利拉鲁肽早期应用长期获益

早期长期使用GLP-1受体激动剂

获益更多

主要内容1232型糖尿病多因素综合管理势在必行GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用大型干预性终点研究的启示高血糖肠促进胰素分泌减少神经传导异常肝糖产生增加胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少脂解作用增加肾脏葡萄糖重吸收增加糖尿病的认识不断加深

——从“消渴症”到“八重奏”RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture胰高糖素生成增加ββ细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因多数常规治疗方法无法改变β细胞功能Lebovitz,DiabetesReviews

1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes

1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128诊断后时间（年）β细胞功能

(%,HOMA-B)诊断时患者50%的β细胞功能已经丧失诊断前β细胞功能推算Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meier.Diabetologia2008;51:703-132型糖尿病患者的β细胞结构紊乱、细胞数量减少ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-P成人胰岛更新时间长达数年成人非糖尿病个体，年龄43~94岁体瘦者BMI<25kg/m2，体胖者BMI>25kg/m2提示2型糖尿病患者β细胞需要长达数年的保护才能获益65432105年2.5年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间（年）糖尿病合并心血管病危险因素

——对疾病管理带来挑战2型糖尿病患者(%)几种通常与2型糖尿病共存的情况，也是微血管尤其是大血管病的危险因素79020406080100超重/肥胖高血压代谢紊乱7063CenterforFinancing,Access,andCostTrends,AHRQ,TotalAdultPopulationMedicalExpenditurePanelSurvey-HouseholdComponent,2001./mepsweb/data_files/publications/st34/stat34.pdfJacobsetal.DiabetesResClinPract2005;70:263-269国内外指南一致推荐综合性糖尿病管理HandelsmanY,atel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中国2型糖尿病防治指南2011AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<130/80血压(mmHg)>1.0HDL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病<2.6<2.07体重指数(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小时)主动有氧活动（分钟/周）>1502010CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝控制体重和改善生活方式等治疗措施近期目标降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式远期目标预防慢性微血管及大血管并发症，提高患者生活质量，延长寿命多因素综合管理势在必行2型糖尿病的治疗——复杂的系统工程何时开始？持续多长时间？主要内容1232型糖尿病多因素综合管理势在必行GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用大型干预性终点研究的启示2型糖尿病血糖控制干预研究众多©2008InternationalDiabetesCenter.RECORDORIGINLookAHEADBARI-2DAdditionPROactiveKumamotoUKPDSSteno-2ACCORDADVANCEVADTUKPDS研究：早期强化血糖控制，显著降低微血管并发症风险30691215平均HbA1C（%）随机后的时间（年）结论：HbA1c每降低1%，微血管并发症降低37%风险比UKPDS35(n=3642)：常规治疗vs强化治疗的微血管并发症发生危险比，强化治疗组明显更低常规治疗强化治疗UKPDS33(n=3867)：超过10年的随访期间，平均HbA1c，常规治疗组为7.9%，强化治疗组为7.0%HbA1c水平（％）UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-53;StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405-12低，血糖控制要达标！UKPDS研究：早期强化血糖控制，

远期微血管终点获益——代谢记忆效应早，血糖达标要尽早！RuryR.H.etal.10-yearfollow-upofintensiveglucosecontrolinType2diabetes.NEnglJMed2008;359:1577-89强化降糖治疗对大血管并发症的效果各异研究CVD死亡率UKPDS↓ACCORDADVANCEVADTSteno-2ADDITION-EU？？主要研究期随访期UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91GriffinSJ.etal.Lancet.2011;378:156-67UKPDS研究：强化降糖治疗减少心梗相对风险心梗19972007SU/InsRRR：P：16%0.05215%0.014MetRRR：P：39%0.01033%0.005风险比风险比UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-53;HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89UKPDS研究：强化降糖治疗减少全因死亡相对风险死亡19972007SU/InsRRR：P：6%0.4413%0.007MetRRR：P：36%0.01127%0.002风险比风险比UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-53;HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89UKPDS研究的启示UKPDS研究中初诊患者，长期（中位干预10年）强化血糖控制可以降低大血管疾病的风险,但这一效应在10.7~17年（中位数）后显现。虽然在UKPDS前期治疗中未发现“在减少大血管病变方面强化治疗有明确获益”（无统计学差异），但这种好的“记忆效应”没有消除且继续维持，在后续的10年追踪观察研究中终于发现明确的强化血糖所带来的益处。基线特征强化降糖结果年龄病程干预随访既往CV事件UKPDS53初诊10年10年降低大血管及微血管事件发生率ADVANCE668年5年—大血管病变32%减少微血管事件但未减少大血管事件VADT6011.5年5.6年—高血压72%大血管病变40%未减少心血管事件ACCORD6210年3.5年—大血管病变35%未减少心血管事件，增加死亡ADVANCE,

