2023前列腺癌评论：遗传学、诊断、治疗选择和替代方法

2023前列腺癌评论：遗传学、诊断、治疗选择和替代方法（完整版）

前列腺癌是影响男性的恶性肿瘤之一，并显着导致全球男性死亡率上

升。前列腺癌患者表现为局部或晚期疾病。在本综述中，我们旨在提

供前列腺癌的整体概述，包括疾病的诊断，导致疾病发作和进展的突

变以及治疗方案。前列腺癌诊断包括直肠指检、前列腺特异性抗原分

析和前列腺活检。某些基因的突变与癌症的发生、进展和转移有关。

局部前列腺癌的治疗包括主动监测、消融放疗和根治性前列腺切除术。

复发或出现转移性前列腺癌的男性接受雄激素剥夺治疗（ADT）、挽

救性放疗和化疗。目前，可用的治疗方案在用作联合治疗时更有效;然

而，尽管有可用的治疗选择，前列腺癌仍然是无法治愈的。一直在研

究寻找和确定其他治疗方法，例如使用传统医学，纳米技术和基因疗

法来对抗前列腺癌，耐药性，以及减少当前治疗方案带来的不良反应。

在本文中，我们总结了与前列腺癌有关的基因，可用的治疗方案以及

当前对替代治疗方案的研究。

前列腺癌影响45-60岁的中年男性，是西方国家癌症相关死亡的最高

原因［1］。许多患有前列腺癌的男性通过前列腺活检和分析、前列腺特

异性抗原（PSA）检测、直肠指检、磁共振成像（MRI）或健康

筛查进行诊断。与前列腺癌相关的风险因素包括家庭风险、种族、年

龄、肥胖和其他环境因素。前列腺癌是一种基于流行病学和遗传学的

异质性疾病。遗传学、环境影响和社会影响之间的相互作用导致特定

种族前列腺癌存活率估计值下降，从而导致不同国家前列腺癌流行病

学的差异［2］。有文件证明遗传对前列腺癌有贡献。遗传性前列腺癌和

前列腺癌的遗传易感性已经研究了多年。前列腺癌最易感的遗传风险

因素之一是家族遗传。双胞胎研究和流行病学研究都证明了遗传性前

列腺癌的作用［3］。许多研究人员研究了遗传变异在雄激素生物合成和

代谢中的可能作用，以及雄激素的作用［4,5］0基因组学研究已经确

定了导致某些癌症发展的分子过程，例如染色体重排［2］。

一般来说，基因突变是癌症的普遍原因。前列腺癌易感性的候选基因

是参与雄激素途径和睾酮代谢的基因。前列腺上皮和前列腺癌细胞的

发育依赖于雄激素受体信号通路和睾酮［6］。癌症生物标志物的鉴定和

特定基因突变的靶向可用于前列腺癌的靶向治疗。可用于靶向治疗的

生物标志物包括DNA肿瘤生物标志物、DNA生物标志物和一般生物

标志物［7］。

前列腺癌可分为雄激素敏感或雄激素不敏感，这是睾酮刺激的指标和

可能的治疗选择［8］。前列腺癌的治疗选择包括主动监测、化疗、放射

治疗、激素治疗、手术和冷冻治疗。给予患者的治疗方案取决于肿瘤

的性质、PSA水平、分级和分期以及可能的复发。例如，根治性前列

腺切除术是一种切除前列腺和附近组织的手术选择，与放疗联合用于

治疗低危前列腺癌［9］。对于已扩散到前列腺以外并再次发生的癌症，

推荐使用雄激素剥夺疗法，也称为激素治疗［1］。每种治疗都与严重的

副作用有关，例如毒性和白细胞和红细胞计数减少，这会导致疲劳，

脱发，周围神经病变，勃起失禁和功能障碍，转移，最后，对初始治

疗产生耐药性。可用的治疗方案昂贵且具有严重的副作用。有必要发

现新的具有成本效益的化疗药物，这些药物几乎没有副作用，并且疗

效更高［3］。在本综述中，我们提供了前列腺癌的整体概述，包括疾病

的诊断，导致疾病发作和进展的基因和突变，治疗选择和替代治疗选

择。

2.材料和方法

为了进行当前的综述，我们的团队在2020年开始收集信息，并从不

同的数据库中进行全面检索，即谷歌学术、Pubmed、Springer,爱

思唯尔ScienceDirect和WebofScience,以检索2010年至2022

年发表的研究，由于相关性，早在2000年发表的较早的研究就被纳

入本文。所选文章仅使用英文文本，并检索了以下关键字和标题："前

列腺癌"，"前列腺癌遗传学"，"前列腺癌诊断和治疗"，"癌症统计"，"前

列腺"，"前列腺癌治疗中的药用植物"，"传统医学"，"前列腺癌的替代

疗法"，"前列腺癌中的纳米医学"，"下一代测序"，"前列腺癌中的生物

活性化合物"，和"癌症中的药物再利用"。剔除重复论文，筛选数据，

剔除不相关作品，然后筛选全文文件。纳入标准包括涉及原始文章或

综述论文的几个因素。排除标准包括信息不充分和不相关的文章以及

无法获得全文文章的文章。

2.1.前列腺癌的流行病学

2.1.1.全球范围

