新生儿先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症

（congenitaladrenocorticohyperplasia，CAH）xx医院xxx2024/5/21病例1女，36天，发现皮肤色素沉着36天，反复呕吐10天入院。G2P1，胎龄40周，剖宫产，出生体重3800g。出生后即发现全身皮肤色素沉着，以乳头、会阴处为明显。10余天前患儿无明显诱因出现呕吐，呈非喷射性，在进食后不久即吐，呕吐物为胃内容物，每日5-6次，无腹泻、抽搐。起病以来精神稍差，食欲欠佳。病例1体格检查：T36.7℃，HR144次/min，R42次/min，Bp72/35mmHg，体质量3795g。反应欠佳，全身皮肤色素沉着，以乳头(图A)、会阴处为明显（图B）；皮肤弹性欠佳。前囟门稍凹陷，约1.0cm*1.0cm大小，张力不高。唇红，心肺听诊未见异常。腹平软肝肋下3.0cm，质中等，牌未触及。阴蒂及大阴唇肥，阴蒂似男性阴茎(图B)，大阴唇似男性阴囊(图C)。四肢肌张力低下，拥抱反射欠完全。病例1辅助检查：血常规:WBC11.4×10^9/L，HGB125g/L，RBC4.56x10^12/L，N35.7％、L55.4％，M8.5％，PLT754×10^9/L:血生化检测:ALT13.4U/L，AST30U/L，总蛋白65.6g/L，清蛋白29.2g/L，球蛋白36.4g/L，TB6.2umol/L，DBIL1.6umol/L，BUN17.2mmol/L，，Cr70.4wmol/L，Na＜100mmol/L,K6.97mmol/L.Cl77.9mmol/L.Ca2.85mmol/L，P2.06mmo/L，Mg0.82mmol/L，CO2CP12.3mmol/L，HS-CRP0.61mg/L。血培养(-)、梅毒筛查(一)、HV(-)。染色体46，XX。促肾上腺皮质激素(ACTH)22.7pgmL，尿17-羟孕酮(17-OHP)76.38ng/mL，高于正常水平。皮质醇(COR)节律:下午4时330.9nmoM/L，高于正常水平。晚上12时300.39nmol/L，上年200.44nmol/L，睾酮(T)29.62umol/L，血氨32.6umol/L，乳酸3.94umol/L。血气分析：pH7.39，PCO221mmhg，PO254mmhg，HCO3-12mmol/L，ABE-10mmol/L，SBE-12mmoL/L，SBC16mmol/L，SaO288％。血糖5.6mmol/L。TORCH(-)。肾上腺CT检查见双侧肾上腺稍大，提示肾上腺皮质增生可能性大。病例1临床经过：予以3％氯化钠注射液提高血钠，碳酸氢钠注射液纠正酸中毒维持水、电解质、酸碱平衡等对症支持治疗，尚未给予激素治疗，患儿家属签字要求出院，出院时:Na141.1mmo/L.，K4.4mmol/L，Cl114.9mmol/L，ACTH、ALD均高于正常。最后诊断：先天性肾上腺皮质增生症。病例2男，22天，因出生后肤色黑、呕吐2天，拒食、哭吵1天入院。患儿于出生后即出现皮肤较黑，口唇、乳晕、阴囊部位皮肤较黑，伴有呕吐，呕吐物为奶样物，多为进食10～20分钟后出现。于8月15号下午又出现呕吐，拒食，有哭吵不安，在当地就诊，考虑:“先天性肾上腺皮质增生症”，查电解质示钠115mmol/L，钾8.14mmol/L，为求进一步诊治转入院。患儿为G1P1，胎龄37周，在外院出生，行17-OHP筛查有异常，母孕6个月时血糖偏高，孕7个月时正常，出生体质量2900g。病例2体格检查：体质量2660g、血压81/42mmHg、HR150次/min、R40次/min，轻度脱水貌，前囟2.5cmx2cm，稍凹，皮肤弹性可，心肺听诊无异常腹部软，肝右肋下2cm，脾未及，乳晕、阴囊皮肤较黑(图A、B)。病例2辅助检查：大小便常规正常;血常规:WBC13.8×10^9/L，HB119g/L，RC3.63×10^12/L，PLT467×10^9/L，N48.1％，L42.3％;血气分析:pH7.35，PaCO2

23mmHg，PaO263mmHg，HCO3-

