，欧洲生命分子成像公司）；②Tau-PET：2020年，FDA批准第一款可与tau蛋白结合的显像剂18F-flortaucipir（商品名Tauvid，礼来），该产品可通过PET检测tau积聚及其在大脑分布。中国获批显像剂：①Aβ-PET：国内的先通医药于2017年获Neuraceq中国开发和销售授权，2023年9月15日，其欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液率先获NMPA批准，是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂。②Tau-PET：2020年，新旭医药的Tau-PET示踪剂18F-APN-1607的临床试验申请获得NMPA受理。③其他PET显像剂：东诚药业、中国同辐和江苏华益拥有18F-FDG（18F-脱氧葡萄糖）生产销售批文。图表：国内外PET显像剂获批情况资料来源：各公司公告，中国银河证券研究院图表：东诚药业PET-CT及SPECT相关核素药物资料来源：东诚药业公司公告，中国银河证券研究院2.3.3体外诊断：生物标志物精准检测标准较高，高端诊断试剂市场格局良好血液和脑脊液为AD体外诊断主要样本，但分别面临难采样、丰度低问题。据阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）公布的最新AD诊断指南草案，生物标志物主要分为三大类：1）核心生物标记物：Aβ、tau蛋白；2）其他神经退行性疾病非特异性生物标志物：神经元变形/损伤、炎症/免疫相关；3）非病理生物标志物。常用的体液及对应标注物主要包括：①血液：血浆Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；②体液：脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、P-tau181、T-tau、NfL、GFAP。从样本形式来看，脑脊液检查具有较高诊断准确性，MCI期敏感度和特异性可达85-90%，但活体脑组织取样/脑脊液检测方式需腰椎穿刺，伴有创伤且疼痛，不适合用于早期筛查或体检。血液采集普及度高、易采集、易于重复取样，但同时具有低丰度、检测灵敏度要求极高的特点。图表：常用体液标志物检测技术对比资料来源：PlasmaBiomarkersofAlzheimer’sDisease:AReviewofAvailableAssays,RecentDevelopments,andImplicationsforClinicalPractice，中国银河证券研究院AD诊断市场空间广阔，国内试剂盒集中在外周血抗体检测。据头豹研究院测算，2020年中国AD诊断市场规模已由2016年的191.3亿元上升至217.5亿元，并有望于2025年增长至260.2亿元，老龄化加深、预期寿命提升是市场规模提升的主要驱动力，随着疾病关注度提升推动定期筛查意识增强，远期AD诊断市场规模有望达到千亿元以上。近年国内获批较多血液AD检测试剂盒及部分基于尿液样本的AD检测试剂盒，诊断技术多为化学发光、免疫层析、酶联免疫等，但传统免疫法相对检测范围窄、灵敏度低、易受蛋白结合干扰（存在交叉反应）、通量低、新型标志物拓展困难，故未来精准度、灵敏性提升是外周血检测推广的关键所在。质谱法/单分子免疫检测或为未来AD诊断技术的更优解。1）质谱法：质谱法可在个体早期识别AD方面具有更高精度，与免疫法相比具有灵敏度高、低值结果稳定、特异性高（预处理去除干扰蛋白）、可实现多物质同时检测、通量高、新标志物开发潜力大等优点。2）单分子免疫检测：灵敏度性能高于传统免疫检测1,000倍以上，被认为是下一代免疫检测技术，是开发低丰度新型生物标志物临床应用的关键工具。目前市面暂无显著领先产品，AD诊断试剂竞争格局较好。