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一［10］。2018年，

GLOBOCAN报告了约1,276,106例新的前列腺癌病例，导致全球

约358,989人死亡，发达国家的患病率更高。平均每年出现190,

000例新发前列腺癌病例，全球每年约有80,000例死亡［11］。前列

腺癌的全球发病率因地理区域和种族而异。黑人男性报告的前列腺癌

发病率是世界上最高的［12］。美国黑人的发病率比美国白人男性高出

约60%o在有前列腺癌意识且PSA检测是普遍筛杳实践的发达国家，

前列腺癌发病率最高［13］。GLOBOCAN的PSA检测报告显示，111

年澳大拉西亚(6.100例/000,97)和美国(2.100例/000,2012)

的发病率较高［14］。在全球范围内，由于人口呈指数级增长和1岁及

以上的男性人口众多，预计到7年前列腺癌新发病例将增加到约499

万例,死亡000.2030万例［65］.

2.1.2.局部规模

非洲国家

对前列腺癌知之甚少。在非洲，使用PSA测试或直肠指检进行前列腺

癌筛杳并不是一种成熟的做法。与北非相比，南部非洲男性前列腺癌

发病率更高［16］。在南非，前列腺癌是全国男性中诊断最多的癌症之

一。根据南非国家癌症登记处的记录，2007年前列腺癌的发病率为每

29,4名男性100.000例。2012年，发病率增至67.9W100,000

例［15］。

2.2.前列腺癌的筛查和诊断

前列腺癌在疾病的成熟阶段诊断和治疗失败是导致死亡率增加的主要

因素。前列腺癌没有单一的特异性测试;然而，它通常通过直肠指检

（DRE）进行诊断，其中戴手套的手指插入患者的直肠以评估前列腺

的大小和任何异常。然而，PSA检测仍然是前列腺癌筛查的基石［17］。

PSA是由前列腺上皮细胞分泌的一种糖蛋白。它通常存在于精液中，

但也可见于血流中［18］。在PSA测试期间，采集血液样本以测试PSA

水平。然后，在4ng/mL的PSA截止点下分析血液样品。PSA水

平高于4ng/mL提示患者需要进一步检测口9］°PSA水平在4ng/mL

和10ng/mL之间的患者患前列腺癌的几率约为四分之一。如果PSA

大于10ng/mL,则患前列腺癌的可能性超过50%［20］。PSA是前列腺

特异性的，而不是前列腺癌特异性的;因此，前列腺特异性抗原水平可

以表明良性病变，例如良性前列腺增生（BPH）和前列腺炎，而不是

前列腺癌，并且据报道没有前列腺癌的男性PSA水平升高。通常行前

列腺组织活检以确认癌症的存在［21］。

活检是一种医疗程序，其中使用细空心针从前列腺收集小组织样本，

以便在显微镜下观察。活检可通过肛门和阴囊之间的皮肤或直肠壁进

行（称为经直肠活检）［22］。在活检过程中，前列腺通常与磁共振成

像（MRI）和经直肠超声（TRUS）等设备一起定位。MRI扫描仪使用

强磁场和无线电波创建身体组织的详细图像［23］。MRI阳性结果可用

于在活检期间特异性靶向前列腺异常区域［24］。如果DRE、PSA检测

和MRI结果为阴性，则多参数MRI也可以是无需活检的分诊检查。

TRUS是沉积在患者直肠中的小探针。探头发出的声波穿过前列腺并产

生回波。然后，探头识别并读取回波，计算机系统将它们转换为器官

的黑白图像［25］。

活检分析是前列腺癌诊断最可靠的方法之一。活检的组织样本在实验

室中使用显微镜进行研究和分析。还可以分析细胞以确定癌症扩散的

速度。活检结果通常报告如下：

前列腺癌阴性，活检样本中未检测到癌细胞。

前列腺癌阳性，活检样本中检测到癌细胞。

存在可疑的异常细胞，但可能不是癌细胞［26］。

然而，人工智能（AI）和机器学习算法最近取得了进展，导致了前列

腺癌的新分类。近年来，新型分子标志物的出现，以及多参数磁共振

成像（mpMRI）和前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描

（PSMA-PET）扫描等先进成像技术的引入，已将前列腺癌筛杳、诊

断和治疗的范式转变为更加个性化的方法［27］.根据最新指南，任何有

前列腺癌风险的男性在进行前列腺活检前均应进行前列腺MRI检杳

［］这有助于最大限度地减少并发症，如下尿路症状、血尿和暂时

280

性勃起功能障碍。此外，获得的活检核心数量与直肠出血、血精症、

出血问题和急性尿潴留等并发症的风险较高有关［29］。因此，影像组

学可以帮助前列腺体积的选择和分割;前列腺癌（PCa）筛直、检测

和分类;以及风险分层、治疗和预后（表1）.