12mmol/L，BE-11mmol/L;电解质及肝肾功能:BUN11mmol/L，Cr96.8mol/L、Na120mmo/L，K8.2mmol/L，Cl90.4mmol/L，CO2CP12.8mmol/L，睾酮48.9nmol/L。皮质醇检查:上年8时329.5nmol/L，下午4时239.83nmol/L，次日上午零时132.03mmolL;ACTH43.2pgmL，24小时尿(163mL)，17-酮类固醇(17-KS)24.4umol/d，高于正常水平;17-羟类固醇(17-OHP)15.1umol/d，高于正常水平;24小时尿(260mL)电解质:钠127.82mmol，钾4.58ml，钙0.14mmol，氯20.8mmol，镁0.13mmol，磷2.07mmol、17-羟孕酮(17-OHP)16.28ngmL，高于正常水平。双肾CT示双肾上腺稍大，新生儿神经评估(NBNA)37分。最后诊断：①先天性肾上腺皮质增生症;②电解质紊乱:低钠、低氯、高钾;③代谢性酸中毒;④脱水(轻度)。先天性肾上腺增生症(CAH)是先天性常染色体隐性遗传病，肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶存在缺陷，致使皮质激素合成不正常，引起男性化者又称为肾上腺生殖器综合征。临床主要特点：肾上腺皮质功能不全、水盐代谢失调和性腺发育异常。流行病学CAH是常染色体隐性遗传病，不同种族的CAH发病率有很大差别。根据新生儿筛查统计：全世界CAH发病率为1/（10000-15000）；男女比例为2：1新生儿CAH发病率为1/（16000-20000）临床表现决定于其酶的阻断位置及严重程度，大多数患儿有不同程度的性征异常和肾上腺皮质功能减退。肾上腺皮质激素的合成和调节肾上腺皮质（肾上腺皮质激素）髓质球状带束状带网状带盐皮质激素醛固酮最外层，占5-10%中间层，占75%最外层，占5-7%糖皮质激素肾上腺雄激素+少量雌激素皮质醇儿茶酚胺激素肾上腺素（80%）、去甲肾上腺素（15%）、多巴胺等***新生儿出生时球状带、束状带已形成，3岁时才形成网状带肾上腺皮质激素的合成和调节球状带束状带网状带位置被膜下中层深层，近髓质厚度最薄最厚较薄体积比15%78%7%细胞排列球状纵行的单或双行细胞索细胞呈条索状，吻合成网毛细血管球间血窦索间纵行血窦网间血窦细胞大小较小大小形状矮柱形或锥形多边形多边形核核小色深核大圆色浅核小色较深胞质少量脂滴大量脂滴少量脂滴、脂褐素分泌激素盐皮质激素（如醛固酮）糖皮质激素（如皮质醇）雄激素即少量糖皮质激素作用调节水盐代谢（排钾保钠）生理：糖异生药理：应激、抗炎、抑制免疫反应、抗肿瘤等蛋白质代谢受调节肾素-血管及张素系统垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）ACTH电镜结构较典型典型的分泌类固醇激素细胞的超微机构较典型肾上腺皮质激素的合成和调节在肾上腺皮质的发育过程中，有两个重要的转录因子：1、类固醇生成因子-1（SF-1），基因位于染色体9q33，该因子缺乏导致肾上腺和性腺的发育不全2、先天性肾上腺发育不良症的关键基因（DAX-1）位于Xq21，该基因突变导致先天性肾上腺发育不全和低促性腺功能减退症。此外，他还参与类固醇的合成和调节。下丘脑垂体肾上腺皮质细胞增生、激素合成和分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）促肾上腺皮质激素（ACTH）肾上腺激素水平实线表示促进，虚线表示负反馈调节下丘脑-垂体调节系统肾素肾脏旁细胞分泌血管紧张素原血管紧张素I无活性血管紧张素II血管紧张素III活性最强全身小动脉平滑肌收缩垂体血管升压素+催产素↑肾上腺皮质分泌醛固酮↑血管紧张素转化酶肾素-血管紧张素调节系统肾上腺皮质激素的合成和调节肾上腺皮质激素均为类固醇衍生物，其合成过程极为复杂，需要多种酶的参与，除3β-羟类固醇脱氢酶外（3β-HSD）外，其余均是细胞色素P450蛋白超家族成员。胆固醇是肾上腺皮质激素合成的主要原料，主要来自于血液中的低密度脂蛋白（LDL），少量由皮质细胞内的乙酸合成。睾酮病因和发病机制因类固醇激素合成过程中某种酶的先天性缺陷，导致肾上腺皮质合成的皮质醇完全或部分受阻，皮质醇缺乏，对下丘脑-垂体的负反馈作用消失，促使下丘脑-垂体分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加，导致肾上腺皮质增生，有些酶的缺乏同时可导致盐皮质激素和性激素合成障碍。