Meta分析课程课件

——Meta分析认识Meta

分析②

M

eta分析

一词最早由英国教育心理学家G.G

lass

于1976年命名e

Meta分

析

定

义

(Glass)

:>Meta

分析是对具有相同目的且相互独立的多个研究

结果进行系统的综合评价和定量分析的

一

种研究方法

。>

(

即Meta

分析不仅需要搜集目前尽可能多的研究结

果，并进行全面、

系统的质量评价，而且还需要对

符合选择条件(纳入标准)的

研究进行定量的合并)>Meta

分析本质上是一种观察性研究②

与一般研究的不同点：利用已经存在的(发表与

未发表)各独立研究结果资

料，而不需要对各独立研究中的每个观察对象的原始数据进行分析。2006-6-11Meta

分

析

的目

的1.

增加统计学检验

效能>

通过对同类课题中多个小样本研究结果的综

合，能达到增大样本量、改进和提高检验效

能

的

目

的

。2.

定量估

计

研究效

应的平

均

水

平>

上不一致>

对有争议甚至相互矛盾的研究结果得出较明确的结论，使效应估计的有效范围更精确。平向的平均水程度和方应在研究效的结果到究，可以得个同类研时多2006-6-123.

评价

研究结果的不

一

致

性>研究水平、研究

对象、试验条件、样本含量等

不同，多个同类研究的质量

可能有较大差异，

Meta

分析可以发

现单个研究中存在的不确定性，考察研究间异质性的来源，估计可能存在

的各种偏倚。4.寻找新的假说和研究思路>探讨单个研究中未阐明的某些问题>

发

现以往研究的不足之处，提出新的研究课题

和研究方向。2006-6-13进

行Meta

分析的指征>

近年来，

Meta分析在医学领域受到日益重视，但关于Meta分析的

优缺点、适用性还存在一些争议。除

RCT

的

综

合

外，

主

要

适

用>

①需要作出一项紧急决定，而又缺乏时间进行

一项新的试验；>②目前没有能力开展大规模的临床试验；>③有关药物和其他治疗，(

特别是副作用评价方法的研究，>④研究结果矛盾时。2006-6-14Meta

分析的基本步骤(一)提出问题，制定研究计划②

Meta分析首先应提出需要解决的问题>一般来自临床研究或流行病学研究中不确定或

有争议的问题。>针对确定的问题拟订

详细的研究计

划书。>阐明本次研究的目的、研究现状和意义、文献

检索的途径和方法、文献纳入

和剔除的标准、

数据收集方法及统计分析步骤等。2006-6-15(二)检索资料资料收集的原则：多途径、多渠道、最大限度收集

资料检索的策略：>①先预检索，大致确定检索范围，根据其结果修改检索策咯；

>②必要的限定，如研究对象、语种、出版年限、

出版类型等；>③保证较高的查全率最为重要，漏检了重要文献可直接影响结

论的可靠性和真实性；>④计算机检索与手工检索相结合，并

重视所得文献的参考文献；

>⑤要

法谢

地凝收集如会议专题论文、未发表的学术论文

、专的章等

过常规方法难以

检索到的文献。2006-6-16(三)选

择

符

合

纳

入

标

准

的

研

究>选出符合要求的研究>

对

存

有

疑问的

文

献可

以先

纳入，待联系原文作者获取相关信息或

分

析

评

价

后

再

做取

舍

。②

制定文献纳入、剔除标注

，量减少选择偏倚>

综合考虑研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份和语种、样本大小以及随访年限等。②标准过严、过宽都存在一定的弊端>标准很严

进

入Meta

分析的各研究间同质性很好，但符合要求的文献很少，失

下Mata分

增加统计学功效、】量估计研究效应平均水平

的

意义

；>

标准太宽，又可能大大降低了Meta分析结果的可靠性和有效性。2006-6-17(四

)对

纳

入的

研究

进

行

质

量

评

价包括

：>

内

在

真实

性>

外

在

真实

性>

影响结果解释的

因素②纳

入

研

究

的

质

量

高

低

可

以

用

权

重

表

示

，

也

可以用量表或评分系统进行评分2006-6-18(五

)

提

取

纳

入

文

献的

数据

信息>

原文的结果

数据；>

图

表

；>

必

要

时

还

可

从

原

文

作

者

处

获

取未

发

表

的

原

始

数

据

○2006-6-19(六)资料的统计学处理1.制定

统

计

分

析

方

案2.选

择

适当的效

应

指

标◆连续变量一般用均数差表示效应的大小二分变量用率差(rate

difference,RD)、OR、RR等来表示效应的大小

—2006-6-1103.