表1与实际前列腺癌危险分层管理相比，放射基因组学的利弊［30］。

放射

基因优势局限性

组学

可以提供比基因检测更便宜的精确成

缺乏前瞻性研究

像指标。

人工智能和深度学习用于生产用于临

用于定义和勾勒感兴趣

床实践翻译的计算机辅助工具，采用

区域的图像采集需要专

包含基因组和成像信息的大型公共数

业的放射科医生

据库。

计算机设计的自动和半自动软件用于

消除缺点（缺乏标准化，成像和报告用于正确手动描述的大

协议，这些协议在机构之间差异很量时间

大）。

影像组学/放射基因组学生物标志物读取和分割感兴趣的区

可用于定制治疗方案并预测风险和结域具有很大的观察者间

果。变异性

放射

基因优势局限性

组学

需要活检来深入了解肿瘤基因组，这不同的采集技术、扫描仪

是一种侵入性技术，可能会增加患者和放射学研究，以及由于

的发病率。肿瘤遗传变化可以使用放缺乏标准化而缺乏可重

射基因组学来预测。复性和再现性

由于患者特征和成像技

全肿瘤数据可通过基于影像组学的方

术的差异，将全基因组测

法获得，该方法可以提供预测和预后

序数据与成像数据相匹

信申

““配是有问题的

2.3.前列腺癌和遗传学

基因遗传

近亲家族血统是前列腺癌的主要危险因素。与没有前列腺癌家族史的

男性相比，有近亲诊断患有前列腺癌的男性发生癌症的风险为

50%［26］o连续几代确诊前列腺癌的一级亲属通常患有早发性前列腺

癌［31］。流行病学研究表明前列腺癌易感基因具有遗传性。对病例对

照、双胞胎和家庭研究的分析得出结论，前列腺癌风险可能是遗传因

素的结果。研究表明，遗传性前列腺癌存在特异性基因突变，并报道

了具有这些突变的患者患该疾病的风险增加［4］。在遗传的遗传评估中，

科学家对被诊断患有前列腺癌的男性以及患癌症的高风险男性使用多

基因测序。这些男性中约有5.5%在DNA修复基因(如ATM,BRCA1

和BRCA2基因)中具有可检测到的突变。非洲男性有某些基因突变，

使他们易患前列腺癌;因此，种族和环境条件(如迁徙和食物饮食)被

认为是促成因素［21］。

癌症的发生是由于点突变、SNPs和体细胞拷贝数改变等突变引起的

DNA序列变化［31］。突变可通过关闭肿瘤抑制基因和打开癌基因导致

前列腺细胞癌变［32］。这通常会导致不受控制的细胞分裂。基因突变

可以代代相传，也可以由个体获得。获得性突变通常发生在细胞核中

的DNA复制过程中［33］。用作前列腺癌生物标志物的常见基因是

BRCA基因，HOX基因，ATM基因，RNaseL(HPC1,Iq22),MSR1

(8p)和ELAC2/HPC2(17p11)0表2显示了用作前列腺癌生物

标志物的大多数基因。

表2前列腺癌基因用作该疾病的生物标志物。

诊断

/预

基因基因描述

后或

预测

BRCA65携带者1岁时患前列腺癌的风险为845.1倍，诊断

BRCA

BRCA2基因携带者为5.8-62倍［31,34］OBRCA基因预测

基因

突变抑制DNA修复，导致前列腺癌［35］。［3

诊断

/预

基因基因描述

后或

预测

6]

核糖核酸酶L（RNaseL）基因突变与前列腺癌有关[3

预测

核糖核7]0发现的突变可以使RNaseL基因失活，使前列腺

[4

酸癌不敏感[38]。RNaseL是一种内切核糖核酸酶，在干

0]

扰素作用途径中发挥作用，防止病毒感染[35,39]0

HOXB13可降低前列腺癌生长和激素介导的雄激素受

预测

霍克斯体活性[41,42]0（rs339331）多态性增加了HOXB1

[4

B133与转录增强子的结合，导致上调。大多数HOXB13

4]

突变与侵袭性和早发性前列腺癌的风险相关[43]。

自动取ATM蛋白控制细胞分裂和生长。它还导致某些身体系预后

款机基统的发育，并帮助细胞识别受损的DNA。种系ATM突[4

因变与早期转移和较低的前列腺癌存活率有关[45,46]07]

HPC2

HPC2（遗传性前列腺癌基因2）和ELAC2（elaC同系预测

或ELA

物2）是遗传性前列腺癌的候选基因。与HPC1一样，[4

C2基

一与前列腺癌相关的突变是错义突变[48]。0]

因

MSR1MSR1（巨噬细胞清除受体1）位于遗传性HPC位点的预测

诊断

/预

基因基因描述

后或

预测

基因8P22-23,与该基因相关的突变与前列腺癌有关[49,5[4

0]o0]