根据类固醇合成途径中发生缺陷的酶的不同，临床症状、体征和实验室检查结果也各不相同。病因和发病机制CAH主要包括21-羟化酶缺乏症(21-OHD)、11β-羟化酶缺乏症(11β-OHD)、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD)、17α-羟化酶缺乏症(17α-OHD)以及类脂性肾上腺皮质增生症(类固醇合成急性调节蛋白缺乏，StSR基因缺陷)等类型。其中21-OHD是最常见的CAH，约占CAH总数的90％以上。各种酶缺陷均导致皮质醇合成减少，对垂体前叶的负反馈作用减少，ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质增生。病因和发病机制基因位点：21-羟化酶基因定位于6p2.3，与HLA基因族紧密连锁，有A1、A2两个基因族构成，A1基因(CYP2A)是假基因，A2基因(CYP2lA2)是编码21-OH的功能基因，两者高度同源，CYP2A和CYP2A2各由10个外显子及9个内含子组成，基因全长为3463bp。CYP2A2基因突变是导致21-OHD的根本原因，包括基因缺失、转换和点突变。17-羟化酶的基因定位于10q24.3，包含8个外显子和7个内含子，基因全长6.6kb。基因缺陷包括小片段缺失、重复及点突变。编码11羟化酶的基因为CYPB1，定位于821基因突变热点在外显子2、6、7和8，至今已发现2种基因点突变。3β-羟类固醇脱氢酶主要由HSD3B2基因编码表达，与HSD3B1同工酶基因的同源序列高达93％，均定位于1p11-13，由4个外显子和3个内含子组成，基因全长7.8kb.目前已报道的基因缺陷不少于17种，主要包括移码突变无义突变和错义突。病因和发病机制21-羟化酶及11β-羟化酶缺乏时，雄激素合成增多，受累的女性胎儿出生时外生殖器男性化(假两性畸形)，男性胎儿出生时无明显异常，以后发生假性性早熟。睾丸酮能促进蛋白质合成，患儿生长发育快，肌肉发达，骨骼增长迅速，但以后长骨骨早期融合。睾酮病因和发病机制肾上腺及性腺均含有20、22裂解酶、17α-羧化酶及3β-羟脱氢酶，缺乏时使肾上腺及睾丸合成睾酮障碍，男性胎儿外生殖器男性化不完全或呈女性型(假两性畸形)。女性外生殖器可正常，但3β-羟脱氢酶缺乏时，脱氢异雄酮增加，亦可轻度男性化。睾酮病因和发病机制20、22裂解酶、3β-羟脱氢酶及21-羟化酶缺乏使醛固酮合成减少，发生失钠、潴钾等水电解质乱症状。肾素血管紧张素增加，轻症可代偿。睾酮病因和发病机制17α-羟化酶及11β-羟化酶缺乏使11-脱氧皮质酮增多，引起潴钠、失钾及高血压症状。肾素-血管紧张素系统受抑制。醛固酮降低。睾酮临床表现1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）最常见的类型，占本病90-95%。是两性畸形最常见的原因（50%）。临床特征为：皮质醇分泌不足、失盐及雄激素分泌过多而引起的各种表现。分型：（1）单纯男性化型：（2）失盐型：（3）不典型型：激素生物合成途径说明21-羟化酶缺乏（黑色条块）和17-羟孕酮前体积聚，说明雄激素合成途径增强。DHEA-脱氢表雄酮；DOC-脱氧皮质酮临床表现1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）（1）单纯男性化型：25%。①此酶部分缺乏引起的皮质醇和醛固酮合成减少，可谓代偿性增加的ACTH和血管紧张素所代偿，故无肾上腺皮质功能减低和失盐症状，偶可发生低血糖。③垂体前叶分泌的促黑素细胞激素（MSH）亦受皮质醇均增多，患儿皮肤及粘膜色素增加，乳晕及外生殖器皮肤发黑。②主要表现为雄激素增高的症状和体征：女性胎儿不同程度的外生殖器男性化，阴蒂增大，或伴有尿道褶(小阴唇)及阴唇阴囊隆起(大阴唇)，由后向前不同程度融合，似男性尿道下裂及隐的阴度。阴道和尿道多为一个开口。男性出生时外生殖器正常或阴茎较大，可在生后6个月出现男性第2性征。临床表现1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）（1）单纯男性化型。