从已获批产品来看，AD获证产品多集中采用传统免疫平台，未来随着更精准的质谱法等试剂盒获批、联合检测法应用、更多AD治疗药物获批，AD诊断行业发展潜力巨大，市场空间或将进一步扩容。图表：国内获批阿尔茨海默早诊试剂资料来源：NMPA，中国银河证券研究院除以上主流诊断方式外，临床中其他检查方式包括：1）电生理检查：AD患者脑电图主要表现为α波幅降低，频率并无明显减慢，部分AD患者脑电图存在高波幅的δ波、θ波和（或）低频β波，P400及N400可出现波幅减低及潜伏期延长，但诊断的特异性较低。2）基因学检测：通过组合的基因标志物预测个体AD易感性，AD患者脑内存在广泛微小RNA（miRNA）表达失调。2.4主要上市公司及相关诊断产品2.4.1金域医学（603882.SH）：已形成完整AD全病程检测服务，协助临床实现AD全病程管理。2022年，金域医学率先推出外周血p-Tau181检测项目，基于超灵敏单分子免疫平台及化学发光平台，仅需少量外周血样本，即可进行阿尔茨海默病早筛，减轻老年人有创采样负担，有效提高筛查率，助力AD防治前移。随着p-Tau181检测服务引入，公司已形成完整AD全病程检测服务，可提供阿尔茨海默病Aβ42、Aβ40、Aβ42/40比值、tau蛋白，神经丝轻链蛋白Nfl、APOE基因多态性等多个项目，覆盖AD诊疗全流程，协助临床实现AD全病程管理。图表：金域医学AD诊断相关产品资料来源：金域医学公司官网，中国银河证券研究院2.4.2迪安诊断（300244.SZ）：围绕IP-MS等平台，组合Aβ/P-tau/APOE形成精准解决方案。产品线布局：Aβ40、Aβ42、P-tau181、P-tau217、Ptau231、T-tau、NFL、GFAP、α-syn、BNDF、APOE等基因。检测平台：IP-LC-MS/MS、单分子免疫检测、酶联免疫法图表：迪安诊断AD检测相关项目资料来源：迪安诊断公司官网，中国银河证券研究院2.4.3热景生物（688068.SH）：布局AD治疗药物及差异性检测试剂盒，已在临床前研究和开发取得较大进展。2023年7月19日，热景生物发布公告称，为进一步优化公司业务布局，拓展公司在生物创新药领域的发展战略，公司拟联合战略投资企业舜景医药共同出资4,000万元对智源生物进行增资，其中公司以自有资金3,500万元对智源生物进行增资，增资后公司将持有智源生物23.13%股权。智源生物专注于生物创新药和诊断试剂研发，其自主研发的具有独特抗原表位的治疗阿尔兹海默病（AD）的抗淀粉样蛋白聚集体特异性抗体，已在临床前研究和开发方面取得较大进展阿尔茨海默病（AD）检测试剂方面，公司及参股公司智源医药均有布局，其中公司在AD检测方面的检测指标主要为Tau蛋白系列检测试剂盒，另有阿尔茨海默相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）检测试剂盒、阿尔茨海默症相关淀粉样蛋白42（A2茨海）检测试剂盒等在研，共4种。2.4.4诺唯赞（688105.SH）：基于化学发光法的AD检测项目进展顺利据公司公告，公司体外诊断事业部基于化学发光平台的阿尔茨海默症检测项目于2020年立项（以外周血为检测样本），包括阿尔茨海默病核心生物标志物和神经退行性疾病非特异性生物标志物共5项检测指标，已有3项检测指标完成试剂开发和内部验证工作，预计于2023Q4开展客户测试验证与型式检测。2.4.5亚辉龙（688575.SH）：全新阿尔茨海默症检测指标开发中公司与中科院物理所阎锡蕴院士合作开发的CD146是全新阿尔茨海默症检测指标，目前在脑损伤（阿尔茨海默症）、自身免疫和生殖领域三个方向展现较大诊断潜力，已与宣武医院、北京大学第一医院、郑州大学第一附属医院就其临床价值展开深入合作。据公司披露，从现有ROC受试者曲线分析看，CD146在诊断阿尔茨海默症的效力值较高，并且与现有指标β淀粉样蛋白，tau蛋白等有非常高相关性。