ANXA7是一种前列腺癌预后因子，与肿瘤进展呈双峰

预后

安克萨相关性[51,52]。对前列腺肿瘤微阵列中ANX7蛋白的

[5

7分析显示，与原发性肿瘤相比，激素难治性前列腺癌复

1]

发和转移中ANX7表达的降低率更高[53]。

AT基序结合因子1(ATBF1)-A由于其在细胞抑制和

高突变率方面的功能而成为前列腺癌肿瘤抑制的候选预测

(ATBF

者。ATBF1-AmRNA水平的降低与不良诊断有关。AT[4

1)--

BF1抑制细胞增殖;因此，ATBF1的缺失导致细胞生长1]

不受控制[54,55]。

CDKN1B的主要功能是细胞周期把关。研究表明，CD

预后

CDKNKN1B基因是前列腺癌中重要的肿瘤抑制基因。CDKN

[5

1B1B基因(12p13)的位置与不同人群对前列腺癌的易

8]

感性之间存在相关性[56,57]0

(KLF6)克虏伯样因子6(KLF6)是一种肿瘤抑制基因和锌指转预测

基因录因子。在Narla等人2008年的一项研究中，6%的[6

诊断

/预

基因基因描述

后或

预测

前列腺肿瘤中KLF77基因中的一个等位基因被删除，0]

正常的KLF6基因上调p21(WAF1/CIP1)并减少细

胞增殖。KLF6-SV1突变过表达转移加速[59,60]0

MYC原癌基因BHLH转录因子编码转录因子，促进前

列腺癌的肿瘤发生。研究表明，前列腺癌肿瘤病灶显示预测

菌素基

‘j"''MYC和蛋白质的过表达，这与癌症的严重程度有关。[6

因

MYC突变弓|起的TMPRSS2-ERG基因融合与前列腺癌3]

的侵袭性有关，见于60%的患者[61,62,63]0

NK3同源盒1(Nkx3.1)基因表达通常在人类和小鼠

诊断

NK3模型中前列腺癌的发生和生长过程中丢失。研究发现，

[6

21Nkx3.1表达的缺失在转录阶段通过11kb区进行干预

4]

[64,65]0

对氧磷酶1(PON1)是一种蛋白质编码基因。该基因

可减少氧化应激，从而导致癌症发展[66]。Stevens等预后

PON1人2008年的一项研究调查了SNP(Q192R和L55M)[6

与前列腺癌之间的关系。结果显示，在Q192R和L556]

MSNP中发现变异等位基因的存在与侵袭性前列腺癌

诊断

/预

基因基因描述

后或

预测

风险增加有关［67］。

磷酸酶和张力素同系物PTEN缺失常见于雄激素依赖性

前列腺癌［68,69］OPTEN基因的功能丧失与不规则的

细胞增殖有关。研究表明，PTEN基因突变在前列腺癌预后

PTEN

变中起作用［70］。PTEN基因在前列腺细胞系LNCaP、［70］

PC3和DU145以及前列腺癌异种移植物中发生突变［7

1］»