先天性肾上腺皮质增生症女性假两性畸形Prader分型I型近表现为阴蒂轻度增大，V型表现为外生气完全男性化先天性肾上腺增生症（21-羟化酶缺乏）患儿（46，XX）的男性化外生殖器A：存在轻到重度的男性化：原发阴蒂肥大和明显阴唇融合；B：中度男性化：大阴蒂，阴唇融合和阴唇襞褶皱；C和D：明显的完全性男性化临床表现1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）（2）失盐型：75%，最严重最经典型。①皮质醇和醛固酮严重缺乏，增加的ACTH和血管紧张素不能代偿。②单纯男性化型的所有症状和体征均有③生后很快即出现肾上腺皮质功能减低和失盐症状。肾脏远曲小管再吸收钠减少，失钠增多，排钾及氢离子减少。

常在生后6-14天出现症状。精神菱靡、嗜睡、厌食、呕吐、体重不增或下降，甚至出现低钠血症，高钾血症（可导致心脏骤停），脱水、代谢性酸中毒、低血容量休克和高肾素血症等肾上腺危象表现。如果不及时救治会导致死亡。

临床表现1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）（3）不典型型：迟发性、隐匿性或轻型。21-羟化酶轻微缺失所致（酶活性为正常人的20-50%），皮质醇和醛固酮轻微影像。临床表现不一，发病年龄不一，多在肾上腺素功能出现年龄出现症状，男女患者均有阴毛早先，腋毛也可较早出现。男孩可能于性早熟、生长加速及骨龄超前。女性患者出生时外生殖器正常，可表现为初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症。但临床上许多男女患者可没有任何症状。临床表现2、11β-羟化酶缺乏症(11β-OHD)：占CAH的5％～8％，该酶缺乏时，使11-脱氧皮质酮和11-脱氧皮质醇分别向醛固酮和皮质醇的转变通路被阻断，后两者合成障碍。临床可分为典型与非典型型。典型者雄激素合成过多导致女性外生殖器男性化(假两性畸形)和男性假性性早熟。非典型患者发病晚，症状轻。临床表现3、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症(3β-HSD)：本型较罕见。酶缺乏时，皮质醇、醛固酮及性激素均合成受阻。常在1周-3个月出现严重的肾上腺皮质功能减低和失盐症状，新生儿期即可发生失盐、脱水表现，病情较重。男性胎儿外生殖器男性化不完全，可有尿道下裂，分又阴囊和隐睾(男性假两性畸形)。本病肾上腺和性腺3β-HSD缺乏，而肾上腺外组织(肝)的3β-HSD活性仍存在，可将小部分脱氢异雄酮转变为睾酮，所以女性胎儿外生殖器可正常或轻度男性化，阴蒂增大，不同程度的阴唇融合。临床表现4、17α-羟化酶缺乏症(17-OHD)本型较罕见。由于孕烯醇酮和孕酮分别向17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮的转变通路被阻断，皮质醇及性激素合成障碍。孕酮、皮质酮及11-脱氧皮质酮大量增加，引起低钾血症、代谢性碱中毒、高钠血症和高血压。由于皮质酮为弱的糖皮质激素，可无或仅有轻度肾上腺皮质功能减低症状。女性胎儿外生殖器正常，而青春期由于卵巢不能合成雌激素，可发生性幼稚症和雌激素缺乏症状。男性胎儿外生殖器男性化不完全氧男性假两性畸形)或完全呈女性型，其内生殖器仍为男性型。临床表现5、先天性类脂质性肾上腺增生症由于类固醇生成急性调控蛋白（StAR)基因突变所致。StAR失活导致类固醇激素生成严重受阻胆固醇堆积于肾上腺皮质细胞并对其产生毒性作用致病。典型的临床表现：由男性外生殖器完全女性化，皮肤色素沉着，糖皮质激素、盐皮质激素、性激素及其代谢物水平明显降低，发病早期若不进行适当治疗将导致死亡。诊断主要诊断依据：1、外生殖器性别不清，男性阴茎大或尿道下裂、隐睾，女性外生殖器男性化；2、生后早期出现水盐代谢障碍或高血压；3、家族史中有过本病患者；4、实验室检查，是确诊的重要依据，其中基因诊断是最可靠的依据。诊断检查步骤：1、确定性别：要询问病史和通过全面体格检查，确定生殖器的解剖结构，尿道口的开口位置，分辨阴囊及阴唇，睾丸是否位于腹股沟内以及是否存在其他畸形。B超检查可确定患者是否有子宫和卵巢，染色体核型分析能确定患者的遗传性别。