CD146首个个注册证（非阿尔茨海默症方向）正申报中，同时公司还有β1-42,T-tau,p-181的脑脊液和血液检测项目处于加速开发中。2.5早期AD诊断未来主流检查手段2.5.1CSF和PET是目前早期AD诊断金标准，Tau-PET可预测认知能力下降速度•根据《阿尔兹海默症源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》，AD源性MCI的诊断与鉴别诊断主要包括神经心理评估、体液检查和影像学检查来联合诊断。Aβ-PET和Aβ脑脊液（CSF）检查两者结果存在很强的一致性，是目前早期AD明确诊断的主要方式。在整个AD疾病进展过程中，CSFAβ/P-tau217/以及AβPET在无症状个体中（MCI之前的阶段）可以被检测出增加，Tau-PET开始增加的时间相对较晚，伴随着脑萎缩和认知症状的出现（MCI），并随着疾病的进展而继续增加，TauPET也被认为是预测认知能力下降速度的最佳方法。•PET和CSF检查均有患者接受程度较低的缺点。CSF需要住院做穿刺，检查前需要评估患者凝血功能，腰椎穿刺步骤复杂，有感染风险，造成患者依从性较差。PET侵入性低，但PET单次约1万元，成本方面没有优势，且PET也有一定的辐射风险。图表：阿尔兹海默的PET和CSF检查生物标志物及其优缺点数据来源：《中国阿尔兹海默症报告2021》，头豹研究院，华福证券研究所图表：从认知正常到轻度认知障碍最后痴呆的过程中生物标志物的变化数据来源：TheLancetNeurology，华福证券研究所2.5.2质谱检测、Simoa技术和基于化学发光的检测方法是主要技术路线•在2023年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，NIA-AA公布了阿尔茨海默病最新诊断标准指南，明确将蛋白血浆生物标志物纳入生物标志物分类、疾病诊断和分期更新标准。目前研究表明，血液测试能够与新的AD疗法协同，有望成为测量Aβ蛋白的金标准。考虑到血液测试的成本和可及性较高，未来有可能替代CSF和PET检查。•目前已开发和临床验证多种血浆生物标志物，包括血浆Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau217、p-tau231、NfL和GFAP。但人体有血脑屏障，标志物从脑里渗透到血液的蛋白指标本身浓度极低，对检测方法的灵敏度要求极高。各生物技术公司试图从各个角度入手改进现有的蛋白检测技术，以突破超低丰度蛋白质检测的瓶颈问题。普遍分为3个技术流派：质谱仪检测（LC--MS）、超敏感的ELISA单分子免疫阵列技术（Simoa技术）以及基于化学发光的检测方法（ECL-basedassays）。Simoa是一种超敏感的ELISA，使用抗体涂层珠与荧光共轭检测抗体和数字读数，而Simoa技术灵敏度比ELISA提高出1000倍以上，检测下限达到fg/mL，实现了超低丰度蛋白的有效检测和定量。图表：血液检查的主要分析平台以及有前景的生物标志物数据来源：JournalofAlzheimer’sDiseaseReports7（2023）355–380，华福证券研究所图表：Simoa使用荧光偶联的检测抗体和微孔来检测蛋白数据来源：Raybiotech官网，华福证券研究所112.5.3血液检测可作为PET/CSF前的分流检测，约20%的患者可能需进一步诊断•CZN证明了其质谱方法检测Aβ40灵敏度10-1780pg/mL;，Aβ42为2-254pg/mL，低于在患者样本中观察到的浓度（在数千个临床样本中，Aβ40和Aβ42测量的最低浓度分别为163pg/mL和12pg/mL）。一项发表在神经领域核心期刊《Brain》的研究纳入10个公司的血浆p-Tau的性能比较，从检测方法来看，质谱检测的数据与脑脊液检测结果的相关性较好，其次为Simoa法；从标志物来看，P-tau217更有前景。