线粒体DNA有16,569个碱基，编码37个基因。已

甲基脱预后

发现线粒体DNA基因突变可导致前列腺癌［72］。一项

氧核糖［7

关于mtDNA基因的研究发现，约12%的患者COI发

核酸3］

生突变［73］。

大鼠肉瘤病毒（RAS）是由N-RASH-RAS和K-RAS

组成的基因家族的一部分，这些基因在细胞信号传导中诊断

拉斯

很重要。家族基因的密码子12、13或61处发生的点［75］

突变允许原癌基因翻译成RAS癌基因［74］。

生物标志物显示出用于诊断程序、分期、评估疾病的侵袭性和评估治

疗过程的优势。通过分析技术取得了多项进展，包括指导诊断和精准

医学的新型生物标志物。现代生物标志物，如PHI、TMPRSS2-ERG

融合基因、4K检测和PCA3，已被证明可提高PSA的特异性和敏感性，

从而避免患者进行活检并减少过度诊断［76］。表3下面显示了不同的

诊断生物标志物及其不同的测试和类别。

表3其他诊断性生物标志物分为血清、尿液和组织生物标志物，用于前列

腺癌［77］。

生物标志物测试类别

PSA计数＞4ng/mL的特异性为基于血清的生物

前列腺特异性94%，但在PCa检测中的灵敏度标志物

抗原仅为20%;只有四分之一的PSA升标准前列腺癌筛

高的男性会被诊断为PCa。查方法

基于血清的生物

4K测试包括PCa诊断算法，其中包

标志物

括血浆中的四种激肽释放酶。该分析

4K评分激肽在既往未筛查的

包括4K面板=总PSA(tPSA)、

释放酶标记物PSA升高男性

游离PSA(fPSA)、完整PSA

中检测高级别

和人激肽释放酶

2(hK2)0

PCA

PHI结果=(-2)(proPSA/fP基于血清的生物

前列腺健康指SA)xVtPSA)。首先，开发了标志物

数PHI测试来预测PCa的概率。使用检测任何PCa

临界值为＞25的PHI可以避免PHI测试还可

生物标志物测试类别

40%的活检。以在主动监测期

间检查PCa

进展的可能性

基于尿液的生物

SelectMDx测试分析在DRE期间标志物

SelectMDx

前列腺中风后获得的尿液样本。评估mpMRI结果表

HOXC6、KLK

HOXC6和DLX1基因的存在，以明,SelectMDx

3、DLX1mR

评估活检期间任何PCa的风险，以评分是PCa检测

NA和PSAd

及高级别PCa的风险。中一种很有前途

的工具

TMPRSS2-ERG水平与去势抗性PC

基于尿液的

TMPRSS2-ERa有关。融合跨膜丝氨酸蛋白酶2

TMPRSS2-ERG

GFusion(TMPRSS2)和ERG基因可在

低灵敏度

50%的PCa患者中检测到。

就预测价值和特

异性而言，基于

前列腺癌基因3(PCA3或DD3)是

PCA3前列腺尿液的生物标志

一种特定的非编码mRNA，在超过9

癌抗原3物

5%的原发性前列腺肿瘤中过表达。

PCA3评分优于

PSA的敏感性

生物标志物测试类别

较低

确认GSTP1.

APC和RASS在初始活检阴性后筛查有HGPCa基于组织的生物

F1基因、PSA风险的患者。经临床验证，可通过标志物

的MDx高甲PCa阴性活检检测组织中的PCa。前列腺活检组织

基化

图1描述了前列腺癌的发展阶段［78］。

ProstaticAdeno-

Normal

>intraepithelialAcarcinoma

epithelium

neoplasia(PIN)(latent)

InitiationProgressionTreatment

InflammationCastrationfesistancf

Reactivationofdevelopmental

Oxidati㈤DNAdamageEMT

signalingpathways

Telomereshortening

NKX3.1down-regulationERK/MAPKactivation

MYCoverexpresiionPTENinactivationEZH2overexpression

TMPRSS2ERGfusion

图1

描述前列腺癌发展的示意图。癌症发作和进展的阶段由分子过程、基

因和信号通路指示，这些在癌症的不同阶段很重要。前列腺癌的第一

个迹象是由于无法控制的细胞分裂而导致的前列腺炎症。这种无法控

制的细胞分裂是由DNA受损引起的突变引起的。在染色体水平上，前

列腺癌的起始始于染色体末端端粒酶的缩短。前列腺炎症引起的氧化

应激可缩短前列腺端粒［78］。对Nkx3.1同源盒基因的研究表明，该基

因对小鼠前列腺癌起始阶段的影响。没有肿瘤抑制基因仅在前列腺癌

的发生或进展中发挥作用。然而，几个基因如MYC,PTEN,NKX3.1.

