国际LADA治疗专家共识解读

国际LADA治疗专家共识解读与思考姓名：

单位：2首部国际LADA治疗专家共识的发布BuzzettiR,ZhouZ,etal.Diabetes,2020.来自英国、意大利、中国、美国、西班牙、芬兰的6个国家的7位学者受邀组成国际专家组共同研讨制定此次国际LADA管理共识，2020年8月发表在《Diabetes》杂志又称为“缓慢起病的自身免疫糖尿病成人起病（起病年龄>30岁）具有1型糖尿病（T1D）特点：胰岛自身免疫抗体阳性具有2型糖尿病（T2D）特点：起病时不依赖胰岛素治疗3Latentautoimmunediabetesinadults（LADA）成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）LADAT2DT1DFourlanosS,etal.Diabetologia,2005LADA的患病率高，为全球现象：占成人起病糖尿病患者的2-12％；中国数据：新发2型糖尿病患者的5.9％；自身免疫糖尿病患者的65％；患者数居世界首位，估测600万人越来越多证据提示，LADA患者临床特征和治疗目标与T1D和T2D存在差异。4XiangY,ZhouZetal.DiabetesObesMetab.2018ZhouZ,etal.Diabetes,2013背景诊治可能依赖于临床医生的经验，缺少国际LADA专家共识LADA患者的识别：总结LADA患者的临床特征、自身免疫抗体和遗传背景特征5BuzzettiR,ZhouZ,etal.Diabetes,2020国际LADA治疗专家共识的内容LADA的诊疗建议:结合LADA的研究和ADA/EASD指南，提出新的LADA诊治策略，强调LADA个体化治疗，突出GADA和C肽在诊疗中的地位。目前治疗方案的回顾：评估LADA患者胰岛素治疗、降糖药物和免疫治疗等研究质量多个临床研究发现，与T2D相比,LADA患者更年轻、更瘦，更少合并代谢综合征6LiuL,ZhouZ,etal.DiabetesCare,2015.ZhouZ,etal.Diabetes,2013.LADA患者的临床特征LADA患者C肽衰竭比T2D快，比T1D慢7ErnestoMaddaloni,etal.DiabetesObesMetab,2019LADA患者的临床特征虽然LADA患者比T2D患者更瘦、更少合并高血脂和高血压，但在校正心血管危险因素后，LADA患者发生心血管疾病的风险与T2D患者相似UKPDS85研究：n=567LADA患者随访17.3（12.6-20.7)年发生主要不良心脏事件（MACE）的Cox比例风险模型红色线为LADA，蓝色线为T2D；校正年龄、吸烟、种族、糖化、血脂、血压后，LADA患者的心血管事件发生与2型糖尿病患者相似（校正后HR

0.90；95％CI,0.76-107;P=0.22）8ShiX,ZhouZ,etal.Diabetologia.2019.LiuB,ZhouZ,etal.DiabetesMetabResRev,2020.GADA是LADA患者最重要的自身抗体谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）:最敏感，阳性率最高ActionLADA研究和NIRAD研究中，90-96％的患者GADA阳性；LADAChina研究中，67％的患者GADA阳性其他自身抗体：ICA，IA-2A，ZnT8A和新型抗体Tetraspanin7（阳性率21.4％）GADA滴度与LADA异质性相关，高GADA滴度LADA临床表型更像T1D多个研究中不同胰岛自身抗体的阳性率9XiangY,ZhouZ,etal.DiabetesObesMetab,2019.LADA与其他自身免疫疾病相较于T2D，LADA患者更容易合并其他自身免疫疾病自身免疫糖尿病和非自身免疫糖尿病的TPO抗体阳性率自身免疫糖尿病和非自身免疫糖尿病的tTG抗体阳性率男性女性原始标化男性女性原始标化全国自然人群的流行病学调查（n=46239）:在成人自身免疫糖尿病中，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）与组织转谷氨酰胺酶抗体（tTG-Ab）校正阳性率分别为16.3％，2.1％，高于T2D患者。10FourlanosS,etal.Diabetologia,2005.现有LADA诊断标准备受争议2005年IDS发布的LADA诊断标准是目前最常用、最重要的LADA诊断标准IDS诊断标准：1）起病年龄>30岁2）任一胰岛自身抗体阳性3）起病6月内不依赖胰岛素治疗LADA的异质性最佳的年龄切点？LADY（latentautoimmunediabetesinyouth）中国LADA诊疗共识的LADA诊断切点为18岁起病6月内不使用胰岛素治疗：与早期使用胰岛素治疗矛盾争议11专家共识总结的LADA患者特点*这些特点均木明确定义LADA。**有关老年患者的数据有限，年轻患者中T1D可能性更高共识指出LADA异质性大，难以用单一的临床指标和免疫遗传指标划分，起病年龄>30岁、起病半年内不依赖胰岛素，不是定义LADA的绝对条件。12胰岛素增敏剂二甲双胍：暂无LADA中研究，但改善T1D患者的胰岛素敏感性，有利于对心血管高危因素的改善；噻唑烷二酮（TZD）:少量研究提示罗格列酮保护LADA患者β细胞功能LADA患者随机对照开放临床试验，随访3年，n=54罗格列酮组的PCP和deltaCP（deltaCP=PCP-FCP)高于SU组专家组意见证据有限，因此这两种药物疗效没有定论。TZD的不典型骨折、黄斑水肿和体重增加的潜在风险限制其使用。总体数据质量评估：低ZhouZ,etal.DiabetesResClinPract,2009.13胰岛素治疗和磺脲类药物胰岛素治疗：LADA患者早期胰岛素治疗研究质量低，缺少大型随机对照试验的数据；磺脲类（SU）:有限的研究提示SU的C肽下降，不排除SU治疗LADA会导致胰岛素分泌减少Tokyostudy（多中心，随机、非盲），57月随访，n=6010％（胰岛素组）vs43％（磺脲类药物组）患者进展到胰岛素依赖专家组意见胰岛素：胰岛素干预安全有效。但LADA早期阶段是否应给予胰岛素仍有待确定，特别是对患者存在大量残留的胰岛β细胞功能。SU：不排除SU导致的胰岛细胞功能下降，不建议将此类药物用于LADA的治疗总体数据质量评估：中等TaroMaruyama,etal.JClinEndocrinolMetab,2008.14二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）LADA患者的小型临床试验表明，DPP4i可改善血糖控制，保持胰岛细胞功能，安全性良好汇总5个沙格列汀治疗24周的随机安慰剂对照试验的事后分析，n=2709沙格列汀降低LADA的糖化[0.64%(1.01%