•ALZpath公司开发的基于Simoa技术的血浆ALZpathpTau217是目前唯一可用于血浆P-tau217商业测试的产品，与已建立的CSF和PET生物标志物相比，血浆ALZpathpTau217对Aβ和tau病变的诊断准确性相似或更高。对参考点创建了一个“中间”区域（pTau217水平在0.4-0.63pg/mL之间），大约20%的个体落入“中间区域”，需要通过CSF或PET进行确认性检查。即这个方法可以用来作为PET/CSF前的分流检测，筛除Aβ阴性极低风险的的患者。图表：Aβ阳性的二分和三分ALZpathpTau217参考范围图表：十个公司血浆P-tau的检测用于诊断早期AD的性能比较2.5.4美国公司正以LDT模式进行临床检测服务，2026年有希望用于处方•当前在美国没有FDA批准的阿尔茨海默症血液IVD产品，但是医疗诊断和检测服务公司Quanterix、C2N和罗氏诊断等公司已经开发了基于质谱和Simoa技术的血液检测方法，并且正用LDT的方式提供检测服务。根据ALZpath官网，公司正在建立混合多种老年综合症的独立临床队列中评估（前瞻性研究），以促进更具有临床意义的IVD诊断试剂获批上市。卫材预计到2024年血液检测会作为PET前的分流检测，筛除Aβ阴性病人，预计2026年血液检测可能会代替PET/CSF可用于处方。•目前限制血液检测大规模临床应用的因素主要有：1）各个实验室检测方法不一致，缺乏头对头研究的验证；2）多数就诊患者为重度AD，而血液检查往往是早筛指标，缺乏阳性参考值的统一标准；3）缺乏大规模、多中心、多样化人群的临床研究数据；4）目前的价格在100-500美元之间，并未形成巨大价格优势；5）缺乏针对复杂情况如合并症的研究结果，衰老的常见合并症（如肾脏疾病，糖尿病，高血压）会错误地影响血浆生物标志物水平，从而影响临床实用性和普遍性。图表：C2N、Quanterix和罗氏诊断与阿尔兹海默症血液检测相关产品的研发进展2.6新药国内获批后国内AD诊断行业空间？2.6.1需求端（一）低Tau组和MCI患者的疗效更优，驱动AD患者早期诊断和治疗•我们认为，两款治疗早期AD的创新药的成功对于AD的早期诊断来说，具有里程碑的意义。因为早期AD“有药可治”，才有催生早期AD诊断的需求。低Tau组MCI患者的更优疗效都强调了在疾病发展过程中，更早阶段开始诊断和治疗的重要性。•处于AD早期阶段的低tau患者被认为表现出缓慢疾病进展，礼来根据受试者的入组的Tau蛋白水平进行分层，在Tau更低在患有MCI的受试者中，Donanemab使iADRS的下降减慢了60%，CDR-SB的下降减慢了46%。•渤健/卫材的试验也发现，在低Tau亚群中（N=167,其中MCI患者占比64.7%），Lecanemab组中76%的人在18个月内没有表现出病情恶化，CDR-SB的下降减缓了37.9%。图表：Donanemab使低Tau的MCI患者iADRS的下降减缓了60%图表：Lecanemab使低Tau患者CDR-SB的下降减缓了37.9%（二）患者年经济负担约8-12万元，延缓病情发展即减轻家庭负担•我国已经步入老龄化社会，根据《国家人口发展规划（2016-2030）》，预计2030年全国总人口将达到14.5亿，60岁以上老年人占比25%。我们认为，人口老龄化不仅是社会人口结构的改变，更重要的时候要面对疾病图谱的变化，尤其是以AD为主要代表的老年患者群体的激增。贾建平教授团队在《Alzheimer‘s&Dementia》研究显示，2015年中国AD患者的人均年花费为1.9万美元，我国AD所致社会经济负担总额达到1677.4亿美元。中国AD成本被大大低估，预计到2030年，我国AD经济负担将达到2.54万亿美元，•AD患者平均疾病经济负担高达8-12万元/年，年平均照料者劳动损失高于药品花费：阿尔茨海默症不仅对患者造成了不可逆的伤害，也给家庭带来很大的心理负担。