VADT,

ACCORD研究的启示早期干预，长期干预，有助于未来获益？！HolmanRR.etal.NEnglJMed.2008;359:1577-89TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39ADVANCE,

VADT,

ACCORD研究的启示体重降低，重度低血糖减少，有助于未来获益？!研究HbA1c(%)体重重度低血糖(每100患者年)标准治疗强化治疗标准治疗强化治疗标准治疗强化治疗ADVANCE7.36.577.0kg78.1kg0.40.7ACCORD7.56.4+0.4kg+3.5kg1.03.1VADT8.46.9223lb232lb412Kg-千克，Ib-磅TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.2008;358:2545-59TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72DuckworthWetal.NEnglJMed2009;360:129-39Steno-2研究：研究设计2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干预措施在研究开始8年后结束强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预计划在随机入组后的第4年、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91常规治疗强化治疗微血管死亡4年n=80n=80n=160微血管死亡4年大血管大血管8年8年随访年数HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003Steno-2研究后随访：强化治疗组获益显著任何心血管事件累积发生率（%）HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015累积死亡率（%）随访年数随访期间累积死亡率随访期间心血管事件累积发生率59%46%HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015强化治疗组常规治疗组强化治疗组常规治疗组病程较短的患者，早期强化多因素干预，并长期坚持可以显著改善患者的预后GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91ADDITION研究：研究设计社区医疗中心筛查出的2型糖尿病患者平均干预5.3年强化治疗包括生活方式，血糖，血压，血脂等多因素干预5年随访后的主要终点事件：首次心血管事件的发生，如心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中，血运重建和非创伤性截肢。常规治疗n=1379n=1678n=3057首次心血管事件发生强化治疗平均5.3（年）平均5.3（年）GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67强化治疗组，各国的心血管事件均有降低的趋势主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建以及非创伤性截肢0.10.20.512有利于强化治疗有利于常规治疗总体(I-squared=0.0%)荷兰丹麦英国国家0.83(0.65to1.05)0.96(0.45to2.03)0.83(0.59to1.16)0.80(0.55to1.17)危险比

(95%可信区间)GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67强化治疗，心血管复合终点的累积概率有降低趋势常规治疗强化治疗GriffinSJ.etal.Lancet2011;378:156-67近期目标降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式远期目标预防慢性微血管及大血管并发症，提高患者生活质量，延长寿命多因素综合管理势在必行2型糖尿病的治疗——复杂的系统工程何时开始？持续多长时间？尽早开始！长期干预！主要内容123GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用大型干预性终点研究的启示2型糖尿病多因素综合管理势在必行GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心脏输出大脑

神经保护作用

食欲胰岛素分泌和合成β细胞新生β细胞凋亡α细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道BaggioLLetal.Gastroenterol2007;132;2131–57基于肠促胰素的治疗已有多种药品沙格列汀维格列汀利格列汀阿格列汀西格列汀基于人GLP-1结构基于Exendin-4结构利拉鲁肽阿必鲁肽DulaglutideSemaglutide艾塞那肽LixisenatideBydureon基于肠促胰素的治疗GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂

分泌能力

胰岛素原/胰岛素

第一时相胰岛素分泌

β细胞功能(HOMA-B)

β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究

β细胞凋亡

β细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用早期应用利拉鲁肽，显著改善胰岛素分泌功能Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)深色＝基线值(%)；渐变色＝变化值(%)（联合SU）（联合MET）71%70%TZD,噻唑烷二酮;met,二甲双胍;SU,磺脲利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段

饮食/运动开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽

vs.SULEAD-3利拉鲁肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉鲁肽

+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉鲁肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉鲁肽+met和/或

SUvs.艾塞那肽+met和/或

SULEAD-6利拉鲁肽+metvs.西格列汀

+metLira-DPP-4i5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–561.Marreetal.DiabetMed2009;26:268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

利拉鲁肽Ⅲ期试验RCT,随机对照试验;LEAD,利拉鲁肽对治疗糖尿病的效果和反应Ⅲ期6个LEAD试验利拉鲁肽vs.西格列汀为期26周（LEAD-3为期52周）40个国家＞5000名患者18-80岁的T2DM患者1.Marreetal.DiabetMed2009;26:268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–56Ⅲ期临床研究显示：