纳入

研究

的异质性检验②

异质性检验的目的：检查各个独立研究的

结果是否具有一致性(可合并性)。②

由于各独立研究的设计、试验的条件、试

验所定义

的暴露及测量方法的不同

，以及

协变量的存在均可能产生异质性。2006-6-111②

如纳入Meta分析的各研究结果是同质的，可以

采用固定效应模型计算合并后的综合效应；②当各研究结果存在异质性时，应分析其来源及其对效应合并值产生的

影响。如

果影响较小，可按

相同变量进行分层合并分析(亚组分析)或采用随机效应模型进行合并分析；②如果各研究间异质性特别大且来源不知，应考虑这些研究结果的可合并性，或放弃Meta

分析。2006-6-1124.

模型

选择

及

统

计

分

析>

得到效应合并值的点估计和区间估计5.

效应合并值的假设检验与统计推断6.

采

用图表表示各个独立研究及效应合

并值的点估计、

区间估计(

如

图

)

(2006-6-113研究1研究2研究3研究4研究5研究6研究7合并0.4

0.6

0.81.0

1.2

1.4OR

值图

各不

独立

研究

的OR及其

95

%Cl,

OR

值及

其95%

Cl2006-6-114>水平线表示每个研究的结果>线中间的黑圆点表示研究结果

的点估计>水平线的长度代表研究结果的95

%可信区间>垂直虚线表示“无效应线”,即优势比(或相对危险度)为1.0的

情况。>如果

一个研究水平线穿过垂直虚线，表明该研究结果的9

5

%

可

信区间包含1

.

0,说明研究的效应在比较的组间差异无统计学意义

。②

图中显示包括7个临床试验的阿司匹林预防心肌梗死后

死亡的Meta

分析研究结果：7个独立研究的OR值大小和

方

向

不

致

，

但Meta分

析

计

算

的

合

并OR

值

及

其

9

5

%

Cl均<1.0,故可认为阿司匹林可以减少病人心肌梗死后死亡的危险。2006-6-115(七)敏感性分析——改变研究的特征或状态以后比较合并效应

间有无显著性差异>1

.

按不同的研究特征(比如不同的统计方法、研究的

方法学质量高低、

样

本量大小、是否包括未发表的研究

等)对纳入的文献进行分层Meta

分析后比较。>2

.

采

用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计后比较。>3.从纳

研究中剔除质量相对较差的文献后比较。>

4

.

改变研究的纳入和剔除标准后比

较。2006-6-116(八)形成结果报告>①课题研究的背景和对象；

>

②资料检索的方法；>

③统计分析的方法；>

④

结

果

报

告>

⑤

讨

论

，○△2006-6-117Meta

分析的常用统计模型和统计方法(一)模型类型②

固定效应模型(fixed

effects

model)②

随机效应模型(

random

effects

model)2006-6-1181.

固

定

效

应

模

型②

多用于实验性研究，

其理论假设是所有的

同类研究来源于同

一

个效应为δ的总体，即δ₁=δ₂=δ₃

=

…

δk=δ

,

同时各研究的

方差齐性，其效应大小综合估计的方差成

分只包括了各个独立研究内的方差。此时

在估计总效应时，用各个独立研究的内部

方

差

来计

算

各

研

究

的调

整权重(wi)。2006-6-1192.

随机效应模型②

其理论假设是所有

的同类研究可能来源于不同的的结果

其

9

5

%

可

信区间比较大

，故

结果也

比

较

保守

。研究总体，即δ₁≠δ2≠δ3≠…δ

k,

各个独立研究间

具

有

异质

性

，其

效

应

大

小综

合

估

计

的

方

差

成分既包括了各个体研究内的方差，也包括了各个研究之间的方差，所以在估计总效应时将两者综合起来估算调整权重(wi)。

随机效应模型所得到2006-6-120(二)异质性检验②

由于一些潜在混杂因素的存在，仍有可能

出现一些研究不同

质

的情况，因此，在对

各个独立研究的结果进行合并之前应当做

异质性检验，以确定选用何种模型②

现

介

绍应

用

较为

广泛

的Q

值

统

计

量

检

验

法的基本步骤。

2006-6-1211.建

立

检

验

假

设，

确

定

检

验

水

准H₀:各

纳

入

研究的效

应

指

标

相

等，即

O₁=0₂=……θH₁:各

纳

入

研究的

效

应

指

标

不

等

或

不

全

相

等，即

O₁≠0₂≠………0检

验

水

准

为α

,

根

据需

要

可以

是

0

.