诊断检查步骤：2、实验室检查：（1）一般检查：血清Na、K、Cl、血气分析及血糖测定，失盐型可有低钠高钾。（2）血浆肾素、血管紧张素原（PRA），醛固酮（Aldo）水平：失盐型者血醛固酮早期可升高以代偿失盐倾向，严重失代偿后，其水平下降；单纯男性化型者大多正常或轻度增高，但所有患儿血浆肾素及血管紧张素均有不同程度的增高。（3）血17-OHP、ACTH及睾酮（T）水平测定：21-OHD均升高，其中17-OHP是21-OHD较可靠的诊断指标，可增高达正常的几十倍，是21-羟化酶缺乏症的可靠诊断依据。（4）血浆皮质醇的测定：典型失盐型，皮质醇水平低于正常水平，单纯男性化型其水平可在正常范围或稍低于正常。（5）尿液17-羟类固醇（17-OHCS），17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇的测定：其中17-KS是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断优于17-OHCS。诊断各种类型CAH实验室检查检查步骤：2、实验室检查：PRA：血管紧张素Aldo：醛固酮17-OHP：17-羟孕酮DHEA:脱氢表雄酮DOC：脱氧皮质酮T：睾酮17-OHCS:17-羟类固醇17-KS：17-酮类固醇诊断3、基因诊断基因诊断是遗传病诊断的最可靠方法。可对21-羟化酶缺乏症的致病基因CYP21A2或其他相关致病基因进行DNA序列分析。CYP21A2基因异常分为三大类：基因缺失、基因转换和点突变。鉴别诊断1、女性假两性畸形（1）真两性畸形（2）获得性女性假两性畸形：（3）女性婴儿患分泌雄激素的肾上腺肿瘤或卵巢肿瘤，但无阴唇融合。2、男性假两性畸形（1）真两性畸形（2）睾丸女性化综合征（3）XY性腺不发育综合征（4）5α-还原酶缺乏（5）17-20-碳链裂解或17-酮还原酶缺乏**上述疾病均无肾上腺皮质功能异常以及水、电解质紊乱，血浆皮质醇及17-OHP和尿孕三醇均不低。鉴别诊断3.急性失盐(急性肾上腺皮质功能不全)应与引起婴儿期失盐的疾病鉴别：(1)先天性肥厚性幽门狭窄:生后出现呕吐、脱水。本病为低钠、低氯、低钾和代谢性碱中毒，以及右上腹肿块，超声钡餐X线征可鉴别。(2)暂时性肾上腺皮质功能不全1)新生儿尤其是早产儿肾上腺皮质功能不成熟2)获得性肾上腺皮质功能不全3)肾上腺皮质出血4)假性醛固酮减低症鉴别诊断4.钠潴留和高血压应与以下疾病鉴别，如肾动脉栓塞(多因脐动脉插管引起)先天性肾动脉狭窄、肾静脉血栓形成、多囊肾、主动脉缩窄、交感神经母细胞瘤(分泌儿茶酚胺或部分阻塞肾动脉)原发性醛固酮增多症，均无性征异常。非内分泌病所致的高血压，均无钠潴留及低钾血症，皮质醇及雄激素合成正常。治疗治疗原则：1、替代肾上腺皮质分泌不足；2、抑制垂体分泌过多的ACTH，减少皮质激素的前体类固醇异常增加和减少肾上腺皮质雄激素的过度产生，使男性化症状不再进展；3、抑制垂体对黑色素细胞过度分泌的促进作用，减轻皮肤色素沉着；对失盐型还需补充盐皮质激素。女性患者和失盐型患者均需要终生治疗。治疗1.糖皮质激素首选氢化可的松(HC)或醋酸可的松治疗，按每日10-20mg/m2计算，总量分2-3次服用，每8-12小时1次，新生儿开始治疗剂量宜大些，以抑制ACTH分泌和纠正水、电解质紊乱。在应激情况下，如感染或手术，剂量需加倍(2-3倍)。糖皮质激素治疗剂量应个体化，一般以患者获得正常的线性生长为有效治疗的标准。生长快于正常同龄者为治疗量不足，而生长慢于正常同龄者为治疗量过度。定期的体格检查可以监测性发育情况，定期手腕部的X线片可以判断骨骼发育情况，用药剂量应根据生长速率、骨成熟度17-OHP、睾酮及ACTH等指标综合分析调整。对已停止或几乎停止生长发育的患者可选用长效糖皮质激素：泼尼松龙2-4mg/（m2.d），分两次服用。地塞米松0.250-0.3752-4mg/（m2.d），1次/d。治疗2.盐皮质激素21-羟化酶缺乏症患儿，无论是否失盐，其血浆肾素活性都很活跃，应用9α-氟氢可地松可协同糖皮质激素作用，使ACTH分泌进一步减少，一般口服9α-氟氢可地松的剂量0.05-0.1mgd，失盐难纠正者可加大至0.2-0.3mg/d，盐皮质激素使用过量时