和TMPRSS2-ERG基因融合与前列腺癌的发生有关。TMPRSS2-ERG

基因融合负责前列腺癌的主要分子亚型。基因融合激活ERG致癌途径,

这有助于疾病的发展。前列腺癌的转移通过参与细胞分裂的途径的再

激活而保守，这导致不受控制的细胞分裂和细胞增殖，导致癌症转移

［79］0基因表达分析结果表明，EZH2mRNA和转移性前列腺癌中存

在的蛋白质过表达。由于EZH2涉及细胞凋亡和增殖的功能，EZH2

是前列腺癌的新靶点［80］。

2.4.前列腺癌的精准医学

精准医学是一个新兴领域，对于一些患有晚期癌症的男性来说，它代

表了一种替代方法，可以找到前列腺癌的基因特异性治疗方法。它使

用遗传学和环境生物标志物来确定诊断、患者的预后治疗选择和准确

剂量。精准医学使用基因组测序对疾病进行分类，以识别肿瘤患者，

这些患者表现出可操作的靶点，并促进更明智和准确的治疗决策［81］。

前列腺癌相关基因BRCA1和BRCA2的突变使患有mCRPC的男性适

合使用鲁卡帕尼或奥拉帕尼以及其他对奥拉帕尼治疗反应良好的前列

腺癌基因进行治疗，包括ATM、CDK12、CHECK2.CHECK1、PALB2、

PP2R2A和RAD54L［82］.在一项针对1302名患者和67名BRCA

突变携带者的研究中，研究了BRCA突变对治疗结果的影响。结果显

示，与没有BRCA基因突变的患者相比，接受前列腺切除术或放疗的

患者发生转移，生存期较短。这项研究还发现,BRCA1基因比BRCA12

基因常见2%,后者只有2%的常见。在2019年进行的一项最新研究

中，在一名接受放疗和ADT治疗前列腺癌的中国患者中发现了BRCA

基因（c.4211C>G）的突变。该研究表明，具有这种特定突变的前列

腺癌患者对ADT和放疗敏感，使治疗更有效［83］。难以治疗或设计有

效CRPC的突变包括F876L突变，其改变AR中的结合配体口袋。同

样，W741L/C突变刺激特定的AR结合，能够将AR移动到其活性构

象中。这些突变为设计有效的CRPC治疗带来了障碍［84］。

2.5.前列腺癌的治疗和管理

已将初始PSA水平、临床TNM分期和格里森评分等预后因素与其他

因素（如基线尿功能、合并症和年龄）一起考虑为前列腺癌的治疗选

择［85］。前列腺癌诊断和治疗的进步增强了临床医生根据风险对患者

进行分类并根据癌症预后和患者偏好提出治疗方案的能力［86］。监测、

前列腺切除术和放疗被认为是I-HI期前列腺癌患者的标准治疗方法。

通过手术或药物去势进行雄激素消融术可为所有IV期和高风险III期

患者带来持久缓解。在这种情况下，第一代抗雄激素如氟他胺和比卡

鲁胺可以提供帮助。然而，在IV.期，去势抵抗（以雄激素受体基因组

突变为特征）总是发生，预后较差［87］。表4下面总结了前列腺癌的

治疗方案及其不良反应。

表4常见的前列腺癌治疗选择和潜在的不良反应［88］。

治疗方案疾病进展潜在的不良反应

主动监测本地化疾病不确定性

根治性前列腺切勃起功能障碍

本地化

除术尿失禁

尿急和尿频、排尿困难、腹泻和直

局限性和晚期肠炎

外照射

疾病勃起功能障碍

尿失禁

尿急和尿频、排尿困难、腹泻和直

肠炎

近距离放射治疗本地化

勃起功能障碍

尿失禁

勃起功能障碍

冷冻本地化尿失禁和尿潴留

直肠疼痛和屡管

疲劳潮

热和耀斑效应

激素治疗eJ/木高脂血症

胰岛素抵抗

心血管疾病

治疗方案疾病进展潜在的不良反应

贫血

骨质疏松症

勃起功能障碍

认知缺陷

骨髓抑制

超敏反应

化学疗法高深

胃肠道不适

周围神经病变

2.5.1.

主动监测

主动监测是一种结构化项目，将监测和预期干预作为前列腺癌管理的

主要技术［89］。对于低风险癌症或预期寿命短的患者，主动监测被认

为是最佳选择。主动监测标准的建议通常基于以下因素：疾病特征、

健康状况、预期寿命、副作用和患者偏好［90］。PSA水平、临床进展

或组织学进展可作为前列腺癌触发点［91］0

主动监测的优点是保留勃起功能，降低治疗成本，避免对非活动性癌

症进行不必要的治疗，以及维持生活质量和正常活动。其缺点包括治

疗前发生癌症转移的可能性、错失治疗机会、需要对较大且侵袭性癌

症有副作用的复杂治疗、主要在手术后保持效力的机会降低、患者焦

虑增加的机会以及频繁的体检［92］。2.5.2.