利拉鲁肽可以多因素控制糖尿病糖化血红蛋白A1c(HbA1c)：血糖控制不佳患者HbA1c降低可达2.5%体重：体重降低可达3.4kg血压：收缩压2周内降低，且作用长期持续可降低总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)低血糖发生风险低1.Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56

两种复合终点的定义复合终点1HbA1C<7%

＋无体重增加＋无确定的低血糖（轻度或严重）复合终点2HbA1C<7%＋无体重增加＋收缩压<130mmHg与传统早期治疗药物相比，

利拉鲁肽达到复合终点的患者更多(1)

达到终点的受试者

(%)****利拉鲁肽1.8mg(n=1513)利拉鲁肽1.2mg(n=1077)艾塞那肽(n=186)西格列汀(n=210)磺脲类(n=447)噻唑烷二酮类(n=226)甘精胰岛素(n=225)安慰剂(n=505)******************p<0.0001vs.利拉鲁肽1.8mg;**p<0.001vs.利拉鲁肽1.8mg;***p<0.0001vs.利拉鲁肽1.2mgHbA1c<7.0%+无体重增加

+无低血糖一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多ZinmanBetal.DiabetesObesMetab.2012;14:77-82*p<0.01vs.liraglutide1.8mg达到复合终点的患者比率（％）利拉鲁肽1.8mgn=1363利拉鲁肽1.2mgn=896艾塞那肽n=231磺脲类n=490噻唑烷二酮类n=231甘精胰岛素n=232安慰剂n=524HbA1c<7.0%+无体重增加+SBP<130mmHg与传统早期治疗药物相比，利拉鲁肽达复合终点的患者更多(2)一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多ZinmanBetal.ADA2009;P-537疾病早期干预，长达2年延长期研究

饮食/运动开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽

vs.SULEAD-3利拉鲁肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉鲁肽

+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉鲁肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉鲁肽+met和/或

SUvs.艾塞那肽+met和/或

SULEAD-6利拉鲁肽+metvs.西格列汀

+metLira-DPP-4iTZD,噻唑烷二酮;met,二甲双胍;SU,磺脲1.Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–782.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–903.Garberetal.Lancet2009;373:473–814.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30

5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–556.Buseetal.Lancet2009;374:39–477.Montanyaetal.ClinTher2009;31:2472-888.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–56研究设计：

早期干预，主要研究后有长达2年的延长期研究1.Garberetal.Lancet2009;373:473–81;2.Pratleyetal.Lancet2010;375;1447–56;3.Pratleyetal.IntJClinPract2011;65:397–407;4.GarberA.etal.DiabetesObesMetab2011;13:348–56;5.Naucketal.DiabetesObesityandMetabolism2012Sep17;DOI:10.1111/dom.12012;6.Pratleyetal.DiabetesCare2012;35:1986-9326周的双盲试验18个月的开放标签延长期研究主要研究:二甲双胍≥1500mg/天双盲、双模拟开放标签的延长期研究26周52周78周104周52周26周延长期研究1:利拉鲁肽0.6mg每日一次1周利拉鲁肽1.2mg每日一次1周延长期研究2:LEAD-3研究（单药治疗）1860研究（与二甲双胍联合）LEAD-2研究（与二甲双胍联合）二甲双胍单药治疗

格列美脲4mg西格列汀100mg格列美脲8mg每日一次利拉鲁肽1.8mg每日一次利拉鲁肽1.2mg每日一次利拉鲁肽0.6mg每日一次利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲8mg低血糖事件发生数/年/人时间（周）*p<0.05;**p<0.01HbA1C持续显著降低时间（周）体重变化（kg）利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲8mgGarberA.etal.DiabetesObesMetab2011;13:348–56轻度低血糖(<3.1mmol/L)发生少血压变化（mmHg）LEAD-3研究：利拉鲁肽持续观察长达2年，多重获益显著SBP降低体重持续显著降低0.0HbA1C（%）0体重（kg）*事件/患者/年轻度低血糖(<3.1mmol/L)发生少*p<0.0001血压变化（mmHg）Naucketal.DiabetesObesityandMetabolism2012Sep17;DOI:10.1111/dom.12012LEAD-2研究：利拉鲁肽持续观察长达2年，多重获益显著HbA1c持续显著降低SBP降低平均值(1.96SE);继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果为全分析集(FAS).换药者为第2全分析集,近一次观察的结转集(LOCF)0.052周时改为利拉鲁肽时间（周）在52周时改为利拉鲁肽体重变化（kg）HbA1C（%）Pratleyetal.DiabetesCare2012;35:1986-93轻度低血糖(<3.1mmol/L)发生少利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg利拉