to

0.27%)]，增加LADA患者HOMA-2β和β细胞功能专家组意见DPP-4i可以改善LADA患者的血糖控制，具有良好的安全性。需要更大的随机研究证明DPP-4i可能保持C肽分泌。总体数据质量评估：中等BuzzettiR,etal.DiabetesMetabResRev,2016.15钠－葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）欧洲已批准SGLT2i用于部分超重T1D，但尚无LADA相关研究。SGLT2i副作用是酮症酸中毒的风险增加，通常与高血糖无关，建议患者监测酮症，并在安排手术前、出现代谢紊乱及酮症酸中毒的症状或体征前停用。专家组意见SGLT2i在T2D和部分T1D患者（尤其超重患者）中的批准使用，表明可能是治疗LADA有希望的药物。但尚未在LADA中进行任何研究，中低C肽患者应注意酮症酸中毒。总体数据质量评估：中等DandonaP,etal.DiabetesCare,2018.达格列净治疗TIDDEPICT-1研究DKA发生率16胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）回顾性分析AWARD-2,4,5(度拉糖肽三期临床试验），度拉糖肽可有效降低LADA者的糖化血红蛋白但小样本研究提示空腹C肽水平低(≤0.25nmol/L）的LADA对艾塞那肽/利拉鲁肽的降糖反应降低专家组意见除非C肽水平非常低，GLP-1RA在LADA患者的代谢控制方面已显示出有益的结果。这些药物已在T2D和接受胰岛素治疗的患者中得到批准，但LADA患者需要更多的证据。总体数据质量评估：中等PozzilliP,etal.DiabetesObesMetab,2018.度拉糖肽对糖化的影响第12月HbA1c下降：T2D

-1.09%[-1.15，-1.03]

LADA

-0.94%[-1.15，-0.72]17免疫治疗、生活方式免疫干预：仅一项GAD-alum抗原的小型安慰剂对照的二期临床研究生活方式：流行病学研究提示LADA与T2D的高危因素有关，包括低出生体重，超重/肥胖，缺乏运动，吸烟和饮用甜味饮料，但干预性研究仅一项。专家组意见免疫治疗：关于LADA免疫干预的最新数据非常有限，在得出任何结论之前，需要进行更广泛的2期研究。生活方式：对T2DM治疗非常重要，在LADA中，有待于减重和运动干预性研究的开展。总体数据质量评估：