根治性前列腺

切除术根治性前列腺切除术是通过开放和/或腹腔镜手术在医学上切

除前列腺的程序［93］0该手术需要在腹部或通过会阴做小切口。

挽救性根治性前列腺切除术通常推荐给接受外照射放疗、近距离放射

治疗或冷冻治疗后无转移的局部复发患者。然而，这可能导致发病率

增加。年龄小于70岁的器官局限性前列腺癌患者，预期寿命超过10

年，几乎没有合并症，最适合根治性前列腺切除术。然而，有一些与

它的使用相关的并发症。这些并发症包括尿失禁和尿道括约肌和勃起

神经手术损伤引起的勃起功能障碍［94］。

2.5.3.冷冻疗法

这种方法涉及在超声引导下使用手术将冷冻剂插入前列腺。它涉及将

前列腺冷冻至-100°C至-200℃的温度约10分钟。然而，也有报道称

使用这种方法会导致并发症，包括尿失禁和尿潴留、勃起功能障碍、

瘦管和直肠疼痛［95］。

2.5.4.放射治疗被认为是使用高辐射杀死前列腺癌细胞的最有效疗

法之一。辐射通过各种技术发送到癌细胞，例如近距离放射治疗（使

用放置在体内的种子）和外部光束（能量通过皮肤投射）到癌变部位。

放射治疗旨在特异性地将高能射线或颗粒剂量直接转移到前列腺，而

不会影响正常组织。这些剂量基于前列腺癌的水平。对于不适合外科

手术的患者，这种治疗被认为是可接受的治疗方法［96］。放射治疗的

各种技术将在下文讨论。

近距离

放射治疗睡离

放射

治疗包括在经直肠超声的引导下，借助种子、注射剂或导线将放射源

直接植入前列腺。这通常涉及两种技术：低剂量和高剂量率。低剂量

率是指将种子永久植入前列腺组织中，逐渐失去放射性［97］,后者是

指向前列腺组织提供一定剂量的辐射，具有泄漏到其他周围器官的显

着风险。与近距离放射治疗相关的优点是它可以在一天或更短的时间

内完成。既往未行经尿道前列腺切除术（TURP）的患者尿失禁风险

最小。勃起功能也不受影响。其缺点通常是需要全身麻醉、急性尿潴

留风险和持续性排尿刺激症状［98］。

外照射、放射治疗

外照射放射治疗（EBRT）是一种常用的治疗技术，涉及发射专门针对

前列腺组织的强X射线束。它辐射更高的前列腺辐射剂量，对周围组

织的排放更少。放疗与ADT联合使用时被认为是一种有效的中危和高

风险前列腺癌治疗方法［80］。它是减弱癌细胞转移的合适疗法。这种

技术比手术治疗更有利。它可以治疗癌症的早期阶段，并且与出血、

心肌梗塞、肺栓塞、尿失禁和勃起功能障碍等风险较低有关。它还可

以缓解骨和关节疼痛等症状［93］。放疗的副作用包括尿急和尿频、勃

起功能障碍、排尿困难、腹泻和直肠炎［97］。

2.5.5.镭-223疗法

二氯化镭（Xofig。）技术利用一种用于治疗转移性前列腺癌患者的

物质，该物质对激素治疗具有抗药性。它模仿钙的能力使二氯化镭-223

被骨组织中的癌细胞选择性吸收。据报道，该技术对转移性前列腺癌

患者的生存和恢复有相当大的影响，导致骨折和疼痛的延迟发作［223］。

2.5.6.

激素治疗激素

治疗也称为雄激素剥夺疗法（ADT）。该技术应用于晚期和/或转移

性前列腺癌的治疗。它的治疗机制是基于睾酮产生和其他雄性激素的

阻断，防止它们为前列腺癌细胞提供燃料。因此，男性激素水平显著

降低是抑制雄激素对雄激素受体作用的原因［99］。这通常通过双侧睾

丸切除术或通过给予黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或拮抗剂

进行药物去势来实现。LHRH类似物主要通过刺激垂体受体来升高促

黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）,从而使药物能够下调垂体

受体，同时降低LH和FSH水平，从而抑制睾酮的产生。亮丙瑞林、

戈舍瑞林、曲普瑞林和组氨酸是常见的LHRH激动剂。拮抗剂通过阻

断垂体受体引起作用,从而立即抑制睾酮合成［100］。然而，ADT与急

性和远期副作用有关，例如高脂血症、疲乏、潮热、耀斑效应、骨质

疏松症、胰岛素抵抗、心血管疾病、贫血和性功能障碍［101］。

氟他胺是一种非笛体类和纯抗雄激素药物，缺乏激素激动剂活性。氟

他胺是雄激素依赖性辅助生殖器的抗雄激素药物。其生物活性基于2-

羟基氟酰胺。用氟他胺和（LHRH）激动剂治疗前列腺癌已经产生了有

希望的结果。氟他胺的体内研究显示，腹侧前列腺和雄激素依赖性精

囊存在一定的拮抗剂［102,103］。已知氟他胺会导致肝功能障碍;然而，

一项关于AAT联合氟他胺的研究表明，在治疗期间定期进行肝功能检

查时，氟他胺可能成功［104］。使用氟他胺作为二线激素治疗的最大雄

激素阻断可以产生前列腺特异性抗原应答，而无副作用，因此对于无

骨转移或一线治疗后癌症进展超过105年的HRPC患者，这是一种可

能的治疗选择［＜＞］。

醋酸氯地孕酮（CMA）是一种口服笛体抗雄激素药物。氯地酮已被证

明具有抗癌活性。与日本用于最大雄激素阻断（MAB）治疗的黄体酮

以及前列腺癌的单药治疗相似口06］。为了确定抗雄激素醋酸氯地孕酮

治疗A期前列腺癌的成功，对111名接受醋酸氯地孕酮的患者进行了

研究。在非治疗接受组中，A1期和A2期患者抗雄激素治疗相关的进

展率较低，因此得出结论，醋酸氯地孕酮抗雄激素治疗可抑制进展

［107］o氯地孕酮也用于治疗良性前列腺增生，在良性前列腺增生中，

氯地孕酮可降低睾酮水平、前列腺特异性抗原(PSA)水平和前列腺

体积，减缓前列腺癌的进展］。

2.5.7.

阿比特龙

阿比特龙是针对肾上腺和肿瘤雄激素产生的第二代疗法。它与

CYP17A的羟化酶和裂解酶活性的不可逆抑制、AR途径和3%羟基类

固醇脱氢酶活性有关，用于治疗已转移到身体其他部位的前列腺癌

［109］。阿比特龙也被证明是其他微粒体药物代谢酶的有效抑制剂，包

括CYP1A2和CYP2D6［109］。阿比特龙的临床数据表明效果显著，但

有报道称反应不同，PSA水平随之升高。阿比特龙与上游盐皮质激素

CYP17A升高相关伴有水肿、高血压、乏力和低钾血症等副作用［110］。

免疫疗法或生物疗法基于刺激或抑制免疫系统。该治疗使用旨在与患

者免疫系统合作对抗癌细胞的疫苗。Sipuleucel-T(Provenge)是其

中一种疫苗，专为对激素治疗产生耐药性的晚期和转移性前列腺癌细

胞而设计。它是通过收集白细胞并用前列腺酸性磷酸酶激活它们从免

疫细胞发展而来的［109］。然后，这与一种蛋白质有关，该蛋白质可以

在注入血液之前触发免疫系统［99］。Sipuleucel-T(Provenge,

Dendreon)是一种基于自体树突状细胞的免疫疗法，用于通过协助患

者的免疫系统抵抗癌细胞来治疗无症状患者。它在一个月内以三剂静

脉内给药。与其他化学疗法相比，其较小的副作用使其更有利。其副

作用包括发热、恶心、寒战和肌肉酸痛［111］。2.5.8.