2019的阿尔茨患者家庭状况调研表明了照护者的负担，有80.12%的照护者不得不一直看护患者，直接导致家庭照料者成为AD患者的负担主体。根据《阿尔茨海默疾病经济负担及承担主体职责研究》，对国内一所阿尔茨海默病重点专科三甲医院的171名患者的调查结果显示药品的平均年花费2.53万元，平均护工费1.60万元，而年平均照料者劳动损失为3.40万元。•如果病人能够接受早期诊断并采取早期的药物治疗，能够在一定程度延缓病情发展。延缓病情发展就能够尽可能的减轻家庭负担，因此早诊断、早期干预是减缓MCI患者进展为痴呆症的关键。图表：国内阿尔兹海默病经济负担相关研究数据来源：《阿尔茨海默疾病经济负担及承担主体职责研究》，华福证券研究所2.6.2供给端（一）国内Aβ-PET示踪剂已获批，TauPET示踪剂处在III期临床•我们认为，中国PET-CT配置量增加以及AD相关影像示踪剂的顺利获批上市驱动国内AD早期PET-CT诊断市场增长。根据2020年全国核医学现状普查结果简报，中国2019年PET/CT保有量为427台，根据医工研学社，中国2022年PET/CT保有量已达到873台。从政策层面讲,《“十四五”大型医用设备配置规划》要求2025年PET/CT达到三甲医院全覆盖，核医学行业将迎来更快速的发展。•2023年9月，先通医药的欧韦宁（氟[18F]贝他苯注射液）NMPA正式批准，这是国内首个获批的用于阿尔茨海默病诊断的Aβ-PET示踪剂，其国际合作方LMI在国外为Lecanemab等多个AD治疗药的临床研究供应Aβ-PET显像剂。先通医药也在Tau-PET领域布局了Tau-PET显像剂MK-6240，目前处于I期临床阶段。东诚药业旗下安迪科参与研发的Aβ-PET显像剂氟[18F]洛贝平注射液在8月已申报上市。此外，东诚药业全资子公司益泰医药引进新旭医药18F-APN-1607（TauPET示踪剂）获得大陆地区权益，2020年已在国内进入III期临床阶段。•PET影像示踪剂属于核素药物，行业具有高壁垒属性，需要同时布局核药与核药生产中心。截止到2023年3月底，东诚药业已投入运营27个核药生产中心，目前11个正电子核药生产中心正在建设中。根据东诚药业2022年报，23年底投入运营的核药房将超30个，未来基本覆盖国内93.5%人口的核医学的需求。图表：国内用于AD诊断的显影剂在研情况数据来源：CDE，先通医药官网，先通医药公众号，东诚药业公告，动脉网，华福证券研究所图表：东诚药业核药生产中心布局数据来源：东诚药业2022年年报，华福证券研究所（二）2024年可能出现PET/CSF检查前的分流血液检测服务•目前，国内AD血液检查IVD试剂仍处于早期产品开发阶段，参考美国血液检查的发展模式，我们认为，在产品临床注册之前，可能会从金域医学（国际化高精尖设备的质谱检测平台、单分子免疫阵列技术和化学发光法）、迪安诊断（高灵敏度质谱技术和化学发光法）等第三方实验室（ILC）开始对患者进行早期诊断。但长期来看，随着血液检查试剂的准确度和灵敏度提升，血液检查可能成为早期AD主流诊断方式。•随着创新药在国内上市，早期AD患者就诊渗透率逐步提高，获取“标准品”难度降低，可能会加快国内相关企业的研发进度。我们预计，2024年可能会出现ILC服务的PET/CSF前分流血液检测，2027年国内血液检测产品可能获批上市，但中短期内仍主要用于大规模患者初步筛选和及PET/CSF前的分流检测，很难实现完全替代PET/CSF，约20%的患者可能仍需进一步的明确诊断方式。•长期来看，AD病理机制复杂，以肿瘤诊断为参考，血液里会有肿瘤标志物，但无法判断患者肿瘤的大小和转移，通过神经影像检查可以清晰的判断肿瘤情况，未来会多种方法联合诊断并指导临床用药。