0

5

或

者

0

.1

0

。2.计算

检

验

统

计

量Q

值Q=Ew;(T;-T)²其

中：w;

为

第i

个

研究的

权

重

值

；T;

为

第i个研究的效应量，T

为

所

有

研究的

平

均

效

应

量

：3.

确

定P

值，做出推断结论Q服从于自由度为k—1

的x²分

布，

若Q≥x²-i,P≤a,则拒绝

H₀,接

受H₁,可以认为各研究的效应指标不相同，即各研究之间存在异质性；若Q<x²k-1,P>α,

则

不

拒

绝

H₀,尚不能认为各研究的效应指标不相同，即可以认为各研究之间是

同质的。故：(1.3-2)(13-1)2006-6-122说明

：Q

值检验法的检验效能

较

低，因此，在应

用Q检

验法时需慎重。>在研究数目较少的情况下，某些情况不足以检高，

现(例

阴

0)。,按以

木>

另一方面，如果研究数目过多，,即使这些研究

是同质的，、由于抽样误差的存在也可能出现

拒

绝Ho,

接

受H

¹,造

成各

研

究

之

间

存

在

异

质

性

的

错

误

结

论。0结2006-6-123(三)模型选择原则②

异

质

性

检

验

后

：>

如果各个独立研

究

的结果

是同质的，可以采用

固定效应模型计算合并后的综合效应；>

如果各研究的结果不同质，但有必要计算合

并

后的统计量，则可采用随机效应模型；>

如果异质性检验的统计量在界值附近，最好同

时采用上述两种模型务别进行计算后做出分析

判断。2006-6-124(四)常用的统计方法1.

固

定

效

应

模型②

对

于

计

数资

料

，

效

应

指

标

的

表

达

常

使

用OR

值，具体估计方法有Peto

法、Mantel

一Haenszel

法、方差倒数权重法；②对于计量资料

，效应指标

一般使用标准化

差

值。2006-6-125(1)计数资料：>

Peto

法的

计算较为简单

，Cochrane协作

网提供的Meta分析软件Rev-man

中，固

定效应模型采用的也是Peto

法。在此仅

对此法的计算过程进行介绍。2006-6-126暴露(发生事件)未暴露(未发生事件)合计病例组(试验组)a;nji对照组Ci(nzi合

计mjimziT;1)整理资料(表13-4):表13-4

计数资料的四格表形式2006-6-127当H₀成

立

时

，

统

计

量

Q

服

从自由

度

为m—1

的x²

分

布

。其

中

，O;为第i个研究病例组

的

实

际暴

露数

(

即表

1

3-4

中

的a;),E,

暴露数的期望

，V;为第i个研

究

的

方

差。E;

、V;的

计

算

如

下：(13-3)(13-4)为

第i个

研

究

病

例

组的

四格表资料。2

)

计

算

第

i个

研

究

(

层

)

中

的

比

值

比OR;:假

如

Meta分

析

中共

有

m(i=1,2,……,m)个研

究

，

则一个

表

显

示

一

个

研

究

(

层

)

中4

)

计

算

合

并的

比

值

比

OR。

及

合

并

OR值的95%CI:3)计算

异

质

性

检

验

的

统

计

量Q:(13-6)(13-5)2006-6-128②应用举例(资料来源：

Fleiss

,LL,Gross,A.J.JClinEpidemiol,44

,127-139,1991):四表

13-5列出了阿司匹林预防心肌梗死后死

亡的7个临床试验的研究结

果，用

Peto法

进

行Meta

分析。

2006-6-1291

49

615

67

62457.6—8.6

26.3

0.7202.8244758

64

77153.5

—9.5

25.1

0.681

3.63

102

832

126850112.8

—10.4

49.3

0.8032.44

32317

38

309

35.4—3.4

15.5

0.801

0.75

85810

5240691.3—6.3

27.1

0.798

1.56

246

2267

219

2257

233.013.0

104.31.133

1.67

1570

8587

1720

8600

1643.8—73.8

665.1

0.895

8.2

合计

—99.4

912.7

20.8研究阿司匹林死亡数

病例数安慰剂死亡数病例数E;O;—EV;OR,OE)表13-5

阿司匹林预防心肌梗死后死亡的7个临床试验及Meta分析结果2006-6-130后死亡的危险

。(2)计量资料：对于计量资料，

以标准化均数差值为效应尺度

d;,第

i个研

究

处

理

组

(

实验组)和对照组

的均数

分

别

为

x₁

、xz,方

差

分

别

为si²

、sz;²,

两组合并

标

准

差

为s,

。相

应

的计算过

程

如下

：1

)