化疗

化疗使用抗癌药物杀死或抑制癌细胞的生长。经过数十年的学习和理

解遗传学，诊断和治疗，前列腺癌的治疗取得了进展。前列腺癌最常

用的化疗药物是多西他赛［112］0

多西紫杉

醇多西紫杉

醇被认为是去势抵抗性前列腺癌细胞的一线标准疗法。它是一种抗微

管剂，附着在小微管蛋白上以抑制微管解聚，从而抑制有丝分裂细胞

分裂并启动细胞凋亡［113］。CYP3A是激活多西紫杉醇的主要要求。

多西紫杉醇耐药的发生与复发有关。多西紫杉醇耐药归因于编码P-糖

蛋白的MDR(MDR)1基因上调增加［114］。

卡巴他赛

卡巴他赛

是一种新型抗肿瘤半合成物，来源于各种红豆杉树(红豆杉)的针叶。

它通常以Jevtana的名义出售。卡巴他赛是第二代药物，旨在抑制多

西他赛耐药［99］。由于其额外的甲基，它对糖蛋白的亲和力较低。它

在肝组织中被CYP3A4/5和CYP2c8（10-20%）代谢。低血压、支

气管痉挛、肾衰竭、神经毒性疲劳、脱发和全身皮疹/红斑是与其使用

相关的常见副作用。也有报道称，卡巴他赛治疗导致电解质失衡和脱

水导致腹泻死亡［114］。

恩杂鲁胺

恩杂鲁胺

是第二代AR抑制剂，于2012年被公认为前列腺癌的化疗药物之一。

该药侧重于雄激素途径，具有以下功能：（1）竞争性抑制雄激素与雄

激素受体的结合，（2）抑制核易位和辅因子的募集，以及（3）抑制

活化雄激素受体的关联。恩杂鲁胺靶向雄激素，如睾酮和二氢睾酮。

其治疗机制包括：

雄激素与雄激素受体结合的竞争性抑制；

抑制核易位和辅助因子募集；

抑制DNA与活化的雄激素受体的结合。

恩杂鲁胺的副作用包括乏力、虚弱、腹泻和呕吐。

2.6.联合治疗

联合治疗已被证明是前列腺癌治疗的有效策略。联合疗法是一种用于

治疗去势抵抗性前列腺癌和其他形式的前列腺癌的策略。迄今为止，

尚无治疗CRPC的药物，目前批准的单独使用或联合治疗的治疗方案

有助于将患者寿命延长数月［116］0目前用于治疗前列腺癌的治疗方案

不能治愈，疾病在一段时间内发展为去势抵抗表型。与目前使用的前

列腺癌治疗方案的联合疗法可以成功地延长患者的寿命并抑制肿瘤。

在可用于转移性前列腺癌的所有可用治疗策略中，与其他前列腺癌治

疗策略相比，雄激素剥夺疗法（ADT）具有更多潜在的联合治疗，并

且已批准和目前正在进行的ADT治疗临床试验包括ADT联合放射治

疗，其通常治疗高风险患者以延迟或防止疾病进展为CRPC;（-）ADT

和化疗，一些临床研究表明可提高患者的生存率，但会导致不良副作

用，有时甚至死亡;以及（iii）免疫治疗和ADT,据报道可使患者生存

期提高8.5个月［117］0正在进行临床试验，以分析ADT和PSA靶向

痘病毒疫苗PROSTVAC-IF的生存效果;放疗与ADT免疫治疗相结

合;ADT下的化疗与免疫治疗联合;以及ADT下多西他赛的组合［118］。

有许多已完成和正在进行的前列腺癌联合治疗的临床研究/试验。一些

临床试验列在表5和表6.

表5前列腺癌的联合治疗一已完成的临床试验［116］o

原发性抗癌药二级抗癌剂临床试验

Sipuleucel-T多西他赛辐射沙利度胺和贝伐

珠单抗辐射贝伐珠单抗

ADT多西紫多西紫杉醇辐射多西他ISRCTN01534787

杉醇ADT赛

原发性抗癌药二级抗癌剂临床试验

NCT00091364

多西紫杉醇多西

NCT00002633/ISRC

紫杉醇TN24991896

ADT伊匹木

单抗辐射NCT00110214

ADTGETUG-AFU15(N

ADT