图表：国内上市企业阿尔兹海默症的血液检查研发进展数据来源：亚辉龙公告，诺唯赞公告，迪安诊断公众号，迪安诊断官网，金域医学公众号，金域医学官网，热景生物2023半年度报告，热景生物投资者互动回答，华福证券研究所注：上表目前仅统计部分披露相关信息上市公司2.6.3支付端（一）PET/CT费用暂不纳入国家医保，部分省份已纳入医保范围•PET/CT按照收费结构分为检查费+造影剂。根据《全国PET/CT配置与使用情况调查简报》，局部检查平均收费为6020元，全身检测平均收费为8826元。全身最高收费13000元，局部11640元；最低全身6370元，局部3500元。不同医院收费会有一定差异，大部分医院的同机CT检查未加收另外费用。•PET-CT暂不纳入国家医保，个别省市将PET/CT纳入医保支付范围：2023年10月，国家医保局对十四届全国人大一次会议第3342号建议“关于降低PET-CT检查费用并将PET-CT检查费用纳入国家医保报销目录”做出答复，我国医保筹资整体水平不高，2022年城乡居民医保人均筹资水平仅960元，保障能力有限。PET-CT等医疗项目检查费用普遍较高，不属于基本医疗保险支付范围，将其纳入国家医保，特别是纳入甲类报销目录尚需充分论证。•2023年10月，美国CMS宣布将应用于AD早期诊断的PET/CT纳入医保。目前全国部分省份已将PET-CT纳入医保范围，如浙江省将肿瘤全身断层显像（PET-CT）价格调整为5300元/次并纳入支付范围。我们认为，随着国内人口老龄化进程持续加深、中国PET-CT配置量增加、PET-CT检测市场竞争加剧，PET-CT检测可能进一步降价，未来PET/CT全面纳入国家乙类医保也有可能。图表：PET/CT纳入省级医保支付范围（二）预计高、中等偏上收入家庭患者是早期AD诊疗的主要人群•目前AD早期诊断仍存在一定难度，如患者缺乏对AD早期的认识和理解、明确诊断方法可及性不高等。我们认为，对轻微认知障碍的老年人来说，诊断不是目的，诊疗才是。因此，在我们分析早期AD诊断的市场空间之前，更重要的是分析国内对早期AD疾病有一定的认知程度、能够负担早期诊断和创新药治疗的患者人群。我们预计来自高、中等偏上收入家庭的早期AD患者是诊疗的主要人群。主要基于以下测算：•1）国家统计局数据显示2022年高收入组人均年收入9.01万元，同比2021年增长4.99%，预计2024年人均年收入达9.93万元。2022年中国家庭户规模人口平均值为2.76，以此测算2024年中国高收入家庭平均可支配收入为27.41万元/年，中等偏上家庭平均14.55万元/年。•2）Lecanemab目前在美国已进入医保，年费用2.65万美元，目前进入海南乐城定价为3328.2元/瓶（200mg/2ml），按照说明书中推荐剂量为10mg/kg，每两周一次，据此测算月治疗费用约2万元，年治疗费用约24万元。假设产品顺利获批并降价60%，在纳入医保目录的情况下，2024年个人支付年费用约4.8万元，年治疗费用占高收入家庭年收入比例为17.51%%，占中等偏上收入家庭年收入比例为33.00%。在不纳入医保的情况下，个人支付年费用约9.6万元，2024年年治疗费用占高收入家庭年收入比例为35.02%，占中等偏上收入家庭年收入比例为66.00%。图表：中国居民五等分分组人均年收入等数据（元）数据来源：国家统计局，华福证券研究所；备注：全国居民五等份收入分组是指将所有调查户按人均收入水平从低到高顺序排列，平均分为五个等份。图表：2024年药品费用占不同收入分组家庭年收入的比例（万元）数据来源：国家统计局，CEICData，深圳市医保局，华福证券研究所2.6.4假设2027年血液检查产品上市，2030年国内AD诊断市场空间超240亿元•假设2024年出现第三方实验服务的PET/CSF前分流血液检测，2027年国内血液检测产品获批上市，早期AD整体就诊渗透率大幅提升，我们预计，2030年AD的血液检测的市场规模约171.93亿元；受到血液检查的冲击，预计CSF检查可能被完全替代。