计

算

效

应

尺

度

d;:

,i=1.2,…,m

。

(13-7)合

并

标

准

差

(13-8)2)

计算合并的效应尺度d

合并及

d合

井的

95

%

可

信区间

：

(13-9)

(13-10)Q=2wd?—(2zd)²

(13-11)根据公式计算

Q为10.0,本例

自

由度

v=7—1=6,x²o.os.>=12.6>Q,P>0.05,不

拒

绝H₀,即认为7个研究间异质性不大，可以采用固定效应模型。计

算OR,为0.90,其95%可信区间为

(0.84,0.96)。做假设检验x²值为

10.8,v=1,查

表

得

xǐo.os.D=3.64<10.8,P<0.05,故

拒

绝H₀,即认为阿司匹林可

以

减

少

病

人

心肌

梗

死其

中w;=ninz;/(ni+nz;)

3

)

异

质

性

检

验

：2006-6-131应用举例：

以Azathioprine治疗多发性硬化症的4个临床随

机对照试验为例，将原始数据带

入上述公式进行计算，其过程及结

果见表13-6。表13-6Azathioprine治疗多发性硬化症的4个研究的Meta分析1.27

—0.094

84.12—7.90

0.740.95

—0.6958.57

—5.96

4.141.11—0.225

15.48—3.48

0.781.37

—0.182

12.98—2.36

0.43121.15

—19.7

6.09即认为4个研究间异质性不大，可以采研究n|;治疗组元

：S1in2;对照组元cS;S2id;wd;w;d;w;用固定效应模型。计算合并的效应尺度d合#为一0.163,其95%可信区间为-0.341～0.015。经异质性检验Q=2.89,v=4-1=3,P>0.05,1234合计1.260.90

1.101.380.300.17

0.200.170.420.83

0.45

0.421.280.98

1.12

1.361621530272341752032252522006-6-1322.

随机

效

应

模

型②

随机效应模型的统计方法主要是Der

Simonian-Laird法。②

该法假设各研究不同质，在分析效应指标的差异

时考虑了各研究的变异，其关键是对每个研究的

权重进行校正，

即以研究内方差与研究间方差之

和的倒数作为权重纳入分析。②

该法不仅可以用于

计

数

资

料

，也可以用于计量资

料

。2006-6-133M-H法

加

权

系

数4

)

进

行

异

质

性

检

验

，

并

计

算D:Q=Zwmh;[ln(OR;)—1n(ORmH)]²5

)

计

算D-L加

权系

数

w;

和方差sbt:(

1

)

计

数

资

料

：1

)

整

理

资

料

为

表

1

3

-

4

所

示

的

四

格

表

。

假

如

Meta分析研

究

，

则

一

个

表

显

示

一

个

研

究

(

层

)

中

的

四

格

表

资

料

。2

)

计

算

第

i

个

研

究

的OR,:3)计

算M-H法比

值

比

OR

MH:Q

[m—]Q≥m—1中

共

有

m(i=1,2,………,m)若若(13-12)(13-13)2006-6-1个346

)

计

算

D-L

法对数比值比ORpL

及ORpL

的

9

5

%

可

信

区

间

：(13-14)(13-15)(13-16)7

)

假

设

检

验

：H₀:ORp₁=1;H₁:ORpt≠1;·=1.2.…ORpL×e±1.96×√5检

验

水

准

α2006-6-135m应用举例(资料来源：王吉耀.循证医学与临床实践.北

京：科学出版社，略加

改动):②为比较两种治疗方案(O

A;

奥美拉唑牛阿

莫西林；

AMT:

阿莫

西林+甲硝唑+西咪替

丁)治疗十二指肠球部溃疡的疗效，查阅有

关文献，经严格评价后其中有2篇文献符合

纳入

标准，

主要结果如表

1

3

—7所示。2006-6-136结局OA组研究

一

(i=1)AMT组合计OA组研究二(i=2)AMT组Z合计愈合78(a₁)76(b)154(mn)68(az)70(b₂)138(m21)未愈合6(ci)14(d₁)20(miz)11(c₂)12(d₂)23(m₂

z)合计84(n₁)90(n₁₂)174(T₁)79(nz₁)82(nzz)161(T2)2.395

1.060表13-7

OA

方案与AMT方案治疗十二指肠球部溃疡的研究0.05834.78322.8775.070In(OR)ZoM-Hivk₄mUMHOR0.8732.6216.8706.2777.40429.747