低（免疫治疗）中等（生活方式）LernmarkA,etal.Diabetologia,2009.随访5年不同GAD抗原剂量组FCP变化，GAD65疫苗有利于LADA患者胰岛功能的保护18总结：LADA药物临床试验专家组意见证据质量胰岛素增敏剂（二甲双胍、噻唑烷二酮类）支持二甲双胍使用的证据有限，涉及TZD的研究也很少，因此这两类药物的疗效似乎没有定论，对于TZD不典型骨折、黄斑水肿和体重增加的潜在风险可能是这些药物使用的限制低胰岛素岛素干预对LADA患者是有效和安全的；然而，在LADA的早期阶段，尤其是当存在大量残留的功能性β细胞时，是否应给予胰岛素仍有待确定中等磺脲类不建议使用磺脲类药物治疗LADA，因为不能排除这种治疗导致β细胞功能恶化的可能性中等DPP-4iDPP-4i可以改善LADA患者的血糖控制，并且具有良好的安全性，未来需要更大规模的随机研究，来证明DPP-4i对C肽的分泌可以起到保护作用中等SGLT-2i在T2DM和部分T1DM患者中（特别是超重的患者），SGLT-2i被批准使用，这表明它们可能是LADA治疗中有前途的药物，然而，前还没有关于LADA的研究，同时应注意中低C肽水平患者的酮症酸中毒风险中等GLP-1RAGLP-1RA在改善LADA患者的代谢控制方面显示了有益的结果（除非C肽水平非常低），这些药物在T2DM和接受胰岛素治疗的患者中得到批准，但在LADA患者中还需要更多的证据中等免疫干预目前关于LADA免疫干预的数据非常有限，在得出任何结论之前，还需要更广泛的2期研究低生活方式干预生活方式的改变对T2DM的治疗很重要，需要进行干预研究，以评估体重减轻和体力活动在LADA发展中的作用中等强调缺乏长期随访的高质量，大规模，对照试验19LADA患者的筛查策略共识强调GADA筛查的重要性利用GADA筛查确定疾病是诊疗的第一步经济允许：所有新诊断的T2D患者都应筛查GADA，并随访β细胞功能。经济不允许：结合临床特点选择性筛查。满足以下条件患者也应GADA筛查：T1D家族史或自身免疫性疾病，正常BMI/BMI稍超标（BMI<27kg/m2），发病年龄小（<60岁）和代谢控制差。图1:基于自身抗体筛查和C肽水平诊断LADA的流程（财政限制时不适用）。**也可考虑胰炎或单基因尿病。20基于C肽水平分层的LADA个体化治疗策略治疗目标：良好的代谢控制和保存β细胞功能。共识强调评估起病和随访的C肽水平以0.3-0.7nmol/L为截点治疗策略基于C肽分层C肽水平评估患者胰岛素分泌的能力注意：应同时测量血糖水平，以确保其在80至180mg/dL之间，以避免异常低或高血糖值的影响对C肽的检测时点不做要求，可以在空腹、随机时间点或餐后采集的样本中进行测定。图1:基于自身抗体筛查和C肽水平诊断LADA的流程（财政限制时不适用）。**也可考虑胰炎或单基因尿病。21C肽低者参照T1D，C肽尚可者看心肾根据C肽选择治疗方案：1）CP水平低（<0.3nmol/L）：胰岛素治疗，可认为患者患有T1D遵循经批准的国家/国际T1D指南治疗2）CP水平尚可（0.3-0.7nmol/L）确诊ASCVD、CKD或合并相关高危因素，使用改良的ADA/EASD-T2D治疗流程相同：①二甲双胍为基础一线用药②按ASCVD/CKD风险分层，突出

SGLT2i和GLP-1RA对CVD和肾脏获益不同：①避免使用SU

②强调SGLT2i对eGFR充足和对BMI>

27kg/m2的患者获益和DKA风险③糖化不达标后，胰岛素治疗地位上升，TZD地位下降图2:C肽<0.3nmol/L成C肽≥0.3和≤0.7nmol/L的LADA患者降糖药物的流程。22C肽尚可且未合并ASCVD、CKD2）CP水平尚可（0.3-0.7nmol/L）:不合并ASCVD、CKD结合LADA临床试验的改良ADA/EASD-T2D治疗流程不同：①避免使用SU②糖化不达标后，胰岛素治疗地位上升，TZD地位下降图3:C肽水平为≥0.3和≤0.7nmol/L且未合并ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）或CKD（慢性肾脏病）的LADA患降糖药物的流程。与ADA/EASD-T2D治疗流程的差异。**糖尿病性酮症酸中毒的风险增加，尤其是BMI>27kg/m2的患者。ADA/EASD-T2D：加用上述另一种降糖药，含加用TZD，但不含胰岛素23C肽较好者，参照T2D3）CP水平较好（>0.7nmol/L）:稍改良ADA/EASD

T2D治疗流程唯一区别：如果血糖控制恶化，应重复进行C肽检测没有规定此类患者避免磺脲类药物部分高CP患者可能为胰岛自身抗体假阳性，实际为T2D患者应令雯等,中国医学前沿杂志,2020.24为什么治疗策略不基于GADA滴度分层？LiX,ZhouZ,etal.JClinEndocrinolMetab,2020.C肽直接反应