Tau-PET能预测患者认知能力的下降速度，随着PET价格进一步下降，我们预计PET会成为补充血液检查的主要检查方式，预计2030年PET检测市场规模约71.64亿元。图表：预计2030年AD血液检测的市场约171.93亿元，PET检测市场规模约71.64亿元数据来源：国务院，人民网，国家统计局，浙江省医保局，TheLancetPublicHealth，CurrentOpinioninPsychiatry，头豹研究院，华福证券研究所三、阿尔茨海默病(AD)诊断生产风险管理策略及建议大全生产过程中造成的风险，不仅会影响药品本身的治疗效果，出现更为严重的情况，进而对病人的安全造成影响，这会对企业和病人双方都造成不可估量的后果。它会造成企业长时间积累的口碑和信誉化为乌有，或造成企业倒闭;病人服用存在风险的药品，可能会导致身体不适，严重时甚至会对生命安全造成风险。所以企业要加强对员工的培训，让员工不仅有风险意识还要有处理风险的能力，健全风险管理体系，同时也要加强基础设施的建设，防患风险于未然。3.1风险管理在药品生产管理中的重要性目前，由于药品生产企业面临的监管问题和健康风险的频繁发生，我国传统的医药监管方法大多存在相应的被动性和滞后性。只有在质量安全问题或接到差错通知等特殊情况下，医药监督工作得到重视后，才能采取相应措施予以解决。这种监管模式有很大的时滞。因此，积极转变监管方式迫在眉睫。而风险管理则可以解决类似的监管模型中存在的弊端，并及时找到潜在的安全隐患，从而提供针对性的处理办法。3.1.1可以有效的避免风险的再次发生在针对药物的研究、生产制造等流程中，以及对药品在贮藏、分发、使用的过程中进行更加严格的监测，能够更有效的减少风险的情况再次发生。并且针对药物的问题，甚至是产品质量的问题首先要与公司内部各个部门建立有效的沟通机制，更要与下游医药公司、医院做好用药不良反应的反馈收集工作，不良反应应及时上报不良反应监测中心，企业也应将其纳入药品质量档案之中，认真研究产生这些质量问题的根源，对于药品质量问题采取必要的预防和纠正措施。在药品全生命周期中不断的积累数据，确保药物安全。例如，通过风险识别，分析判定是由于生产企业工作人员未按照岗位标准操作规程进行操作，导致产品质量事件，经风险评估认为是不可接受的中、高风险，则应立即采取措施，制定具体的制度，规定操作和监管流程，降低风险至可接受的低风险，使未来不再发生此类风险。纠正措施可以是对硬件采取的改进措施、也可以是对软件如各类文件进行更加详尽的规定;无论是哪种纠正措施，最终都需要将新的纠正措施对于实施操作的人员进行全面的培训及考核，使其真正的掌握这些措施，了解掌握措施后对自己和产品、企业带来的有利保障。3.1.2将风险进行规避通过风险管理来审查风险管理程序的最终结果，尤其是可能影响之前质量管理的事件，通过风险管理的回顾，严格评估药学人员在使用药物时的过敏反应，可以有效地将风险降至最低。当您再次通过审核时，您可以清楚地了解使用药物时的人为错误，从而直接有效地规避风险。要么是由于药品处方的变更，要么是由于供应商的变更、环境的变化等导致的潜在风险。通过对风险的质量进行评估，并对尚未上市的药品进行严格管理，可以提前消除可能引发的风险问题，包括基本要求：医药企业需要对供应商进行审计，并签署处方变更书等。通过所需的通知协议，扼杀并减少了潜在的经营风险。医药企业与有关监管部门之间在《风险管理程序》中所进行的风险沟通，更有效地推动了风险管理的应用，通过全面信息化，可以促进医药行业企业改善、改进或修正在研制、生产和营销等流程中出现的质量问题，以便于最大限度地实现应用药物的有效性。随着临床使用的药物种类越来越多，在药物制造流程中，对生产者提出了更高的生产要求，这正是为什么品质风险管理同时也是一项更加注重风险因素的品质管理计划。由于受到了各种因素的影响，在药物制造流程中更容易隐藏了很多产品风险因素，包括了人为因素的影响、制造设备的工作环境、产品规章制度等。质量风险管理工作对于提升医药服务的质量是必