11.3472006-6-137计算M-H法比值比ORMH为1.532,Q值为1.171,自由度v=m-1=1,查x界值表得

P>0.25,故认为研究存在异质性

(heterogeneity),可以运用随机效应模型进行估计。因为本例Q>m-1,

所以：,则alh(OR)=2.计算

D-L加权系数w;

和方差sbL:2006-6-138,则OR=L*a)==1.439OR

的95%可信限为(1.439×e-1.96×√0.162,1.493×e¹-96×√0.12),

即(0.654,3.167),假设检验x²值为0.819,自由度v=m-1=1,查卡方界值表得

P>0.05,

故可以认为两治疗

方案之间的差异无统计学意义。研究二：

周s

()-262006-6-139(2)计量资

料

：

以

标

准

化

差

值

为

效

应

尺

度

d,以每

项研

究

的

总

例

数

为

权

重

系

数

w,xi、Zz;

、S₁;²

、sz;²及

s;意义

同前

。相应

的计算过程如

下：1)计

算

效

应

尺

度d;和

合

并

标

准

差s;,

公

式

见1

3

-

7、1

3

-

8

。2)d;的加权均数和加权方差的估计值为：4)标

准

误

的

计

算：当

sá

>s²时，

则

校

正

后

标

准

误

为

sa=√s³—s?当

sá

<s²

时

，则

标

准

误

为

Sa=s/√m5

)

异

质

性

检

验：x²=msa/s²,v=m—1。6)计算

平

均

效

应

尺

度

的

9

5

%

可

信

区

间：d±1.96sg。这里

，权

重w;=N;为各个研究

的样本

含

量

之

和。3)计算

异质

校

正

因

子：(13-17)(13-18)(13-20)(13-21)(13-19)2006-6-140应

用

举

例[资料来源：吴新英.慢性乙型肝炎患者血清可溶性白细胞介素—2

受体

变化的Met

a

分

析

.

广

西

预

防医学，

2003(9),2:12

7,有改动]:②

现有慢性乙型肝炎患者血清可溶性白细胞

介素—2受体(SIL-2R)变化的对比研究资料，对其进行

Meta

分析，计算过程及结果见表13—8。2006-6-141表13-8

慢性乙型肝炎患者血清SIL

-

2R含量的Meta分析计算过程及结果研究Rli病例组文1:S1in2i正常组文zS2iS;d;Zed;w;d;w;14023263.22070.532.455.042.9360175.80515.0922438912431238205174.530.875547.8541.6332851917631238205191.811.465986.14125.7641367522531238205210.912.074491.08188.54568667.2112.230376.546.597.152.9998293.02876.13656740.8160.730376.546.5132.872.7486235.64645.65730500.5391.930384.2413.9403.050.296017.405.05857402.8136.125247.2413.9253.690.618250.0230.51合计316228544996.952428.362006-6-142本例a=1.833,sa=1.104,5=0.084,

异质性检验x²=105.14,v=8-1=7,P<0.005,

有统计学意义，说明各研究间不同质，采用随机效应模型。=√—

s=√

1.104→0.084=1.01,平均效应尺度d

的95%可信区间为d±1.96s。=1.833±1.96×1.01,

即(-0.147,3.813)。2006-6-143偏倚的种类和控制偏倚的种类1.

发表

偏

倚(publicationbias)②

是指有“统计学意义

”的研究结果较“无

统计学意义”和无效的研究结果被报告和

发表的可能性更大，从而夸大效应量或危

险因素的关联强度而致偏倚的发生。2006-6-1442.

文献库偏倚(database

bias)>主要的医学文献检索库如Medline、Embase、Science

Citation

index(SCl)文献库收集研究报告可能引入偏倚。3.

纳入标准偏倚(inclusion

criteria

bias)>目前尚无公认的研究纳入的统一标准。在这种情况下，研究者往

往根据需要自定一个纳入标准，据此决定某些研究的纳入与否，4.

筛选者偏倚(selector

bias)>

纳

入

标

将

定

嗨

页

研

究

的

选

人

与

否

都

非

常

特

异

，

在

筛

选

过

程中就可能会受筛选者主观意愿的影响而引入偏倚。从而引入偏倚。2006-6-145偏倚的测量(1)敏感性分析：>敏感性分析是检查上述偏倚的最佳途径。如果敏感性分析的前后结果差别不大，表明最初的M

et

a分

析

的结

果较为可靠；>

如果分析前后的结果不一致

，则

在解

释结果和下结论时应慎重，

提示可能有潜在的因素影响，需进一步研究明确。(2)

漏

斗图(funnel

plot):>

以

效

应值

作

为

横

坐

标

，样

本